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massileroi

Description :

MASSINISSA
Le plus célèbre roi amazigh de l'Antiquité, unificateur de la Numidie
Massinissa, dont le nom était transcrit MSNSN sur les stèles libyques -à lire probablement mas n sen "leur seigneur"- était le fils du roi Gaïa.
On connaît très peu de choses de Gaïa mais on sait que sous la direction de ce souverain, le royaume massyle avait commencé à atteindre un haut degré de civilisation, mais Syphax, le roi des Massaessyles rivaux, n'avait pas cessé de le harceler, s'emparant, à chaque fois qu'il le pouvait, de ses villes et territoires. Rome soutenant Syphax, Gaïa s'était allié aux Carthaginois. Il leur fournit, en échange de leur protection, des troupes que le jeune Massinissa commanda en
Espagne, à partir de 212 ou 211 avant J.C. jusqu'à l'automne 206, avec de fréquent: voyages en Afrique. La guerre ne tarda pas à tourner en faveur des Romains. Les Carthaginois, battus à Ilipa, perdirent leurs possessions en Méditerranée. Le général Scipion qui commandait l'armée romaine en Espagne, songeait à porter la guerre en Afrique, mais il voulait, auparavant s'assurer le soutien des royaumes numides. Il avait déjà gagné l'amitié de Massinissa, avec lequel il avait passé accord secret, puis il se rendit en Afrique pour tenter de convaincre Syphax de joindre à l'alliance. Mais le roi massaessyle, ayant eu vent de l'accord avec Massinissa, s'était déjà rapproché de Carthage.

Gaïa mourut cette année là et la royauté passa, la règle de succession des royaumes amazighs, au mâle le plus âgé de la famille, son frère Oezalcès. Celui-ci ne tarda pas à mourir à son tour. Un de ses fils, Capusa, lui succéda un homme sans envergure qui vit aussitôt se dresser contre lui un certain Mazetul qui devait appartenir à une à une branche rivale de la famille. Capusa fut tué au cours d'un combat mais Il ne prit pas le titre de roi. Il le conféra au frère de Capusa, Lacumazes, qui était un enfant. Or le trône devait revenir cette fois-ci à Massinissa, devenu l'aîné des enfants de la famille. Le jeune homme, se sentant lésé, quitta l'Espagne, avec une troupe de cavaliers, décié à faire valoir ses droits.

Lucamazès appela Syphax à son secours. Le puissant roi massaessyle chassa Massinissa mais, en retour, il annexa le royaume massyle.

Massinissa, réfugié dans les montagnes, avec une poignée de fidèles, connut une vie de proscrit. Il ne continua pas moins à harceler ses ennemis et les hommes de Syphax ne réussirent pas à venir à bout de lui.

Son heure arriva quand Scipion, décidé à en finir, avec Carthage, débarqua en Afrique. Le rusé Romain essaya une nouvelle foi, d'attirer Syphax jetant de nouveau l'alliance proposée, il se tourna de nouveau vers Massinissa, Les premiers combats tournèrent en faveur des deux alliés Ces derniers, encouragés par leurs succès, s'attaquèrent à Uttique, place forte carthaginoise, mais l'intervention de Syphax, les obligea à se retirer. ils prirent leurs quartiers d'hiver et Scipion, en cachette de Massinissa, entra de nouveau en contact avec Syphax. Faute de le détacher des Carthaginois, il lui demanda de proposer une solution pour mettre fin au conflit entre Rome et Carthage. Syphax proposa que les Carthaginois évacuent l'Italie, où ils sont en campagne, en échange les Romains quitteraient l'Afrique. Si le général Asdrubal, qui commandait les Carthaginois accepta l'offre, Scipion, qui voulait en fait la reddition pure et simple de la Cité punique.

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LE NOUVEAU STATUT PARTICULIER DES PARAMÉDICAUX EN ALGÉRIE AVRIL 2010

Décrète :
TITRE I
Dispositions Générales
Chapitre 1
Champ d'application
Art.1er. - En application des dispositions des articles 3 et 11 de l'ordonnance n°06-03 du 19 Joumada Ethania 1427 correspondant au 15 juillet 2006, portant statut général de la fonction publique, le présent décret a pour objet de préciser les dispositions particulières applicables aux fonctionnaires appartenant aux corps des paramédicaux de santé publique et de fixer les conditions d'accès aux divers grades et emplois correspondants.

Art. 2.- Sont régis par les dispositions du présent décret les corps appartenant aux filières suivantes :

- filière soins ;
- filière rééducation et réadaptation ;
- filière médico-technique ;
- filière médico-sociale ;
- filière des cadres de soins ;

Art.3.- Les fonctionnaires appartenant aux corps des paramédicaux de santé publique, régis par le présent statut particulier, sont en activité au sein des établissements publics relevant du ministère chargé de la santé.

Ils peuvent, à titre exceptionnel, être en activité auprès de l'administration centrale.

Ils peuvent, également, êtres placés en position d'activité, auprès des établissements publics ayant des activités similaires à celles des établissements prévus à l'alinéa 1er ci-dessus et relevant d'autres ministères.

Un arrêté conjoint du ministre chargé de la santé, du ministre concerné et de l'autorité chargée de la fonction publique fixera la liste des corps et grades concernés ainsi que les effectifs par établissement.

Chapitre 2
Droits et obligations

Art. 4. - Les fonctionnaires régis par le présent statut particulier sont soumis aux droits et obligations prévus par l'ordonnance n°06 - 03 du 19 Joumada Ethania 1427, correspondant au 15 juillet 2006, susvisée.
Ils sont en outre, assujettis au règlement intérieur de l'établissement dans lequel ils exercent.

Art.5.- Conformément à la législation et à la réglementation en vigueur, les paramédicaux de santé publique bénéficient :
a)- du transport lorsqu'ils sont astreints à un travail de nuit ou à une garde ;
b)- de prestations en matière de restauration dans les structures de santé,
La restauration est gratuite pour le personnel en travail posté et de garde ;
c)- de l'habillement : le port de la tenue est obligatoire pour les paramédicaux de santé publique durant l'exercice de leurs fonctions ;
d) de la couverture médicale préventive dans le cadre de la médecine du travail.
e) d'un espace de détente avec les commodités nécessaires.

Un arrêté conjoint du ministre chargé de la santé et du ministre chargé des finances détermine les conditions dans lesquelles sont assurés le transport, la restauration et l'habillement.

Art.6.- Les paramédicaux de santé publique disposent de toutes les conditions nécessaires à l'accomplissement de leurs tâches, ainsi que des conditions d'hygiène et de sécurité inhérentes à la nature de leurs activités.

Art.7.- Les paramédicaux de santé publique bénéficient d'une protection spéciale à l'occasion et durant l'exercice de leurs fonctions.

Art.8.- Les paramédicaux de santé publique bénéficient d'autorisations d'absence, sans perte de rémunération, pour participer à des congrès et séminaires à caractère national ou international en rapport avec leurs activités professionnelles selon les modalités et les conditions prévues par la réglementation en vigueur.
Art.9.- Les paramédicaux de santé publique sont astreints, dans le cadre des missions qui leurs sont dévolues à :
- une disponibilité permanente ;
- aux gardes réglementaires au sein des établissements de santé ;
- prodiguer des soins de qualité ;
- participer à la formation et à l'encadrement des étudiants et des stagiaires paramédicaux ;
- établir les bilans d'activités paramédicales.
- participer à la conception, des programmes nationaux et veiller à leur application
Chapitre 3
Recrutement, stage, titularisation, promotion et avancement
Section 1
Recrutement et promotion


Art.10.- Les fonctionnaires régis par le présent statut particulier sont recrutés et promus selon les conditions et les proportions prévues par le présent décret.

Les proportions applicables au mode de promotion peuvent être modifiées, sur avis de la commission administrative paritaire compétente, par décision de l'autorité chargée de la fonction publique.

Toutefois, cette modification ne doit pas excéder la moitié des taux fixés pour le mode de promotion par voie de concours sur épreuves, ce taux ne dépasse pas le plafond de 50% des postes à pourvoir.

Les candidats admis sont astreints à suivre une formation dont la durée est fixée par le présent décret.

Section 2
Stage, titularisation et avancement

Art.11.- En application des dispositions des articles 83 et 84 de l'ordonnance n°06-03 du 19 Joumada Ethania 1427, correspondant au 15 juillet 2006, susvisée, les candidats recrutés dans les corps et grades régis par le présent statut particulier sont nommés en qualité de stagiaires par arrêté ou décision, selon le cas, de l'autorité ayant pouvoir de nomination. Ils sont astreints à l'accomplissement d'un stage probatoire d'une durée d'une année.

Art.12.- A l'issue de la période de stage, les stagiaires sont, soit titularisés, soit astreints à une prorogation de stage une seule fois, dans la même durée, soit licenciés sans préavis ni indemnité.

Art.13.- Les rythmes d'avancements applicables aux fonctionnaires appartenant aux grades relevant des corps des paramédicaux de santé publique sont fixés selon les (03) durées prévues à l'article 11 du décret présidentiel n° 07-304 du 17 Ramadhan 1428 correspondant au 29 septembre 2007, susvisé.

Chapitre 4
Positions statutaires

Art.14.- En application des dispositions de l'article 127 de l'ordonnance n°06-03 du 19 Joumada Ethania 1427, correspondant au 15 juillet 2006, susvisée, les proportions maximales des fonctionnaires régis par le présent statut particulier susceptibles d'être placés, sur leur demande, dans une position statutaire de détachement, de mise en disponibilité ou de hors cadre, sont fixées pour chaque corps et pour chaque établissement public comme suit :

- détachement : 10 %;
- mise en disponibilité 10% ;
- hors cadre 5%.
Chapitre 5
La formation

Art.15.- L'organisme employeur est tenu :
- d'assurer la formation, le perfectionnement et le recyclage des paramédicaux de santé publique, en vue d'une amélioration constante de leur qualification et de leur promotion ;
- d'assurer l'actualisation de leurs connaissances en vue de l'acquisition de nouvelles compétences liées aux besoins du secteur de la santé et aux exigences de la médecine moderne.

Art.16.- La formation continue pour les paramédicaux de santé publique est un droit et une obligation.

Chapitre 6

Evaluation

Art.17.- Outre les critères prévus à l'article 99 de l'ordonnance n° 06-03 du 19 Joumada Ethania 1427, correspondant au 15 Juillet 2006, susvisée, les paramédicaux de santé publique sont évalués sur les résultats liés :
- à la réalisation des objectifs ;
- à l'esprit d'initiative ;
- aux travaux de recherche, publications et communications à caractère scientifique ;
- au dossier administratif dans son volet disciplinaire.

Chapitre 7
Dispositions générales d'intégration

Art.18.- Les fonctionnaires appartenant aux corps et grades prévus par les décrets exécutifs n° 91-107 et n° 91-109 du 27 Avril 1991 respectivement statut particulier des paramédicaux et des auxiliaires médicaux en anesthésie réanimation, susvisés, sont intégrés, titularisés et reclassés à la date d'effet du présent décret, dans les corps et grades correspondants, prévus par le présent statut particulier.

Art.19.- Les fonctionnaires cités à l'article 18 ci-dessus sont rangés à l'échelon correspondant à celui qu'ils détiennent dans leur grade d'origine. Le reliquat d'ancienneté acquis dans le grade d'origine est pris en compte pour l'avancement dans le grade d'accueil.

Art.20.- Les stagiaires nommés antérieurement au 1er Janvier 2008, sont intégrés en qualité de stagiaires et titularisés après accomplissement de la période d'essai prévue par les décrets exécutifs n°91-107 et 91-109 du 27 Avril 1991, susvisés.

Art.21.- A titre transitoire et pendant une durée de cinq (5) années à compter de la date d'effet du présent décret, l'ancienneté exigée pour la promotion à un grade ou à la nomination dans un poste supérieur, des fonctionnaires intégrés dans les grades autres que ceux correspondants aux corps précédemment crées par les décrets exécutifs n°91-107 et 91-109 du 27 Avril 1991, susvisés, est appréciée cumulativement au titre du grade d'origine et du grade d'intégration.

TITRE II
DISPOSITIONS APPLICABLES A LA FILIERE SOINS

Art. 22.- La filière soins comprend deux (2) corps :
- Le corps des aides paramédicaux ;
- Le corps des infirmiers de santé publique.

Art. 23. - Le corps des aides paramédicaux, est constitué :

- Des aides soignants ;
- Des auxiliaires de puériculture ;
- Des assistants en fauteuil dentaire.

Art. 24.- Le corps des aides paramédicaux est organisé en grade unique.



Section 1
Définition des tâches

Art. 25.- Les aides soignants sont chargés, notamment de :
- réaliser dans le cadre du rôle propre de l'infirmier, en collaboration avec lui et sous sa
Responsabilité, des soins d'hygiène, de confort à la personne et de son environnement ;
- observer et recueillir les données relatives à l'état de santé de la personne et transmettre les observations par écrit et oralement pour maintenir la continuité des soins ;
- aider l'infirmier dans la réalisation des soins et assurer l'entretien du matériel de soins.

Art. 26.- Les auxiliaires de puériculture sont chargées notamment de :
- réaliser, sous la responsabilité des infirmières, des puéricultrices, des sages-femmes et en collaboration avec elles, des soins d'hygiène, de sécurité et de confort de l'enfant et de la mère et d'assurer l'entretien de leur environnement immédiat. ;
- assurer l'entretien du matériel de soins et de son environnement ;
- observer et recueillir les données relatives à l'état de santé de l'enfant et de la sa mère et transmettre les observations par écrit et oralement pour maintenir la continuité des soins ;
- aider la puéricultrice, l'infirmière ou la sage-femme lors des soins ;
- participer à l'animation des activités d'éveil et de loisirs.

Art. 27.- Les assistants en fauteuil dentaire sont chargés notamment de :
- assister le chirurgien dentiste dans les tâches administratives ;
- accueillir et installer le patient au fauteuil ;
- préparer les dispositifs médicaux ;
- assister le chirurgien dentiste lors des soins dentaires ;
- préparer les documents destinés aux patients et suivre les dossiers de prise en charge et organiser les rendez-vous ;
- assurer l'information et conseils simples d'hygiène bucco-dentaire aux patients dans leur domaine de compétences ;
- suivre les travaux prothétiques en relation avec les prothésistes dentaires ;
- assurer l'entretien du matériel.

Section 2
Conditions de recrutement

Art. 28.- Les aides soignants de santé publique, les auxiliaires de puériculture de santé publique et les assistants en fauteuil dentaire de santé publique sont recrutés sur titre parmi les candidats justifiant de la 3ème année secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de deux (02) années dans les établissements de formation publics, privés et militaires dont la liste est fixée par arrêté conjoint du ministre chargé de la santé et de l'autorité chargée de la fonction publique.
Section 3
Dispositions transitoires d'intégration

Art. 29.- Sont intégrés dans le grade des aides soignants de santé publique, les aides soignants titulaires et stagiaires.
Chapitre 2
Le corps des infirmiers de santé publique

Art.30.- Le corps des infirmiers de santé publique comprend deux (02) grades :
- le grade d'infirmier de santé publique ;
- le grade d'infirmier spécialisé.
La liste des spécialités est fixée par voie réglementaire :
? Circulation extra corporelle ;
? Hémodialyse ;
? Soins aux brûlés ;
? Puériculture ;
? Oncologie et soins palliatifs ;
? Psychiatrie ;
? Gérontologie ;
? Explorations fonctionnelles ;
? Soins intensifs et aide médicale d'urgence;
? Soins à domicile et ambulatoire ;
? Anesthésie réanimation ;
? Bloc opératoire ;
? Hygiène hospitalière.

Art.31.- L'ouverture de spécialités nouvelles est fixée par un arrêté conjoint du ministre chargé de la santé et de l'autorité chargée de la fonction publique.

Section 1
Définition des tâches

Art.32.- Les infirmiers de santé publique sont chargés notamment de :
- - réaliser des soins infirmiers relevant de son rôle propre, sur prescription médicale ou en présence de médecin et en cas d'extrême urgence sur la base de protocoles d'urgence écrits ;
- - contrôler, évaluer et surveiller l'évolution de l'état de santé des patients ;
- - protéger, maintenir, restaurer et promouvoir la santé physique et mentale des personnes ;
- recueillir les données cliniques, les besoins et les attentes de la personne et de son entourage ;
- établir le projet de soins et la planification des activités ;
- rédiger et mettre à jour le dossier soin du patient ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.33.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en circulation extra- corporelle sont chargés notamment de :
- faire fonctionner le matériel d'assistance circulatoire extra -corporelle ;
- faire fonctionner les pompes de déblocage des artères et autres appareils pour le c½ur ;
- assister ou remplacer temporairement les fonctions cardiovasculaires des patients lors d'interventions chirurgicales sur le c½ur ;
- administrer les produits sanguins, les médicaments et autres substances sur prescription médicale ;
- assister le chirurgien et le médecin réanimateur ;
- contrôler et surveiller les signes vitaux des patients lors des interventions ;
- réaliser, organiser et contrôler les soins et le fonctionnement des appareils de circulation extra corporelle ;
- contrôler l'état de fonctionnement du matériel technique et des appareillages et leur stérilisation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.34.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en hémodialyse sont chargés notamment de :
- assurer la prise en charge des patients dialysés en insuffisance rénale aiguë ou chronique ;
- appliquer les protocoles de soins et de surveillance des patients ;
- maîtriser le fonctionnement et l'entretien des générateurs de dialyse ;
- informer et éduquer le patient ;
- tenir à jour le dossier soins du patient et participer à son évaluation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.35.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en soins aux brûlés sont chargés notamment de :
- organiser les soins en cas d'afflux massif des brûlés ;
- prendre en charge les patients atteints de brûlures ;
- assurer les soins de réanimation ;
- assurer les soins spécialisés de la peau ;
- veiller à l'application des régimes spécifiques prescrits ;
- appliquer la chaîne des soins dans la prise en charge des brûlés après cicatrisation ;
- accompagner et aider les patients au plan psychologique en cours et après cicatrisation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.36.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en puériculture sont chargés notamment de :
- prodiguer des soins adaptés aux prématurés, aux nouveaux- nés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents ;
- surveiller, suivre et prévenir l'état de santé du patient dans le domaine physique et psychique ;
- établir le projet de soins et planifier les activités pour l'enfant ;
- assister au plan technique lors des soins réalisés par le médecin ;
- identifier les situations d'urgence, de crise, de maltraitance et y faire face par des actions adaptées ;
- informer, éduquer et communiquer avec l'enfant et sa mère et l'entourage en vue d'une démarche d'autonomisation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.37.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers, les infirmiers spécialisés en oncologie et soins palliatifs sont chargés notamment de :
- réaliser des projets de qualité de vie, de qualité de soins auprès des personnes cancéreuses par des techniques spécifiques dans les domaines de la chirurgie, de la radiothérapie, de la chimiothérapie, de l'hormonothérapie et des thérapies ciblées ;
- accompagner le patient tout au long de sa maladie aussi bien en phase préventive, curative et palliative ;
- identifier les besoins et attentes du patient et de ses proches au-delà de la diversité du traitement et de la technicité des soins qu'ils induisent ;
- détecter les changements ou les perturbations en terme de qualité de vie ou de troubles psychologiques, les analyser et, selon les cas, y répondre ou solliciter l'intervention d'autres professionnels ;
- déceler les complications induites par le traitement ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.38.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en psychiatrie sont chargés notamment de :
- préparer l'accueil des patients et leur entourage ;
- assurer la prévention et les soins infirmiers spécialisés aux malades mentaux ;
- observer et surveiller les troubles du comportement du patient ;
- organiser et animer les activités à visée thérapeutique, de groupe et familiales ;
- assurer les entretiens individuels à visée psychothérapique et participer au sein d'une équipe pluridisciplinaire aux techniques de médiation à visée thérapeutique ;
- recueillir les données nécessaires au projet thérapeutique auprès du patient, de la
famille et des professionnels concernés.
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.39.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en gérontologie sont chargés notamment de :
- améliorer la qualité de vie des personnes âgées, développer des soins palliatifs personnalisés et préserver l'autonomie de la personne âgée en milieu hospitalier, extra hospitalier et à domicile ;
- créer les conditions permettant aux personnes âgées de fonctionner à un niveau optimal de santé tant au point de vue physique, psychologique, social que spirituel ;
- concilier le projet de soins et le projet de vie ;
- participer à la prévention, au dépistage et au soulagement des symptômes dans le but d'améliorer la qualité de la fin de vie des personnes âgées ;
- favoriser la présence et l'accompagnement des proches et aider à l'expression des émotions ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.40.-Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en explorations fonctionnelles sont chargés notamment de:
- préparer la salle d'exploration et le matériel spécifique ;
- préparer le malade sur le plan médicamenteux et psychologique lors des explorations fonctionnelles ;
- accompagner le patient et assister le médecin, pendant l'intervention des explorations endoscopiques ;
- intervenir et assurer l'enregistrement des examens physiologiques aux patients atteints d'affections respiratoires, cardiovasculaires et métaboliques ;
- assurer la maintenance, le nettoyage et la stérilisation spécifique du matériel ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.41.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en soins intensifs et aide médicale urgente, sont chargés notamment de:
- établir les priorités de soins et appliquer les mesures d'urgence à tout patient;
- dispenser des soins infirmiers de haute technicité ;
- assister le médecin dans les conditions d'urgence ou d'activité thérapeutique intensive ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.42.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en anesthésie réanimation sont chargés notamment de :
- assumer la responsabilité technique de l'anesthésie réanimation ;
- réaliser et contrôler les soins infirmiers en anesthésie, réanimation ou traitement de la
douleur ;
- contrôler l'état du patient, préparer le matériel d'anesthésie choisir le type d'anesthésie selon
l'intervention et sa durée ;
- surveiller le déroulement de l'anesthésie et/ou réanimation pré- opératoire, per- opératoire et postopératoire ;
- surveiller et prendre en charge le patient lors de certains types de transport ;
- réaliser les techniques et rédiger les documents de traçabilité ;
- accueillir et soutenir psychologiquement le patient ;
- assurer la réanimation des malades présentant une détresse dans une ou plusieurs fonctions vitales de l'organisme jusqu' à leur prise en charge par un service spécialisé ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.43.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés de bloc opératoire sont chargés notamment de :
- organiser les activités en salle d'intervention visant au bon déroulement de l'acte opératoire ;
- accueillir, accompagner et soutenir l'opéré ;
- contrôler l'état de fonctionnement du matériel technique, de l'équipement de la salle d'opération et des locaux ;
- contrôler, préparer, présenter et utiliser les dispositifs médicaux stériles et non stériles ;
- identifier, choisir le matériel et les appareils adaptés à l'acte opératoire ;
- préparer et gérer une table d'instrumentation ;
- surveiller le déroulement de l'intervention et assistance technique auprès du chirurgien lors des actes opératoires ;
- réaliser, organiser et contrôler les soins et les activités de bloc opératoire ;
- transférer la personne opérée et transmettre les données ;
- rédiger les documents de traçabilité ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.44.- Outre les tâches dévolues aux infirmiers de santé publique, les infirmiers spécialisés en hygiène hospitalière sont chargées notamment de :
- élaborer des protocoles de soins en collaboration avec les services concernés et évaluer leur application ;
- recueillir les données épidémiologiques dans le cadre de la surveillance des infections nosocomiales et leur restitution aux services concernés ;
- mettre en ½uvre des évaluations de pratiques professionnelles dans le domaine de la prévention des infections nosocomiales ;
- participer aux études économiques et d'évaluation relatives à la qualité des soins dans le domaine des infections nosocomiales ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.45.- Les infirmiers de santé publique sont recrutés et promus :

1- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (3) années dans les établissements de formation publics, privés ou militaires ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la Santé ;

3- Par voie de concours sur épreuves, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir parmi les aides soignants,les auxiliaires de puériculture et les assistants en fauteuils dentaires justifiant de cinq (05) années d'exercice en cette qualité et ayant suivi une formation de trois (03) années.

Art. 46.- Les infirmiers spécialisés sont recrutés et promus :
- Sur titre en qualité d'infirmiers spécialisés parmi les infirmiers diplômes d'Etat ayant suivi une formation d'une (01) année ou de deux (02) années selon les spécialités dans les établissements de formation publics ou militaires ;


Section 3

Dispositions transitoires d'intégration

Art.47.- Sont intégrés dans le grade des infirmiers de santé publique , les infirmiers brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.48.- Sont intégrés dans le grade des infirmiers spécialisés, les infirmiers diplômés d'Etat principaux, les auxiliaires médicaux en anesthésie réanimation principaux et les infirmiers diplômés d'Etat en soins exercés au bloc opératoire principaux titulaires et stagiaires.

art.49.- Sont intégrés dans le grade des infirmiers de santé publique , les infirmiers diplômés d'état appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé .

art 50 Sont intégrés dans le grade des infirmiers principaux de santé publique , les infirmiers diplômés d'état appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10) années d'exercice en cette qualité..

Art.50.- Sont intégrés dans le grade des infirmiers spécialisés prévus par le présent statut, les infirmiers en psychiatrie diplômés d'État, les infirmiers en puériculture diplômés d'État, les infirmiers en soins intensifs diplômés d'État, les infirmiers en explorations fonctionnelles diplômés d'État et en circulation extra corporelle issus des établissements de formation paramédicale publics, titulaires régis par le décret exécutif n°91- 107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de cinq (05) années d'exercice en cette qualité.
Art.51.- Sont intégrés dans le grade des infirmiers spécialisés prévus par le présent statut, les auxiliaires médicaux en anesthésie réanimation diplômés d'État et les infirmiers en soins exercés au bloc opératoire diplômés d'État issus des établissements de formation paramédicale publics, titulaires régis par le décret exécutif n°91- 107 et n°91- 109 du 27 Avril 1991, susvisés, justifiant de dix (10) années d'exercice en cette qualité.

TITRE III
DISPOSITIONS APPLICABLES A LA FILIERE
« Rééducation – Réadaptation »

Art. 52.- La filière rééducation réadaptation comprend dix (10) corps :
- le corps des diététiciens de santé publique ;
- le corps des kinésithérapeutes de santé publique ;
- le corps des appareilleurs orthopédistes de santé publique ;
- le corps des ergothérapeutes de santé publique ;
- le corps des prothésistes dentaires de santé publique ;
- le corps des opticiens -lunetiers de santé publique ;
- le corps des orthoptistes de santé publique ;
- le corps des psychomotriciens de santé publique ;
- le corps des pédicures podologues de santé publique;
- le corps des audioprothésistes de santé publique.

Chapitre 1
Le corps des diététiciens de santé publique

Art.53.- Le corps des diététiciens de santé publique comprend deux (2) grades :
- le grade des diététiciens de santé publique
- le grade des diététiciens principaux.
Section 1
Définition des tâches
Art .54.- Les diététiciens de santé publique sont chargés notamment de :
- maintenir et restaurer l'état nutritionnel des patients ;
- établir un diagnostic diététique et des objectifs nutritionnels pour le patient ;
- promouvoir, développer, intégrer, valoriser l'application de la nutrition dans la
pratique quotidienne ;
- élaborer les menus équilibrés et thérapeutiques ;
- évaluer le niveau de risque alimentaire pour une personne ou une collectivité ;
- transmettre les informations écrites pour assurer la traçabilité et le suivi de la démarche diététique ;
- informer, éduquer et communiquer avec la personne et son entourage ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.55.- Outre les tâches dévolues aux diététiciens de santé publique, les diététiciens principaux sont chargés notamment de :
- organiser et de superviser les compagnes de nutrition et de mener des enquêtes nutritionnelles ;
- réaliser des activités de conseil et de rééducation en diététique ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.56. - Les diététiciens de santé publique sont recrutés et promus :

1- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou militaires ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art. 57. - Les diététiciens principaux sont recrutés :

- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir parmi les diététiciens de santé publique justifiant de (05) cinq années d'exercice effectif en cette qualité.

Section 3

Dispositions transitoires d'intégration

Art.58.- Sont intégrés dans le grade de diététicien de santé publique, les diététiciens diplômés d'Etat.
Art.59.- Sont intégrés dans le corps des diététiciens de santé publique, les diététiciens brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.60.- Sont intégrés dans le grade de diététiciens principaux les diététiciens diplômés d'état principaux.

Art 61.- Sont intégrés dans le grade des diététiciens principaux, les diététiciens diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 8
Le corps des ergothérapeutes de santé publique
Art. 62.- Le corps des ergothérapeutes de santé publique comprend deux grades :
- le grade des ergothérapeutes de santé publique ;
- le grade des ergothérapeutes principaux.

Section 1
Définition des tâches

Art.63.- Les ergothérapeutes de santé publique sont chargés notamment de :
- réaliser le bilan des capacités fonctionnelles et recueillir les données cliniques et épidémiologiques ;
- réaliser et accompagner les activités préventives et thérapeutiques dans les domaines physique, cognitif, sensoriel, psychique et relationnel, en institution ou en situation de vie quotidienne ;
- installer et aménager l'environnement pour l'utilisation optimale des orthèses, appareillages et dispositifs ;
- coordonner les acteurs concernés par l'adaptation du cadre de vie et professionnel, de la personne en situation de handicap ;
- rédiger et mettre à jour le dossier du patient en ergothérapie ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.64.- Outre les tâches dévolues aux ergothérapeutes de santé publique, les ergothérapeutes principaux sont chargés notamment de :
- assurer les actes relevant de leurs compétences et d'exécuter les prescriptions médicales nécessitant une haute qualification ;
- concevoir et confectionner des aides techniques nécessaires pour favoriser l'autonomie sociale, professionnelle et l'intégration du patient dans son environnement ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art .65. - Les ergothérapeutes de santé publique sont recrutés et promus :

1 - Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou militaires ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art. 66. - Les ergothérapeutes principaux sont recrutés :

- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir parmi les ergothérapeutes de santé publique justifiant de (05) cinq années d'exercice effectif en cette qualité.

Section 3

Dispositions transitoires d'intégration

Art.67.- Sont intégrés dans le grade des ergothérapeutes de santé publique, les ergothérapeutes diplômés d'Etat.

Art.68. - Sont intégrés dans le grade des ergothérapeutes principaux, les ergothérapeutes diplômés d'état principaux.

Art.69.- Sont intégrés dans le grade des ergothérapeutes principaux, les ergothérapeutes diplômés d'Etat justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 9
Le corps des prothésistes dentaires de santé publique

Art.70.- Le corps des prothésistes dentaires de santé publique comprend deux grades :
- le grade des prothésistes dentaires de santé publique ;
- le grade des prothésistes dentaires principaux.
Section 1
Définition des tâches

Art.71.- Les prothésistes dentaires de santé publique sont chargés de :

- concevoir, fabriquer et assurer le conditionnement et l'étiquetage d'un dispositif
médical sur mesure ;
- concevoir des prothèses amovibles adjointes ;
- concevoir des prothèses fixes conjointes ;
- concevoir des corrections orthogéniques et dispositif maxillo- facial ;
- concevoir et réaliser des prothèses conjointes d'éléments unitaires à base de
céramique, composite et métallique simple ou fraises ;
- concevoir et réaliser des prothèses hybrides et obturatrices ;
- réparer ou transformer des prothèses adjointes ou conjointes ;
- concevoir et réaliser des travaux sur implants et des gouttières ;
- transmettre les informations écrites pour assurer la traçabilité et le suivi du patient ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.72.- Outre les tâches dévolues aux prothésistes dentaires de santé publiques, les prothésistes dentaires principaux sont chargés notamment de :
- organiser et évaluer le travail des prothésistes dentaires ;
- veiller à l'utilisation rationnelle du matériel, à sa maintenance et à sa préservation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.73.- Les prothésistes dentaires de santé publique sont recrutés et promus :

1- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et
ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de
formations publics, privés ou militaires ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art. 74. - Les prothésistes dentaires principaux sont recrutés :
- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir parmi les prothésistes dentaires de santé publique justifiant de (05) cinq années d'exercice effectif en cette qualité.
Section 3

Dispositions transitoires d'intégration

Art.75.- Sont intégrés dans le grade des prothésistes dentaires de santé publique, les prothésistes dentaires diplômés d'Etat.
Art.76. - Sont intégrés dans le grade des prothésistes dentaires de santé publique , les prothésistes dentaires brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .
Art.77.- Sont intégrés dans le grade des prothésistes dentaires principaux, les prothésistes dentaires diplômés d'Etat principaux.
Art.78.- Sont intégrés dans le grade des prothésistes dentaires principaux, les prothésistes dentaires diplômes d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 10
Le corps des appareilleurs orthopédistes de santé publique

Art.79.- Le corps des appareilleurs orthopédistes de santé publique comprend deux grades :
- le grade des appareilleurs orthopédistes de santé publique ;
- le grade des appareilleurs orthopédistes principaux.
Section 1
Définition des tâches

Art.80.- Les appareilleurs orthopédistes de santé publique sont chargés notamment de : -
- réaliser des appareillages sur le patient en collaboration avec le médecin prescripteur ;
- réaliser des bilans en vue d'évaluer les causes de mal fonctionnement, l'étendue et les effets de la lésion, de la maladie ou de l'handicap ;
- réaliser des moyens médico-techniques dans le cadre de la réhabilitation physique et moteur ;
-réaliser des orthèses et prothèses ou une autre technique orthopédique pour suppléer une fonction et assurer leur adaptation ;
- concevoir et réaliser des corsets pré et post-opératoires ;
- transmettre les informations écrites pour assurer la traçabilité et le suivi du patient ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.81.- Outre les tâches dévolues aux appareilleurs orthopédistes de santé publique, les appareilleurs orthopédistes principaux sont chargés notamment de :
- concevoir et confectionner des prothèses, des orthèses, des corsets ;
- organiser, programmer et contrôler le travail des appareilleurs orthopédistes ;
- veiller à l'utilisation rationnelle des moyens et à l'entretien du matériel ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.82.- Les appareilleurs orthopédistes de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics ou militaires ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art.83. – Les appareilleurs orthopédistes principaux sont promus :

- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir parmi les appareilleurs orthopédistes de santé publique justifiant de (05) cinq années d'exercice effectif en cette qualité.
Section 3

Dispositions transitoires d'intégration
Art.84.- Sont intégrés dans le grade des appareilleurs orthopédistes de santé publique, les appareilleurs orthopédistes diplômés d'Etat.
Art.85.- Sont intégrés dans le grade des appareilleurs orthopédistes principaux, les appareilleurs orthopédistes diplômés d'Etat principaux.
Art.86.- Sont intégrés dans le grade des appareilleurs orthopédistes principaux, les orthopédistes diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 11
Le corps des kinésithérapeutes de santé publique

Art.87.- Le corps des kinésithérapeutes de santé publique comprend deux (02) grades :
- le grade des kinésithérapeutes de santé publique ;
- le grade des kinésithérapeutes spécialisés.
section 1
Définition des tâches

Art.88.- Les kinésithérapeutes de santé publique sont chargés notamment de :

- assurer l'examen clinique, recueillir les données et établir le bilan kinésithérapique ;
- établir des objectifs du programme de traitement et des soins de rééducation et de réadaptation à mettre en ½uvre ;
- réaliser des techniques de kinésithérapie en individuel ou en collectif ;
- informer et éduquer la personne et son entourage ;
- rédiger le dossier du patient en kinésithérapie et une fiche de synthèse ;
- transmettre les informations écrites pour assurer la traçabilité et le suivi des soins ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les stagiaires, les étudiants ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.89.- Outre les tâches assurées par les kinésithérapeutes de santé publique, les kinésithérapeutes spécialisés en sport sont chargés notamment de :
- appliquer les techniques de rééducation adaptées à la préparation du sportif ;
- évaluer les capacités physiques et les performances sur le terrain et en laboratoire ;
- mettre en place et exécuter un programme de rééducation adapté aux pathologies sportives ;
- appliquer les techniques manuelles et de réharmonisation articulaire ;
- mettre en place et exécuter un programme d'intervention en urgence sur le terrain ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.90. - Les kinésithérapeutes de santé publique sont recrutés et promus :

1- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou militaires ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art.91. - Les kinésithérapeutes spécialisés sont recrutés et promus :

- Sur titre en qualité de kinésithérapeutes spécialisés parmi les kinésithérapeutes ayant suivi une formation d'une (01) année dans les établissements de formation.

Section 3

Dispositions transitoires d'intégration

Art.92.- Sont intégrés dan le grade des kinésithérapeutes de santé publique, les kinésithérapeutes diplômés d'Etat.

Art.93.- sont intégrés dans le grade des kinésithérapeutes de santé publique , les masseurs kinésithérapeutes brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.94.- Sont intégrés dans le grade des kinésithérapeutes spécialisés, les masseurs kinésithérapeutes diplômés d'Etat principaux.

Art.95.- Sont intégrés dans le grade des kinésithérapeutes principaux, les kinésithérapeutes diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.

Chapitre 4
Le corps des opticiens lunetiers de santé publique

Art.96. - Le corps des opticiens lunetiers de santé publique comprend un grade unique.
- Le grade des opticiens lunetiers de santé publique.
section 1
Définition des tâches

Art.97.- Les opticiens lunetiers de santé publique sont chargés notamment de :
- réaliser et adapter les articles destinés à corriger les défauts ou déficiences de la
vue sur prescription médicale ;
- conseiller les utilisateurs des matériels fournis ;
- définir l'équipement adéquat ;
- gérer le matériel mis à leur disposition ;
- gérer des stocks ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art.98.- Les opticiens lunetiers de santé publique sont recrutés :

Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics et privés ;
Section 3
Dispositions transitoires d'intégration
Art.99.- Sont intégrés dans le grade des opticiens lunetiers de santé publique , les opticiens lunetiers brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.100.- Sont intégrés dans le grade des opticiens lunetiers de santé publique, les opticiens lunetiers diplômés d'Etat.

Chapitre 5
Le corps des orthoptistes de santé publique
Art.101.- Le corps des orthoptistes de santé publique comprend deux (2) grades :

- Le grade des orthoptistes de santé publique ;
- Le grade des orthoptistes principaux.

Section 1
Définition des tâches
Art.102.- Les orthoptistes de santé publique sont chargés notamment de :
- réaliser les examens de l'équilibre oculomoteur ;
- réaliser le bilan de vision binoculaire ;
- réaliser la rééducation des hétérophories ;
- réaliser la rééducation de l'amblyopie et du strabisme ;
- réaliser la rééducation de la basse vision ;
- réaliser l'examen du champ visuel ;
- réaliser l'examen du sens chromatique ;
- réaliser l'adaptométrie ;
- réaliser l'électrophysiologie ;
- aider à la pose de lentilles de contacts ;
- réaliser la kératométrie ;
- procéder à l'examen de la fixation ;
- pratiquer la rétinographie ;
- participer au dépistage des maladies oculaires ;
- transmettre des informations écrites et pour assurer la traçabilité et le suivi des soins et mettre à jour le dossier orthoptique de la personne ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier ou participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.103 Outre les tâches dévolues aux orthoptistes de santé publique, les orthoptistes principaux sont chargés notamment de :
- organiser et participer aux compagnes d'information en direction de la population ;
- réaliser les activités de rééducation pour les personnes atteintes de déficiences visuelles et troubles de la vision ;
- veiller à l'utilisation rationnelle du matériel, à sa maintenance et à sa préservation ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art 104 - Les orthoptistes de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;
2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.
Art. 105. - Les orthoptistes principaux sont promus :
- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir, les orthoptistes de santé publique justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette qualité.
Section 3
Dispositions transitoires d'intégration

Art.106.- Sont intégrés dans le grade des orthoptistes de santé publique, les orthoptistes diplômés d'Etat.
Art.107.- Sont intégrés dans le grade des orthoptistes principaux, les orthoptistes diplômés d'Etat principaux appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991.
Art.108.- Sont intégrés dans le grade des orthoptistes principaux, les orthoptistes diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 2
Le corps des psychomotriciens de santé publique

Art.109.- Le corps des psychomotriciens de santé publique comprend deux (2) grades :
- Le grade des psychomotriciens de santé publique;
- Le grade des psychomotriciens principaux.



Section 1
Définition des tâches
Art.110.- Les psychomotriciens de santé publique sont chargés notamment de :
- réaliser et rédiger des bilans psychomoteurs ;
- réaliser des techniques de psychomotricité ;
- initier, formaliser et actualiser les projets thérapeutiques de la personne ;
- utiliser des méthodes et des instruments d'évaluation (tests psychomoteurs) ;
- réaliser le diagnostic des difficultés et capacités psychomotrices de la personne ;
- informer, éduquer et communiquer avec la personne et son entourage ;
- rédiger et mettre à jour le dossier des patients ;
- initier ou participer à des études et aux travaux de recherche.

Art.111.- Outres les tâches dévolues aux psychomotriciens de santé publique, les psychomotriciens principaux sont chargés notamment de :
- organiser, réaliser des soins et des activités de rééducation et de stimulation sensorielle auprès d'une personne présentant des troubles neuromoteurs et psychomoteurs ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art .112 - Les psychomotriciens de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art. 113. - Les psychomotriciens principaux sont promus :

- Par voie d'examen professionnel dans la limite des 30% des postes à pourvoir, les psychomotriciens de santé publique justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette qualité.
Section 3
Dispositions transitoires d'intégration

Art.114.- Sont intégrés dans le corps des psychomotriciens de santé publique, les psychomotriciens diplômés d'Etat.
Art.115.- Sont intégrés dans le corps et grade des psychomotriciens de santé publique principaux, les psychomotriciens principaux appartenant au corps régi par le décret n° 80- 112 du 12 Avril 1980 portant statut particulier des techniciens supérieurs de la santé ou les titulaires d'un diplôme ou d'un titre reconnu équivalent.
Art.116.- Sont intégrés dans le grade des psychomotriciens de santé publique principaux, les psychomotriciens diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 3
Le corps des pédicures- podologues de santé publique.
Art .117- Le corps des pédicures- podologues de santé publique comprend deux (02) grades :
- le grade des pédicures podologues de santé publique;
- le grade des pédicures podologues principaux.
Section 1
Définition des tâches

Art. 118.- Les pédicures- podologues de santé publique. sont chargés notamment de :
- assurer l'examen clinique et recueillir des informations ;
- établir des objectifs de soins, du programme de traitement ;
- appliquer des topiques à usage externe ;
- rééduquer individuellement au moyen d'actes de pédicurie -podologie ;
- informer, éduquer et communiquer avec la personne et son entourage ;
- rédiger et mettre à jour le dossier patient en pédicurie -podologie ;
- initier ou participer à des études et aux travaux de recherche.

Art.119.- Outres les tâches dévolues aux pédicures podologues de santé publique, les pédicures podologues de santé publique principaux sont chargés notamment de :
- organiser, réaliser des soins et des activités de rééducation afin de prévenir et traiter des affections épidermiques, unguéales... ;
- veiller à l'utilisation rationnelle du matériel ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.120- Les pédicures podologues de santé publique sont recrutés :

- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (3) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

Chapitre 7
Le corps des audioprothésistes de santé publique

Art.121- Le corps des audioprothésistes de santé publique comprend deux (02) grades :
- le grade des audioprothésistes de santé publique ;
- le grade des audioprothésistes principaux.
Section 1
Définition des tâches

Art.122- Les audioprothésistes de santé publique sont chargés notamment de :
- mesurer l'audition
- procéder au choix de la prothèse ;
- élaborer et adapter les prothèses auditives ;
- expliquer et apprendre au patient et à sa famille le fonctionnement et l'entretien de l'appareil ;
- conseiller et éduquer au plan prothétique les déficients ;
- contrôler l'efficacité des appareillages ;
- vérifier les taux de nuisance sonores existants dans les secteurs professionnels ou les nuisances sonores qui sont importantes;
- collaborer avec la médecine du travail et indiquer les protections adaptées ;
- initier et participer aux études et travaux de recherche ;

Art.123- Outres les tâches dévolues aux audioprothésistes de santé publique, les audioprothésistes principaux sont chargés notamment de :
- choisir et adopter à un malentendant, sur prescription médicale, un appareil correcteur de l'audition qu'il fabrique ;
- apprendre au patient et à sa famille le fonctionnement et l'entretien de l'appareil ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiant et stagiaires.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art .124 - Les audioprothésistes de santé publique sont recrutés :

1- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art. 125. - Les audioprothésistes principaux sont promus :

- Par voie d'examen professionnel, dans la limite de 30 % des postes à pourvoir, les audioprothésistes de santé publique justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette qualité.
Section 3
Dispositions transitoires d'intégration
Art .126.- Sont intégrés dans le grade des audioprothésistes de santé publique, les techniciens supérieurs en audiophonologie issus des établissements de formation paramédicale régis par le décret n° 80- 112 du 12 Avril 1980 portant statut particulier des techniciens supérieurs de la santé ou les titulaires d'un diplôme ou d'un titre reconnu équivalent.

TITRE IV
Dispositions applicables à la filière « médico-technique »

Art.127.- La filière médico technique comprend quatre (4) corps :
- Le corps des manipulateurs en imagerie médicale de santé publique ;
- Le corps des laborantins de santé publique ;
- Le corps des préparateurs en pharmacie de santé publique;
- Le corps des hygiénistes en génie sanitaire de santé publique.

Chapitre 1
Le corps des manipulateurs en imagerie médicale
De santé publique

Art.128.- Le corps des manipulateurs en imagerie médicale de santé publique comprend deux (2) grades :
- Le grade des manipulateurs en imagerie médicale de santé publique.;
- Le grade des manipulateurs en imagerie médicale spécialisés :
- en médecine nucléaire,
- en radiothérapie.
Section 1
Définition des tâches

Art.129.- Les manipulateurs en imagerie médicale de santé publique sont chargés notamment de
- accueillir, informer et préparer le patient ;
- mettre en place et surveiller cliniquement le patient ;
- préparer et injecter des produits à visée thérapeutique et diagnostique ;
- préparer et réaliser des traitements par utilisation de rayonnements ionisants ;
- assister techniquement auprès du praticien ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche ;

Art.130- Outre les tâches dévolues aux manipulateurs en imagerie médicale de santé publique, les manipulateurs en électroradiologie spécialisés en médecine nucléaire sont chargés notamment de :
- mesurer et vérifier l'activité des composés radioactifs ;
- calculer les doses de produits radioactifs dans une perspective de diagnostique ;
- réaliser des prélèvements de sang veineux en vue du dosage ;
- mettre en oeuvre des procédures d'élimination des déchets ;
- assurer la maintenance du matériel.

Art.131.- Outre les tâches dévolues aux manipulateurs en imagerie médicale de santé publique, les manipulateurs en imagerie spécialisés en radiothérapie sont chargés notamment de :
- préparer et réaliser les traitements et administrer les doses prescrites par les radiothérapeutes ;
- appliquer les règles de radioprotection, et de gestion des risques ;
- participer à la curiethérapie en préparant et en appliquant les sources aux malades ;

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art .132 - Les manipulateurs en imagerie médicale de santé publique sont recrutés et promus :

- Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.


Section3
Dispositions transitoires d'intégration

Art .133- Sont intégrés dans le grade des manipulateurs en imagerie médicale de santé publique, les manipulateurs en radiologie diplômés d'Etat ;

Art .134.- Sont intégrés dans le grade des manipulateurs en imagerie médicale de santé publique , les manipulateurs en radiologie brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.135.- Sont intégrés dans le grade des manipulateurs en imagerie médicale spécialisés, les manipulateurs en radiologie diplômés d'Etat principaux.

Art.136.- Sont intégrés dans le grade de manipulateurs en imagerie médicale principaux, les manipulateurs en radiologie diplômés d'Etat justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.
Chapitre 2
Le corps des laborantins de santé publique
Art .137.- Le corps des laborantins de santé publique comprend deux (02) grades :
- Le grade des laborantins de santé publique ;
- Le grade des laborantins spécialisés en cytopathologie.

Section 1
Définition des tâches
Art .138- Les laborantins de santé publique sont chargés notamment de :

- réaliser et traiter des prélèvements biologiques à des fins d'analyses biomédicales,
qui concourent à la prévention, au dépistage, au diagnostic et au traitement.
- réceptionner, valider et contrôler la conformité des prélèvements, par rapport aux recommandations de bonnes pratiques et enregistrer des demandes d'examens de biologie ;
- mettre en ½uvre des techniques d'analyses ;
- assurer la maintenance courante préventive et/ou corrective des analyseurs et des systèmes d'analyses ;
- rédiger des formulaires permettant la traçabilité de la mise en oeuvre des procédures d'analyses dans les domaines de l'assurance qualité ;
- mettre en oeuvre des procédures d'élimination des déchets ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
-initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.139- Outre les tâches dévolues aux laborantins, les laborantins spécialisés en cytopathologie sont chargés notamment de :
- assurer la réception et le traitement des différents prélèvements ;
- préparer les échantillons de cytologie pathologique humaine ;
- analyser les étalements et les coupes ;
- détecter les cellules normales ou anormales et certains micro-organismes ;
- rédiger les comptes rendus qui seront validés par un médecin spécialiste en anatomie et cytologie pathologique ;
- assurer le bon fonctionnement et la maintenance des appareils.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art .140 - Les laborantins de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Section3
Dispositions transitoires d'intégration

Art.141.- Sont intégrés dans le grade des laborantins de santé publique , les laborantins brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.142.- Sont intégrés dans le grade des laborantins de santé publique, les laborantins diplômés d'Etat ;

Art.143.- Sont intégrés dans le grade des laborantins spécialisés, les laborantins diplômés d'Etat principaux.

Art.144.- Sont intégrés dans le grade de laborantins principaux, les laborantins diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercice en cette qualité.

Chapitre 3
Le corps des préparateurs en pharmacie de santé publique.

Art 145- Le corps des préparateurs en pharmacie de santé publique comprend deux (02) grades :
- Le grade des préparateurs en pharmacie de santé publique ;
- Le grade des préparateurs en pharmacie spécialisés en gestion pharmaceutique.

Art 146 - Les préparateurs en pharmacie de santé publique sont chargés notamment de :
- préparer, délivrer des médicaments, et des dispositifs médicaux stériles et concourir aux opérations de stérilisation ;
- préparer, conditionner des médicaments et réaliser des préparations galéniques en zone protégée ou contrôlée ;
- délivrer des médicaments et des dispositifs médicaux stériles aux unités fonctionnelles, et le cas échéant au public ;
- informer, expliquer et assurer des recommandations nécessaires sur le bon usage des médicaments, des dispositifs médicaux stériles et autres produits ;
- assurer la maintenance des installations techniques propres à la pharmacie ;
- mettre en ½uvre des procédures d'élimination des déchets ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.147- Outre les tâches dévolues aux préparateurs en pharmacie de santé publique, les préparateurs en pharmacie spécialisés en gestion pharmaceutique sont chargés notamment de :
- constituer et contrôler des dotations de services dans le respect des règles de détention, de conservation et de distribution des médicaments et des dispositifs médicaux stériles ;
- assurer la maintenance des installations techniques propres à la pharmacie ;
- gérer des stocks : inventaire, approvisionnement, contrôle et traçabilité ;
- suivre des éléments de facturation, valider des factures et des rétrocessions ;
- assurer une traçabilité des médicaments, psychotropes dérivés sanguins, des dispositifs médicaux et des prothèses.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art.148. - Les préparateurs en pharmacie de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Section3
Dispositions transitoires d'intégration

Art. 149.- Sont intégrés dans le grade des préparateurs en pharmacie de santé publique, les préparateurs en pharmacie brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art .150.- Sont intégrés dans le grade des préparateurs en pharmacie de santé publique, les préparateurs en pharmacie diplômés d'Etat.

Art.151.- Sont intégrés dans le grade des préparateurs en pharmacie spécialisés, les préparateurs en pharmacie diplômés d'Etat principaux.

Art.152.- Sont intégrés dans le grade des préparateurs en pharmacie principaux, les préparateurs en pharmacie diplômé d'état justifiants de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité.







Chapitre 3
Le corps des hygiénistes en génie sanitaire de santé publique
Art.153.- Le corps des hygiénistes en génie sanitaire de santé publique comprend deux (02) grades :
- les hygiénistes en génie sanitaire de santé publique ;
- les hygiénistes en génie sanitaire spécialisé en entomologie médicale.

Section 1
Définitions des tâches

Art.154.- Les hygiénistes en génie sanitaire de santé publique sont chargés notamment de :
- concevoir et de mettre en ½uvre les mesures préventives et curatives visant à la protection de la santé des populations contre les risques liés au milieu et au mode de vie ;
- participer au contrôle relatif aux règles d'hygiène, à la surveillance sanitaire des milieux et des actions préventives et d'éducation sanitaire ;
- intervenir selon les besoins du service dans un ou plusieurs domaines techniques : eaux d'alimentations et de loisirs, lutte contre les nuisances sonores, hygiène alimentaire, hygiène hospitalière, habitat et urbanisme, hôtellerie, assainissement et déchet solides, sur tous les éléments de la vie quotidienne ou la pollution risque de porter atteinte à la santé de la population ;
- réaliser les enquêtes techniques et épidémiologiques, prélèvements et mesures nécessaires au contrôle du respect de la réglementation et mettre en ½uvre les procédures règlementaires adaptées ;
- participer à l'information des usagers sur la réglementation sanitaire et participer à l'élaboration de documents de synthèse sur la qualité sanitaire du milieu ;
- participer à l'évaluation et à la mise en place des programmes nationaux de santé publique ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires ;
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Art. 155 - Outre les tâches dévolues aux hygiénistes en génie sanitaire de santé publique, les hygiénistes spécialisés en génie sanitaire en entomologie médicale sont chargés notamment de :
- dépister les situations de risques entomologiques de transmission des principales maladies parasitaires, virales et bactériennes ;
- identifier les principaux arthropodes et insectes vecteurs d'intérêt médico- vétérinaires et les maladies transmises ;
- assurer la lutte anti vectorielle dans des contextes opérationnels ;
- identifier les méthodes de lutte anti vectorielle adaptées et de proposer une stratégie de lutte en fonction des contextes et écosystèmes vectoriels.
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion

Art .156- Les hygiénistes en génie sanitaire de santé publique sont recrutés et promus :

1-Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2-Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Section3
Dispositions transitoires d'intégration

Art.157- Sont intégrés dans le grade des hygiénistes en génie sanitaire de santé publique , les agents d'assainissement brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.158.- Sont intégrés dans le grade des hygiénistes en génie sanitaire de santé publique, les agents d'assainissements diplômes d'état et les techniciens épidémiologistes diplômés d'Etat ;

Art.159.- Sont intégrés dans le grade des hygiénistes en génie sanitaire spécialisés, les agents d'assainissement diplômés d'Etat principaux et les techniciens épidémiologistes diplômés d'états principaux.

Art.160.- Sont intégrés dans le grade des hygiénistes en génie sanitaire principaux, les agents d'assainissement et les techniciens épidémiologistes diplômés d'Etat. justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .
TITRE V
Dispositions applicables à la filière
« Médico-sociale »

Art.162.- La filière médico sociale comprend deux (02) corps:
- Les assistants sociaux de santé publique;
- Les assistants médicaux de santé publique.

Chapitre 1
Art.163- Le corps des assistants sociaux de santé publique est organisé en deux (02) grades :
- Le grade des assistants sociaux de santé publique ;
- Le grade des assistants sociaux principaux.

Section 1
Définition des tâches

Art.164- Les assistants sociaux de santé publique sont chargés notamment de :
- intervenir auprès des personnes pour améliorer leurs conditions de vie et prévenir leurs difficultés sociales et médico- sociales, économiques, et culturelles.
- évaluer les besoins des personnes en difficultés et construire un plan d'aide approprié ;
- élaborer des projets individuels et collectifs en vue d'intervention en service social ;
- contribuer à l'élaboration de projet thérapeutique ;
- assurer l'instruction des dossiers administratifs en vue d'obtenir ou de rétablir des droits ;
- informer et suivre les droits, devoirs et procédures des personnes en difficulté ;
- rédiger des rapports sociaux et de signalements ;
- mettre en place des actions préventives ou curatives en vue du retour ou du maintien à domicile ou du placement ;
- aider à l'insertion ou réinsertion sociale et /ou professionnelle ;
- organiser des transferts vers les services spécialisés en réinsertion ou établissements spécialisés ;
- travailler en réseau et en partenariat ;
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.165- Outre les tâches dévolues aux assistants sociaux de santé publique, les assistants sociaux principaux sont chargés notamment de :
- assurer les enquêtes, les inspections, des études et de recherches dans le domaine médico-social ;
- organiser, de contrôler le travail des assistants sociaux ;
- accueillir et suivre pédagogiquement les étudiants et les stagiaires.

Chapitre 2
Le corps des assistants médicaux de santé publique
Art .166.- Le corps des assistants médicaux de santé publique comprend deux (02) grades :
- Le grade des assistants médicaux de santé publique ;
- Le grade des assistants médicaux spécialisés en gestion informatisée.

Section 1
Définition des tâches
Art.167- Les assistants médicaux de santé publique sont chargés notamment de :
- traiter et coordonner les opérations et les informations médico-administratives du patient.
- traiter et en mettre en forme des documents et dossiers ;
- réceptionner, traiter et orienter les appels et messages téléphoniques ;
- classer et archiver des documents : courriers, notes, rapports ;
- accueillir, écouter, renseigner et conseiller les patients et les usagers ;
- planifier les rendez- vous, tenir les agendas et les plannings d'activité ;
- organiser des réunions internes et manifestation scientifiques ;
- réaliser des études et des travaux de recherche;
- accueillir et suivre les stagiaires, les étudiants et le personnel ;
- enregistrer des données liées à l'activité.
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Art.168- Outre les tâches dévolues aux assistants médicaux de santé publique, les assistants médicaux spécialisés en gestion de l'information médicale sont chargés notamment de :
- assurer la gestion informatisée de l'information médicale, concernant les patients en vue de l'évaluation médicale de l'établissement ;
- collecter, saisir, traiter et analyser les informations médicales ;
- rédiger, présenter et synthétiser les documents ;
- participer à la mise en place d'un codage des informations médicales (diagnostic, actes).
- initier et participer aux études et aux travaux de recherche.

Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art.169.- Les assistants médicaux de santé publique sont recrutés et promus :

1 - Sur titre parmi les candidats titulaires du baccalauréat de l'enseignement secondaire et ayant suivi une formation spécialisée de trois (03) années dans les établissements de formation publics, privés ou de santé militaire ;

2- Sur titre parmi les candidats titulaires du diplôme de technicien supérieur de la santé.

Art.170.- Sont recrutés, sur titre, en qualité d'assistant médical en gestion informatisée de l'information médicale et hospitalière, les assistants médicaux ayant suivi une formation d'une (01) année dans les établissements de formation publics ou de santé militaire.

Section3
Dispositions transitoires d'intégration

Art.171- Sont intégrés dans le grade d'assistants médicaux de santé publique , les secrétaires médicaux brevetés appartenant au corps prévu par le décret exécutif n°91-107 du 27 Avril 1991, susvisé, justifiant de dix (10 ) années d'exercice effectif en cette qualité .

Art.172- Sont intégrés dans le corps et grade des assistants médicaux les secrétaires médicaux, diplômés d'Etat, issus des établissements de formation publics ou de santé militaire, titulaires et stagiaires régis par le décret exécutif n° 91-107 du 27 Avril 1991 portant statut particulier des paramédicaux.

Art.173.- Sont intégrés dans le grade des assistants médicaux spécialisés, les secrétaires médicaux diplômés d'Etat principaux.

Art.174.- Sont intégrés dans le grade des assistants médicaux principaux, les secrétaires médicaux, diplômés d'Etat, justifiant de dix (10) années d'exercices effectifs en cette qualité.
TITRE VI
Dispositions applicables au corps des cadres de santé
Art.175.- Le corps des cadres de santé est organisé en grade unique :
- Cadres de santé de soins ;
- Cadres de santé en rééducation réadaptation ;
- Cadres de santé médico techniques ;
- Cadres de santé médico sociaux.

Section 1
Définitions des tâches
Art .176.- Les cadres de santé, chacun dans sa filière, sont chargés notamment de :
- élaborer et réaliser en liaison avec l'équipe médicale le projet de service;
- programmer les activités de l'équipe de soins de l'unité;
- assurer le suivi et l'évaluation des activités de soins ;
- contrôler la qualité, la sécurité des soins et les activités paramédicales ;
- assurer la gestion de l'information relative aux soins et aux activités paramédicales ;
- identifier les besoins en personnel ;
- participer à la conception des programmes nationaux et de veiller à leur application ;
- accueillir et organiser l'encadrement des nouveaux personnels et des étudiants et des stagiaires.
Section 2
Conditions de recrutement et de promotion
Art .177.- Les cadres de santé sont recrutés ou promus :
- par voie de concours sur épreuves, dans la limite des postes à pourvoir parmi :
- les paramédicaux spécialisés justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette qualité et ayant suivi une formation de deux (02) années.
- les paramédicaux principaux justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette
qualité et ayant suivi une formation de deux (02) années.
- les paramédicaux diplômés d'Etat justifiant de dix (10) années d'exercice effectif en cette qualité et ayant suivi une formation de deux (02) années.
- les paramédicaux diplômés d'état ayant occupé le poste de surveillant médical durant cinq (05) années et inscrit sur une liste d'aptitude ;
- les paramédicaux diplômés d'état ayant occupé le poste de surveillant médical chef durant deux (02) années

Les critères de sélection des candidats pour l'accès à la formation pour l'obtention du grade de cadre de santé sont fixés par arrêté conjoint du ministère chargé de la santé et de l'autorité chargée de la fonction publique.

TITRE VII
Dispositions applicables aux postes supérieurs

Art.178.- En application des dispositions de l'article 11 de l'ordonnance n° 06-03 du 19 Joumada Ethania 1427 correspondant au 15 juillet 2006, susvisé, la liste des postes supérieurs au titre des paramédicaux de santé publique est fixée comme suit :
- coordinateurs des activités paramédicales ;
- directeurs de soins.

Art.179.- Le nombre de postes prévu à l'article ci-dessus est fixé par arrêté conjoint du ministre chargé de la santé, le ministre des finances et de l'autorité chargée de la fonction publique.
Chapitre I
Section 1
Définition des tâches
Art.180.- Outre les tâches prévues aux articles citées ci-dessus, les coordinateurs des activités paramédicales, chacun dans sa filière sont chargés :
- de coordonner et optimiser les prestations de soins et d'activités paramédicales des unités ;
- de coordonner les projets de service en collaboration avec l'équipe médicale ;
- de planifier et veiller à l'exécution des projets et des actions concernant les différentes unités ;

- de suivre les recrutements, l'encadrement du personnel, de l'accueil et de la formation des étudiants affectés aux unités ;
- d'harmoniser les procédures et leur mise en ½uvre dans les domaines de l'assurance qualité et de la sécurité;
- de promouvoir et développer la recherche dans le domaine professionnel ;
- de rédiger le rapport d'activités du service en collaboration avec les cadres et le chef de service.

Art .181.- Les directeurs des soins sont chargés :
- de concevoir la politique de soins et des activités paramédicales et en diriger la mise en ½uvre ;
- d'assurer le contrôle de l'application de la législation et de la règlementation relative à l'exercice des professions paramédicales ;
0- de formaliser et réaliser les projets de services et leurs déclinaisons en liaison avec le projet d'établissement ;
- de manager et superviser des responsables et/ou d'équipes projet ;
- d'assurer l'affectation du personnel paramédical et porter avis sur la gestion des carrières ; et répartir les moyens humains et normaliser les effectifs ;
- d'assurer une gestion prévisionnelle des personnels de soins et des activités paramédicales ;
- de conseiller les différents partenaires, instances et tutelles sur l'organisation des soins et activités paramédicales ;
- de contrôler et évaluer les activités paramédicales ;
- de étudier et proposer toute mesure à améliorer la qualité des prestations et le rendement
des structures.
- d'élaborer un rapport d'activité.



Conditions de nomination

Art. 182 – Les coordinateurs des activités paramédicales sont nommés, au moins, parmi :
- Les paramédicaux principaux, justifiant de trois (03) années d'exercice effectif en cette qualité et inscrit sur une liste d'aptitude.
- Les paramédicaux spécialisés, justifiant de deux (02) années d'exercice effectif en cette qualité. et inscrit sur une liste d'aptitude
- Les paramédicaux diplômés d'état justifiant de cinq (05) années d'exercice effectif en cette qualité et inscrit sur une liste d'aptitude.

Art.183.- Les directeurs de soins sont nommés parmi :
- les cadres de santé, justifiant de deux (02) années d'exercice effectif en cette qualité. ;
- Les paramédicaux principaux et spécialisés justifiant de huit (08) années d'exercice effectif en cette qualité ;
TITRE IX
CLASSIFICATION DES GRADES
ET BONIFICATION INDICIAIRE DES POSTES SUPERIEURS

Chapitre I
Classification des grades
Art.184.- En application des dispositions de l'article 118 de l'ordonnance n° 06-03 du 19 Joumada Ethania 1427, correspondant au 15 juillet 2006, susvisée, la classification des grades relevant des corps des paramédicaux de santé publique est fixée conformément aux tableaux ci-après :

1- FILIERE : Aides en soins


Corps
Grade Classement


Catégorie
Indice minimal
Les aides paramédicaux de santé publique Aides soignants 8 379
Auxiliaires de puéricultures 8 379
Assistants en fauteuil dentaire 8 379


2- FILIERE : Soins
Corps Grade Classement
Catégorie Indice minimal
Infirmiers de santé publique Infirmiers 11 498
Infirmiers principaux 12 537
Infirmiers de santé publique Infirmiers spécialisés en
circulation extracorporelle 12 537
Infirmiers spécialisés en
Hémodialyse 12 537
Infirmiers spécialisés en soins aux brûlés 12 537
Infirmiers spécialisés en puériculture 12 537
Infirmiers spécialisés en oncologie et soins palliatifs 12 537
Infirmiers spécialisés en psychiatrie 12 537
Infirmiers spécialisés en gérontologie 12 537









FILIERE : Soins (suite)
Corps Grade Classement
Catégorie Indice minimal
Infirmiers de santé publique Infirmiers spécialisés en explorations fonctionnelles 12 537
Infirmiers spécialisés en soins intensifs et aide médicale d'urgence 12 537
Infirmiers spécialisés en soins à domicile et ambulatoire 12 537
Infirmiers spécialisés en anesthésie-réanimation 13 578
Infirmiers spécialisés de bloc opératoire 13 578
Infirmiers spécialisés en hygiène hospitalière 13 578
Cadres de santé Cadres de santé 13 578
























3- FILIERE : Rééducation réadaptation

Corps Grade Classement
Catégorie Indice minimal
Diététiciens de santé publique
- Diététicien
- Diététicien principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578

Kinésithérapeutes de santé publique - Kinésithérapeute
- Kinésithérapeute principal ou spécialisé
- Cadre de santé. 11
12
13 498
537
578
Appareilleurs orthopédistes de santé publique - Appareilleurs orthopédiste
- Appareilleur orthopédiste principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Ergothérapeutes
de santé publique - Ergothérapeute
- Ergothérapeute principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Prothésistes dentaires
de santé publique - Prothésiste dentaire
- Prothésiste dentaire principal
- Cadre santé 11
12
13 498
537
578
Opticiens lunetiers
de santé publique - Opticien lunetier 11 498
Orthoptistes de santé publique - Orthoptiste
- Orthoptiste principal
- Cadre de santé. 11
12
13 498
537
578
Psychomotriciens de santé publique - Psychomotricien
- Psychomotricien principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Pédicures podologues
de santé publique - Pédicure podologue
- Pédicure podologue principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Audio prothésistes de santé publique - Audio prothésiste
- Audio prothésiste principal
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578

4- FILIERE : Médico- technique

Corps Grade Classement
Catégorie Indice minimal
Manipulateurs en imagerie médicale
de santé publique - Manipulateur en imagerie médicale
- Manipulateur en imagerie médicale principal ou spécialisé
- Cadre de santé 11
12

13 498
537

578
Laborantins de santé publique - Laborantin
- Laborantin principal ou spécialisé
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Préparateurs en pharmacie
de santé publique - Préparateur en pharmacie
- Préparateur en pharmacie principal ou spécialisé
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578
Hygiénistes en génie sanitaire
de santé publique - Hygiéniste en génie sanitaire
- Hygiéniste en génie sanitaire principal ou spécialisé
- Cadre de santé 11
12
13 498
537
578

5- FILIERE : Médico- sociale
Corps Grade Classement
Catégorie Indice minimal
Assistants sociaux de santé publique - Assistant social
- Assistant social principal
- Cadre de santé
11
12
13 498
537
578

Assistants médicaux
de santé publique - Assistant médical
- Assistant médical principal ou spécialisé
- Cadre de santé 11
12

13 498
537

578


Chapitre 2
Art.185.- En application des dispositions de l'article 3 du décret présidentiel n° 07-307 du 17 Ramadhan 1428 correspondant au 29 septembre 2007, susvisé, la bonification indiciaire relevant des corps des paramédicaux de santé publique est fixée conformément au tableau ci-après :
Postes supérieurs Bonification indiciaire
Niveau Bonification
Coordinateurs des activités paramédicales N8 195
Directeurs de soins 9N 255



TITRE V
Dispositions finales

Art.187.- Les titulaires de postes supérieurs de chefs d'équipe prévu par le décret exécutif n°91-107du 27 avril 1991 en activité à la date d'effet du présent décret bénéficient, pendant une période d'une année de la bonification indiciaire attachée au poste supérieur.

Art .188.- Les auxiliaires médicaux en anesthésie réanimation et les infirmiers diplômés d'Etat de bloc opératoire qui ne se sont pas soumis aux dispositions d'intégration dans le grade des paramédicaux spécialisés, continueront d'exercer leurs tâches en vertu des dispositions des décrets exécutifs n° 91-109 et 91-107 du 27 avril 1991portant respectivement les statuts particuliers des auxiliaires médicaux en anesthésie réanimation et des infirmiers diplômés d'Etat de bloc opératoire et ce, jusqu'à la cessation de leur fonction.

Art.189.- Les techniciens supérieurs de la santé prévus par le décret n°80-122 du 12 avril 1980, les paramédicaux et les auxiliaires médicaux ayant fait l'objet d'une rétrogradation sont intégrés dans le corps et grade correspondant au diplôme obtenu.

Arts .190- Les paramédicaux brevetés régis par le décret 91-107 du 27 avril 1991susvisé et constitué en corps en voie d'extinction.

Art.191- Sont abrogées les dispositions contraires au présent décret notamment celles des décrets exécutifs n° 91-107 et 91-109 du 27 Avril 1991 susvisés.

Art.192. - Le présent décret prend effet à compter du 1er janvier 2008.

Art.193.- Le présent décret sera publié au Journal officiel de la République algérienne démocratique et populaire.

Fait à Alger, le correspondan
 
 
 
le statut vien de paraitre dans le journal officiel 
 
http://www.joradp.dz/JO2000/2011/017/F_Pag.htm    bonne lecture a tous
 
 
 
 
 
 
 
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#Posté le jeudi 22 avril 2010 16:54

Modifié le vendredi 08 avril 2011 11:39

LA PHARMACOLOGIE


Pharmacologie générale


Histoire de la pharmacologie

De mémoire d'homme, on a toujours cherché à soulager les maux de l'homme ou des animaux avec des médicaments. La connaissance des vertus curatives de certaines plantes ou de ertains
minéraux était déjà inscrite dès l'antiquité dans les traités de botanique. Cette croyance en la vertu bénéfique des plantes ou de certaines substances, transmise exclusivement par tradition,
n'avait été soumise à aucun examen critique. L'idéeL'impulsion Claude Galien (129-200) cherche le premier à déterminer les bases théoriques de l'utilisation des médicaments.

A part égale avec la pratique, la théorie qui permet d'interpréter les observations et les résultats expérimentaux doit conduire à une utilisation rationnelle des médicaments. «• Les empiristes disent que tout sera trouvé par l'expérience. Cependant, nous pensons que les découvertes résultent en partie de la théorie. En effet, ni l'expérience seule, ni la théorie seule
ne permettent d'aboutir. »

Théophraste von Hohenheini, surnommé Paraceisus (1493-1541), commença à remettre en question les enseignements transmis depuis l'Antiquité. A partir de la connaissance des substances actives il créa un système de prescription, s'opposant ainsi aux absurdes mélanges de la médecine du Moyen Age. En raison du succès de ses ordonnances, il fut même accusé d'empoisonnement et se défendit par une phrase devenue un axiome en pharmacologie
: « Si vous vouliez expliquer de façon précise l'action de chaque poison, il faut alors se demander qu'est-ce qui n'est pas un poison ?
Toute substance est un poison et aucune n'est inoffensive. C'est simplementla dose qui fait qu'une substance n'est pas toxique. »

Histoire de la pharmacologie Les débuts Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'expérimentation animale avec comme objectif premier le contrôle de la véracité des affirmations concernant les effets pharmacologiques ou toxicologiques de certaines substances. «J'ai beaucoup réfléchi et finalement , je me suis résolu à expliquer les phéno-
, mènes par l'expérience. »
Il s'efforçait de décrire les actions des diverses substances en se basant surleurs propriétés chimiques. « La pharmacologie est me science exacte. Son enseignement doit nous
fournir une connaissance des médicaments qui permette d'étayer notre choix thérapeutique au lit du malade. » Développement et reconnaissance générale

| L'institutionalisation

Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda en 1847 à Dorpat le premier institut universitaire de pharmacologie affirmant ainsi l'indépendance de la pharmacologie en tant que science.
Oswald Schmiedeberg (1838-1921) avec ses élèves, dont douze furent nommés à des chaires de pharmacologie, éleva la pharmacologie allemande au plus haut niveau. Avec Bernard Naunyn (1839-1925) médecin intemiste, il fonda la première revue périodique consacrée à la pharmacologie; qui est encore publiée de nos jours. Statu quo Après 1920, se développèrent, dans l'industrie pharmaceutique et à côté des instituts universitaires déjà existants, des laboratoires de recherche consacrés à la pharmacologie. Après 1960 furent fondés dans de nombreuses universités et dans l'industrie des départements de pharmacologie clinique.

Origine d'un produit actif

Drogues et substances actives Jusqu'à la fin du siècle dernier, les médicaments utilisés pour le traitement des maladies étaient des produits naturels, dérivés ou non de la matière vi- .vante, le plus souvent des plantes ou des fragments de plantes séchées mais parfois fraîches. Celles-ci peuvent renfermer des substances exerçant une actionthérapeutique mais aussi des omposés toxiques. Pour pouvoir disposer de substances médicinales, dérivées du règne végétal, à longueur d'année et non pas simplement au moment de la récolte, on savait déjà depuis l'antiquité conserver les plantes sous forme séchée ou en les trempant dans l'alcool ou l'huile végétale. La dessiccation d'un produit végétal ou animal aboutit à une drogue. En langage usuel, ce terme de drogue désigne principalement un stupéfiant ou une substance présentant un risque d'abus ou de dépendance. En termes scientifiques, la notion de drogue ne renferme cependant aucune information sur la nature et l'importance des effets. Les feuilles de menthe séchées ou les fleurs du tilleul sont des droguescomme le sont les fleurs et les feuilles séchées du chanvre blanc (marijuana) ou sa résine (haschich) ainsi que la pâte séchée du pavot, qui était obtenue auparavant après incision des capsules (opium brut). En trempant des plantes ou des fragments de plante dans l'alcool (éthanol), on obtient une teinture : les composants pharmacologiquement actifs sont extraits par l'alcool. Les teintures ne contiennent cependant pas l'ensemble des substances présentes dans la plante ou la drogue mais seulement celles solubles dans l'éthanol. Dans le cas de la teinture d'opium, ces substances solubles dans l'alcool sont principalement des alcaloïdes : morphine, codéine, noscapine = narcotine, apavérine, narcéine et bien d'autres. Le choix d'un produit naturel ou d'un extrait pour le traitement d'une maladie implique en général l'administration d'un ensemble de molécules de
nature très diverse. Si bien que la concentration d'une molécule donnée dans un produit naturel peut varier de façon importante selon son origine (lieu de recueil), son mode de culture (moment de la récolte) et ses conditions de stockage (durée et conditions). La proportion d'un composant donné peut également varier de façon importante pour d'autres raisons.
Après la purification de la morphine
par F.W. Sertumer (1783-1841),
les composants des produits naturels
ont été isolés sous forme chimiquement
pure dans les laboratoires pharmaceutiques.
La purification de ces composants
a pour but :
1. L'identification de la (ou des) molécule(
s) active(s)
2. L'analyse des propriétés biologiques
(pharmacodynamiques) de chacun
des composants ; l'analyse de leur
devenir dans l'organisme (pharmacocinétique)
3. La possibilité, lors de l'utilisation
thérapeutique de l'une de ces molécules
de donner une dose précise et renouvelable
4. La possibilité d'une synthèse chimique.
Celle-ci permet de s'affranchir
de l'épuisement des ressources naturelles
mais permet également l'étude
des relations entre structure chimique et
activité. Ces efforts peuvent même déboucher
sur la synthèse de molécules
dérivées de la molécule initiale, douées
de propriétés pharmacologiques intéressantes.

Origine d'un produit actif 5

6 Origine d'un médicament
Développement d'un médicament
Le développement débute par la synthèse
de nouvelles structures chimiques.
Les substances aux structures
plus complexes peuvent être extraites
•de plantes (glycosides cardiaques), de
tissus animaux (héparine), de cultures
de micro-organismes (pénicilline) ou de
cellules humaines (urokinase) ou encore
obtenues par recombinaison génétique
(insuline humaine). Par ailleurs, il
est d'autant plus facile de trouver une
molécule nouvelle que l'on connaît la
relation entre structure et activité.
L'investigation préclinique fournit
des informations sur les propriétés
des nouvelles substances. Le premier
tri peut être effectué à l'aide d'études
pharmacologiques et biochimiques (par
exemple des études de liaison aux récepteurs,
p. 56) ou encore d'expériences
réalisées sur des cellules en culture,
des tissus ou des organes isolés.
Comme ces modèles ne peuvent jamais
reproduire les événements complexes
qui se déroulent dans un organisme vivant,
les médicaments potentiels devront
être testés chez l'animal. L'étude
chez l'animal indique d'abord si l'effet
recherché a bien lieu et s'il existe des
effets toxiques. Les études de toxicité
permettent de mettre en évidence la
toxicité aiguë ou à long terme, les effets
mutagènes, cancérigènes et les éventuelles
anomalies du développement
(effet tératogène). Il faut aussi tester
chez l'animal les voies d'administration,
la distribution et l'élimination des
diverses molécules (pharmacocinétique).
Déjà pendant cette étude preclinique,
on se rend compte que seule une
faible proportion des molécules pourra
être testée chez l'homme. Les techniques
galéniques permettent ensuite de
préparer les formes d'administration de
la substance.
L'étude clinique débute par la
phase 1 où l'on détermine chez des volontaires
sains si les propriétés observées
chez l'animal se manifestent également
chez l'homme, et où l'on établit
la relation entre l'effet et les doses. Au
cours de la phase 2, le médicament
éventuel est, pour la première fois, testé
contre la maladie pour laquelle il est
prévu chez un groupe de patients sélectionnés.
Si la substance montre une efficacité
réelle et peu d'effets secondaires,
on passe alors aux études de phase 3 :
l'action thérapeutique de la nouvelle
substance est comparée chez un groupe
de patients plus important, à celle du
médicament de référence.
Durant ces études cliniques, la
majorité des molécules testées s'avère
inutilisable. Sur 10 000 molécules synthétisées,
seule une aboutira à un médicament.
La décision de mise sur le
marché est prise après une demande
officielle du laboratoire, par un organisme
public (en Allemagne, la commission
pour la santé). Le demandeur
doit justifier, à l'aide de ses résultats
expérimentaux, que les critères d'efficacité
et d'innocuité sont remplis et que
les formes galéniques répondent aux
normes de qualité.
Après mise sur le marché, la nouvelle
substance reçoit un nom commercial
(p. 327) et il reste aux médecins à la
prescrire et aux pharmaciens à la délivrer
à leurs malades. Durant l'ensemble
de la vie du médicament, on continuera
à examiner s'il fait ses preuves (phase 4
de l'étude clinique). L'expérience de
plusieurs années de prescription permet
d'abord d'évaluer les indications et les
risques et ensuite de définir la valeur
thérapeutique du nouveau médicament.

Origine d'un médicament 7

8 Formes galéniques
Formes orales, oculaires ou nasales
La substance active devient un médicament
après transformation sous une
forme adaptée à l'usage thérapeutique.
La forme galénique dépend de la façon
dont est administrée la substance et doit
permettre au malade et à son médecin
une manipulation commode du principe
actif (dosage précis, bonne conservation).
Lapharmacie galénique s'occupe
de la fabrication de formes adaptées à
l'administration et des contrôles de
qualité.
Les formes liquides (A) peuvent
être des solutions, des suspensions
(dispersion dans l'eau de petites particules
d'une substance insoluble) ou des
émulsions (dispersion de fines gouttelettes
d'une solution dans un autre liquide
: par exemple eau dans l'huile).
Comme pendant le stockage les suspensions
peuvent sédimenter et les émulsions
se séparer on aura tendance à préférer
une solution du principe actif.
Dans le cas de substances très peu solubles
dans l'eau, ce but sera fréquemment
atteint en utilisant de l'éthanol (ou
d'autres solvants). On obtient alors des
gouttes en solution aqueuse ou alcoolique.
Ces solutions sont distribuées
dans des flacons spéciaux munis d'un
compte-gouttes. Le malade peut mesurer
de façon précise sa dose individuelle
en comptant le nombre de
gouttes (la taille des gouttes dépend du
diamètre de l'orifice du comptegouttes,
de la viscosité et de la tension
superficielle de la solution). L'avantage
des gouttes est la possibilité d'ajuster
aisément la posologie (selon le nombre
de gouttes) aux besoins de chaque malade.
Leur inconvénient est parfois la
difficulté de prescrire un nombre précis
de gouttes chez des patients âgés ou affaiblis
par la maladie. Si la substance
est en solution dans un volume de liquide
plus important, on parle d'habitude
d'un sirop ou d'une potion, la dose
individuelle étant mesurée avec une
cuillère doseuse ou encore avec une
cuillère à soupe (ss 15 ml) ou une cuillère
à café (^5 ml). Compte tenu des
différences de taille des cuillères du
commerce, on ne connaît cependant pas
les doses individuelles avec une grande
précision.
Les gouttes nasales et oculaires
(A) sont utilisées pour le traitement des
affections des muqueuses nasales ou
des conjonctivites. Dans le cas des
gouttes nasales, on augmentera la viscosité
de la solution pour allonger le
temps de contact.
Les formes solides sont les comprimés,
les dragées et les gélules (B).
Les comprimés sont des objets cylindriques
formés par compression d'un
mélange contenant la substance active,
un excipient et divers additifs. L'excipient
(lactose, sulfate de calcium) a
pour fonction de donner au comprimé
une taille suffisante pour permettre de
le manipuler et de l'avaler facilement. D
faut se rappeler que la dose unitaire de
nombreux médicaments est souvent inférieure
à quelques mg. Pour donner
une idée de ce que représentent 10 mg,
on a imprimé en bas de la page un carré
qui, une fois découpé, pèserait 10 mg.
Les additifs tels l'amidon qui gonfle en
présence d'eau ou le bicarbonate qui
dégage du gaz carbonique au contact de
l'acidité gastrique, accélèrent la dissolution
du comprimé. Les substances
liantes, facilitent la fabrication des
comprimés, leur conservation et leur
identification (couleur).
Les comprimés effervescents ne
sont pas des formes solides, car ils se
dissolvent dans l'eau presque instantanément
et deviennent alors une solution.

Formes galéniques 9

10 Formes galéniques
Les dragées sont des comprimés
recouverts d'un revêtement. Le noyau
de la dragée, le comprimé, est recouvert
par exemple de cire qui protège les molécules
fragiles, masque un goût ou une
odeur désagréable, facilite la pnse et
permet d'apposer une marque colorée.
Les gélules se composent en général
d'une enveloppe de forme ovale, constituée
le plus souvent de gélatine, qui
renferme la substance active en poudre,
sous forme de granulés (p. 9, C) ou plus
rarement sous forme d'une solution.
Dans certains comprimés (comprimés
à libération prolongée) la substance
active est incorporée dans une
trame, permettant ainsi une diffusion
locale au moment de l'imbibition du
comprimé. Dans le cas des solutions, la
molécule active peut être absorbée
presque immédiatement (A, 3e colonne)
; au contraire, dans le cas des
formes plus solides, il faut d'abord que
le comprimé se délite ou que la gélule
s'ouvre avant que la molécule active ne
se dissolve, ne traverse la muqueuse de
l'estomac et de l'intestin et ne passe
dans le sang (absorption). Comme le
délitement des comprimés et la dissolution
de la molécule active réclament du
temps, l'essentiel de l'absorption s'effectuera
au niveau de l'intestin (A,
2e colonne). Dans le cas d'une solution,
le passage dans le sang débute déjà au
niveau de l'estomac (A, 3e colonne).
Pour protéger les substances détruites
en milieu acide, il est possible
d'empêcher la désintégration des comprimés
dans l'estomac en les recouvrant
de cire ou d'un polymère d'acétate de
cellulose. La désintégration et la dissolution
se produisent alors dans le duodénum
mais sans que la libération de la
substance ne soit ralentie en tant que
telle (A, 1" colonne).
La libération de la substance active,
et donc le lieu et la vitesse d'absorption
peuvent être contrôlés par le
choix d'un mode de fabrication approprié,
dragée, gélules à libération prolongée.
Dans le cas d'un comprimé à libération
prolongée, ceci est obtenu en incorporant
la substance active dans une
trame dont elle sera libérée lentement.
Au cours du transport, la molécule active
sera libérée dans les différents segments
intestinaux traversés et réabsorbée
à ce niveau (A, 4e colonne).
Dans ces conditions, la forme extérieure
du comprimé ne se modifie pas
au cours du trajet.
Dans le cas d'une dragée ou d'un
comprimé enrobé, l'épaisseur de l'enrobage
peut être choisie de telle façon
qu'elle peut se dissoudre soit dans la
partie haute de l'intestin (A, 1" colonne),
ou bien seulement dans la partie
basse de l'intestin (A, 5e colonne) pour
permettre l'absorption de la substance
active. En choisissant par exemple un
temps de dissolution permettant la traversée
de l'intestin grêle, on peut obtenir
une libération dans le côlon.
Pour une gélule, on peut également
allonger la durée de libération du
principe actif (retardement) en l'utilisant
sous forme de particules recouvertes
d'un revêtement d'épaisseur variable,
formé par exemple de cire. Leur
dissolution dépend de l'épaisseur de la
couche protectrice et aboutit à des vitesses
de libération et d'absorption
différentes. Le principe défini pour les
gélules s'applique également aux comprimés,
où des particules de substance
active enrobées de revêtements
d'épaisseur variable seront compactées
en un comprimé. Les comprimés-retard
ont l'avantage par rapport aux gélulesretard
de pouvoir être facilement sécables,
ce qui signifie qu'il est possible
de prescrire une dose plus faible que
celle contenue dans le comprimé.
Ce procédé de retardement de la
libération du principe actif sera choisi
lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un
passage rapide de la substance dans le
sang, ou bien dans le cas de substances
dont le temps de transit dans l'organisme
est très faible et dont l'action doit
être prolongée grâce à un apport
constant au niveau de l'intestin.

Formes galéniques 11

12 Formes galéniques
Formes parentérales (1), inhalées (2),
rectales ou vaginales (3) et formes
topiques (4)
Tous les médicaments ne sont pas obligatoirement
administrés par la voie
orale, c'est-à-dire avalés. Ils peuvent
être aussi donnés par voie parentérale.
En parlant de forme parentérale, on désigne
en général les formes injectables
bien que, en cas d'inhalation ou d'apport
sur la muqueuse rectale, le site
d'absorption soit également parentéral.
Une molécule administrée en injection
intraveineuse, intramusculaire
ou sous-cutanée est le plus souvent sous
forme liquide (soluté injectable), plus
rarement sous forme d'une suspension
administrée en injection intramusculaire,
sous-cutanée ou même intra-articulaire.
Le soluté injectable doit être
stérile et apyrogène et ne pas contenir
de particules en suspension. Il doit également
éviter de provoquer des lésions
au point d'injection et si possible être
au même pH et à la même pression osmotique
que les liquides de l'organisme.
Les solutés injectables sont
conservés dans des récipients fermés,
en verre ou en matière plastique, à
l'abri de l'air. La solution contenue
dans les ampoules ou les flacons est injectée
avec une seringue à travers une
aiguille. Il existe un système d'injection
dans lequel on dépose une ampoule cylindrique
et qui permet d'injecter directement
le contenu de l'ampoule à
travers l'aiguille. On parlera d'une perfusion,
lorsque la solution est injectée
par voie intraveineuse pendant un
temps plus long. Dans le cas des solutions
de perfusion, il faut prendre les
mêmes précautions que pour les solutés
injectables.
Les molécules peuvent être vaporisées
sous forme d'aérosols sur les
muqueuses des cavités de l'organisme
en contact avec l'extérieur (par exemple
l'arbre respiratoire, p. 14). Un aérosol
est une dispersion de particules liquides
ou solides dans un gaz, par
exemple, l'air. Pour obtenir un aérosol,
on pulvérise sous pression la substance,
en solution ou en poudre très fine, à travers
une buse (pulvérisateur).
Pour déposer une substance active
sur la muqueuse du rectum ou du vagin,
on utilisera selon le cas des suppositoires
ou des ovules. Dans le cas d'une
prise rectale, on peut rechercher une absorption
et un effet systémique ou bien
comme dans le cas des ovules vaginaux
se limiter à un effet local. La molécule
est en général enrobée dans une matière
(graisse, glycérine soluble dans l'eau,
gélatine, polyéthylène-glycol), solide à
température ambiante et qui fond dans
le vagin ou le rectum. Le film ainsi
formé se répartit sur la muqueuse et favorise
l'absorption des molécules.
Poudres, pommades et crèmes
(p. 16) sont étalées sur la peau. Dans
bien des cas, elles ne contiennent aucune
molécule active mais assurent un
soin et une protection. On peut cependant
y incorporer une substance active
soit pour une action locale, soit plus rarement
pour obtenir un effet systémique.
Les timbres transdermiques
sont collés sur la peau. Ils contiennent
un réservoir d'où la molécule diffusera
et sera absorbée à travers la peau.
L'avantage de ces systèmes transdermiques
réside justement dans la possibilité
de fixer sur l'organisme un dépôt
à partir duquel la molécule sera administrée
de façon continue comme par
perfusion. Cette voie nécessite cependant
des molécules : 1. capables de traverser
la peau ; 2. agissant à dose
faible, compte tenu de la faible capacité
de réservoir ; 3. dont la fenêtre thérapeutique
est assez large puisqu'il n'est
pas possible d'ajuster la dose pour
chaque malade.

Formes galéniques '13

14 Formes galéniques
Administration par inhalation
L'inhalation sous forme d'un aérosol
(p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur,
permet d'appliquer une molécule active
sur les épithéliums bronchiques et une
faible part de la paroi des alvéoles pulmonaires.
Ce mode d'application est
choisi lorsque l'on désire agir sur la
musculature bronchique ou modifier la
consistance du mucus bronchique ou
encore lorsque l'on cherche à obtenir
par l'intermédiaire d'une entrée au niveau
alvéolaire un effet systémique :
(anesthésiques inhalés, p. 216).
Les aérosols sont obtenus par pulvérisation
d'une solution ou d'une
poudre très fine. Dans les pulvérisateurs
classiques propulsés par un gaz
vecteur, la formation de l'aérosol sera
déclenchée en appuyant sur un piston
(clapet doseur). Pour une pulvérisation
de ce genre, les doses maximales autorisées
seront indiquées en coups de
piston / unité de temps. Au moment
de l'utilisation, l'embout du pulvérisateur
sera entouré par les lèvres du patient
et l'aérosol sera déclenché lors de
l'inspiration. L'efficacité de cette forme
d'administration dépend de la taille
des particules émises et de la coordination
entre la pulvérisation et l'inspiration.
La taille des gouttes conditionne la
vitesse avec laquelle elles sont entraînées
dans l'air inspire et par là même la
profondeur atteinte dans l'arbre respiratoire.
Les particules d'un diamètre
supérieur à 100 |Jim seront déjà arrêtées
au niveau de la bouche et du pharynx.
Si la pulvérisation est d'abord effectuée
dans une chambre avant d'être inhalée,
on réduit de façon importante la prise
de ces grosses particules. Les gouttelettes
ou les poudres d'un diamètre inférieur
à 2 |im atteignent les alvéoles
mais seront à nouveau expirées si elles
ne sédimentent pas.
Une partie de la substance déposée
au niveau des bronches sur la
couche de mucus recouvrant l'épithélium
sera absorbée mais le reste sera
transporté en même temps que le mucus
bronchique vers la gorge. Le mucus
bronchique se déplace en direction du
cou sous l'effet des battements coordonnés
des cellules ciliées de l'épithélium
bronchique. La fonction physiologique
de ce courant mucociliaire est
l'élimination des poussières et particules
inspirées avec l'air. Une partie
seulement de la substance pulvérisée
parvient en général jusqu'à l'arbre
bronchique. Et de cette fraction seule
une faible part pénètre dans la muqueuse,
le reste étant ramené vers la
gorge par le transport mucociliaire et
avalé. Dans des conditions défavorables,
90 % de la dose inhalée aboutissent
dans le tube digestif. L'avantage
des inhalations, c'est-à-dire le caractère
local de l'application, sera particulièrement
utilisé pour des molécules mal absorbées
au niveau de l'intestin (cromoglycate,
isoprénaline, ipratropium) ou
subissant une élimination présystémique
(dipropionate de béclométhasone,
budesonide, flunisolide, p. 42).
Lorsque la fraction avalée de la
molécule est absorbée au niveau de
l'intestin sans être transformée, l'inhalation
permet d'atteindre au niveau des
bronches une concentration supérieure
à celle des autres organes.
L'efficacité du transport mucociliaire
dépend du mouvement des cils vibratiles
et de la viscosité du mucus. Ces
paramètres peuvent être modifiés de
façon pathologique (bronchite, toux du
rumeur).

Formes galéniques 15

16 Formes galéniques
Dermatologie
Des préparations pharmaceutiques
(dermatologiques) peuvent être utilisées
sur la peau en guise de soins ou
pour la protéger des agressions (A) ou
• encore pour laisser diffuser dans la
couche cutanée voire dans l'organisme
une molécule active (B).
Protection et soins de la peau (A)
Selon l'état de la peau (sèche, fendillée,
moite, grasse, élastique) et les types
d'agressions subies (par exemple longs
séjours dans l'eau, utilisation régulière
de solutions de désinfection à base d'alcool
(p. 286), bains de soleil prolongés)
on pourra utiliser une grande variété de
moyens de protection. Ils se différencient
en fonction de leur consistance, de
leurs propriétés physico-chimiques (hydrophiles,
hydrophobes) et éventuellement
de leur composition.
Poudres. Elles sont répandues sur
la peau intacte et contiennent du talc, du
stéarate de magnésium, de la silice, ou
de l'amidon. Elles collent à la peau en
formant un film glissant qui peut atténuer
une irritation mécanique. Les
poudres ont également un effet asséchant
(la surface importante accélère
l'évaporation).
Pommade, crème grasse. Elles
sont composées d'une base lipophile
(huile de paraffine, de vaseline, graisse
animale) renfermant jusqu'à 1 % de
poudre : oxyde de zinc ou de titane,
amidon seul ou mélangés.
Pâte, onguent. Il s'agit d'une
pommade contenant plus de 10 % de
poudre.
Crème. Elle est formée d'une
émulsion aqueuse dans une matière
grasse et s'étale plus facilement qu'une
pommade.
Gels et pommades hydrophiles.
Leur consistance est due à un agent
de structure (gélatine, méthylcellulose,
polyéthylène glycol). Une lotion par
contre est une suspension en milieu
aqueux de composants solides et insolubles.
Les crèmes hydrophiles sont
constituées d'une émulsion d'un corps
gras dans l'eau, stabilisée par un agent
émulsifîant.
Tous les composés dermatologiques
dont la base est lipophile forment
au contact de la peau une couche
hydrophobe. Cette couche résistante à
l'eau va également empêcher l'évaporation
de l'eau. La peau protégée du
dessèchement voit son degré d'hydratation
et son élasticité augmenter. La diminution
de l'évaporation augmente la
température de la peau sous l'occlusion.
Les produits hydrophiles, facilement
éliminés par lavage, n'empêchent
pas la perte d'eau transcutanée. Cette
évaporation provoque une impression
de froid.
Application dermique de molécules
actives (B)
Pour parvenir au site d'action, la molécule
doit pénétrer dans la couche cutanée
si l'on désire une action topique
(par exemple une crème aux corticoïdes),
ou la traverser si l'on souhaite
un effet systémique (application transdermique,
voir p. 120 par exemple pour
l'administration de nitrates organiques).
La tendance d'une molécule à
quitter le support est d'autant plus
grande que son caractère et celui de la
base sont différents (par exemple une
molécule hydrophile dans une base hydrophobe
ou l'inverse). Comme la peau
constitue une barrière hydrophobe
(p. 22) seules les molécules lipophiles
peuvent être absorbées. Lorsque la base
de la préparation est hydrophobe, les
molécules hydrophiles ne pourront pas
traverser l'épidémie. Cette forme galenique
est très utile lorsque l'on cherche
par exemple à obtenir une concentration
élevée d'une substance à la surface
de la peau (pommade à la néomycine
pour traiter une infection cutanée).

Formes galéniques 17

18 Formes galéniques
Du site d'application à la
distribution dans l'organisme
En général, les médicaments atteignent
leur cible par l'intermédiaire de la circulation
sanguine. Ceci signifie que les
molécules doivent d'abord parvenir jusqu'au
sang. Ceci se produit au niveau
de la circulation veineuse. Différents
sites d'entrée sont possibles. La substance
peut être injectée ou perfusée par
voie intraveineuse. Dans ce cas la molécule
passe immédiatement dans le
sang tandis que dans le cas d'une injection
sous-cutanée ou intramusculaire,
elle devra d'abord diffuser du site d'injection
vers le sang. Ces modes d'administration
impliquent une lésion de la
peau et réclament donc des précautions
particulières. Dans ces conditions, l'administration
par la bouche (per os)
beaucoup plus simple sera plus fréquemment
employée ; le passage de la
substance dans le sang s'effectuant ensuite
au niveau de la muqueuse stomacale
ou intestinale. Cette voie a pour
inconvénient de voir la substance traverser
obligatoirement le foie (système
porte) avant d'aboutir dans la circulation
générale. Il faut se souvenir de ce
phénomène pour les substances rapidement
métabolisées au niveau du foie ou
même inactivées (élimination presystémique,
effet de « premier passage »,
p. 42). Par voie rectale une partie au
moins des molécules passera également
par le système porte avant d'aboutir à la
circulation générale, car seules les
veines de l'extrémité du rectum aboutissent
directement à la veine cave. Le
passage par le foie sera évité dans le cas
d'une absorption buccale ou sublinguale
car le système veineux drainant la
muqueuse buccale aboutit directement
dans la partie supérieure de la veine
cave. Le phénomène sera identique
pour une substance inhalée (p. 14).
Mais dans ce mode d'administration,
on recherche principalement un effet
local et seulement exceptionnellement
un effet systémique. Dans certaines
conditions, une substance peut également
être appliquée sur la peau : système
thérapeutique transdermique
(p. 12). Dans ce cas, la substance diffuse
lentement à partir d'un réservoir,
traverse la peau et aboutit finalement
dans la circulation sanguine. Seul un
petit nombre de molécules peut être délivré
par voie transdermique. La possibilité
d'utiliser cette voie dépend des
propriétés physicochimiques du médicament
et des nécessités thérapeutiques
(effet immédiat ou de longue durée).
La rapidité avec laquelle une substance
se répand dans l'organisme sera
fonction du mode et du site d'application.
La distribution d'une substance
administrée par voie intraveineuse est
plus rapide que pour une injection intramusculaire
et encore plus rapide
que par voie sous-cutanée. Par voie
buccale ou sublinguale, une substance
passe dans le sang plus rapidement que
par administration classique sous forme
de dragée per os. En effet, le médicament
est alors proche du site d'absorption
et l'on obtient, par dissolution dans
la salive d'une dose individuelle, des
concentrations locales très élevées qui
accélèrent l'absorption au niveau de
l'épithélium de la cavité buccale. Ceci
ne s'applique pas aux médicaments peu
solubles dans l'eau ou à ceux qui se résorbent
difficilement. Pour ces substances,
l'administration orale est indiquée
car le volume de dissolution et la
surface d'échange sont plus importants
dans l'intestin grêle que dans la cavité
buccale.
Sous le terme de de biodisponibilité
on désigne la fraction de la substance
administrée qui parvient dans la
circulation, c'est-à-dire qui sera disponible
par voie systémique. Plus l'élimination
présystémique d'une substance
administrée est importante et plus sa
biodisponibilité est faible.

Formes galéniques 19

20 Sites d'action cellulaire
Les sites d'action des médicaments
Le but de l'utilisation des médicaments
est de régler certains événements biologiques
pour diminuer ou éliminer les
manifestations de la maladie. La plus
petite des unités vivantes d'un organisme
est la cellule. La membrane cellulaire
ou plasmalemme sépare de
façon efficace la cellule de son environnement
et permet ainsi le maintien
d'une vie intérieure indépendante. Des
protéines de transport dans la membrane
assurent le contrôle des échanges
de matière avec le milieu environnant.
Ces protéines peuvent être des pompes,
systèmes de transport actif nécessitant
de l'énergie (Na+ - K4 ATPase, p. 130),
d'autres transporteurs (« carrier », par
exemple le co-transport Na/glucose,
p. 176) ou des canaux ioniques (canal
sodique, p. 136 ou canal calcique,
P. 122) (1).
La coordination des fonctions de
chaque cellule est indispensable à la
survie de l'organisme et donc des cellules
elles-mêmes. Ce contrôle des
fonctions cellulaires s'effectue au
moyen de messagers chimiques qui véhiculent
l'information. Parmi ces médiateurs,
les neurotransmetteurs libérés
au niveau des terminaisons nerveuses,
et pour lesquels les cellules possèdent
des sites de liaison spécifiques ou récepteurs,
présents sur la membrane.
Les hormones sécrétées par les glandes
endocrines, qui parviennent aux cellules
par la circulation sanguine ou le
milieu extracellulaire, servent également
de signaux. Enfin, certains médiateurs
peuvent provenir de cellules
proches (par exemple les prostaglandines,
p. 194) : influence paracrine.
L'action des médicaments est
souvent liée à un effet sur une fonction
cellulaire. Les sites actifs peuvent être
les récepteurs qui captent spécifiquement
les signaux (agonistes ou antagonistes
des récepteurs, p. 60). La modification
de l'activité d'un système de
transport peut également contrôler une
fonction cellulaire (ex. : glycosides cardiaques,
p. 130, diurétiques de l'anse,
p. 160 ou antagonistes calciques,
p. 122). Les molécules peuvent aussi
agir directement à l'intérieur des cellules,
sur le métabolisme général, par
exemple en bloquant une enzyme (inhibiteurs
des phosphodiestérases, p. 132)
ou en la stimulant (nitrates organiques,
P. 120) (2).
Au contraire, des molécules agissant
sur la couche externe de la membrane
cellulaire, celles qui touchent
l'intérieur des cellules doivent traverser
cette membrane.
La membrane cellulaire est
composée d'une double couche de
pho^spholipides (épaisseur d'environ
80 A = 8 nm) dans laquelle sont intégrées
des protéines (protéines intégrales,
par exemple récepteurs ou protéines
de transport). La molécule de
phospholipide comporte deux acides
gras à longue chaîne, estérifiés chacun
sur une fonction alcool hydrophile du
glycérol. La troisième fonction alcool
du glycérol est liée à un acide phosphorique
qui lui-même porte un résidu supplémentaire,
par exemple un alcool tel
la choline (pour donner la phosphatidylcholine
ou lécithine), un acide
aminé la serine ou un hexa-alcool cyclique,
l'inositol. En ce qui concerne
leur solubilité, les phospholipides sont
des molécules amphiphiles : la partie
qui contient les acides gras est lipophile,
l'autre partie de la molécule (tête
polaire) est hydrophile. Compte tenu de
ce caractère amphiphile, les phospholipides
vont s'arranger presque automatiquement
en double couche dans un milieu
aqueux ; les têtes polaires vers
l'extérieur, dirigées vers le milieu
aqueux, les chaînes d'acides gras tournées
vers l'intérieur de la membrane,
serrées les unes contre les autres (3).
L'intérieur hydrophobe de la
membrane phospholipidique constitue
pour les molécules polaires et en particulier
les molécules chargées une barrière
de diffusion presque infranchissable.
Les groupes apolaires au
contraire passent facilement à travers la
membrane. Ce phénomène a une influence
considérable sur l'entrée, la distribution
et l'élimination des médicaments.

Sites d'action cellulaire 21

22 Distribution dans l'organisme
Barrières externes de l'organisme
Avant d'entrer dans la circulation sanguine
(absorption), une substance doit
franchir les barrières qui séparent l'organisme
de son environnement et délimitent
le milieu intérieur. Ces limites
sont constituées par la peau et les muqueuses.
Lorsque l'absorption a lieu dans
l'intestin, la barrière est alors constituée
par l'épithélium intestinal. Cet épithélium
est formé d'une couche uni-cellulaire
d'entérocytes et de cellules à
mucus. Du côté de la lumière intestinale,
ces cellules sont liées les unes aux
autres formant la zonula occludens (représentée
par des points noirs dans le
schéma du bas à gauche).
Une zonula occludens (ou encore
tight junction) est une région dans laquelle
les membranes phospholipidiques
de deux cellules voisines sont
très proches l'une de l'autre et sont
même reliées par l'intermédiaire de
protéines incluses dans les membranes.
Cette zone entoure complètement les
cellules comme un anneau, de sorte que
chacune d'elle est reliée aux cellules
voisines, formant une barrière continue
entre les deux espaces séparés par la
couche cellulaire, dans le cas de l'intestin
entre la lumière intestinale et l'espace
intercellulaire. L'efficacité avec
laquelle cette barrière empêche l'échange
de substances peut être renforcée
par l'alignement d'un grand
nombre de ces interactions, comme par
exemple dans le cas de l'endothélium
des capillaires cérébraux. De plus, ces
protéines de liaison semblent également
servir à contrecarrer un ensemble de
protéines fonctionnelles (pompes, canaux
ioniques), qui sont caractéristiques
des domaines membranaires séparés.
Seules les molécules dont les propriétés
chimiques permettent un passage
à travers la phase interne lipophile
de la double couche (jaune), ou celles
pour lesquelles existe un mécanisme de
transport particulier peuvent être absorbées
par voie entérale.
La capacité d'absorption d'un médicament
sera caractérisée par le quotient
entre la quantité absorbée et la
quantité présente dans l'intestin.
Dans l'arbre respiratoire, les
cellules ciliées de l'épithélium sont
également liées du côté luminal par des
zonulae occludens, de façon à ce que la
cavité bronchiale soit séparée des tissus
pulmonaires par une double couche
phospholipidique continue.
Si l'administration est orale ou
sublinguale, la molécule se heurte à une
barrière (muqueuse buccale) constituée
d'un épithélium stratifié non kératinisé.
Les cellules établissent entre
elles des contacts ponctuels (desmosomes,
non figurés sur les schémas),
mais ces interactions ne ferment pas
complètement l'espace intercellulaire.
Cette obturation est réalisée par l'accumulation
dans l'espace extracellulaire
de fragments de membrane sécrétés par
les cellules (voir encadré semi-circulaire
à droite et au milieu). De cette manière,
il existe également dans l'épithélium
stratifié une couche continue de
phospholipides qui, contrairement à ce
qui se passe dans l'épithélium intestinal,
est maintenant déposée à l'extérieur
des cellules. Le même principe de
barrière s'observe dans l'épithélium
stratifié kératinisé de la peau.
L'existence d'une couche continue de
phospholipides signifie que seules les
substances lipophiles, capables de
passer à travers une membrane phospholipidique,
peuvent pénétrer dans
l'organisme à travers les épithéliums
stratifiés. La vitesse d'absorption dépend
dans ce cas de l'épaisseur de l'épithélium.
Au niveau de la peau, l'absorption
sera rendue encore plus
difficile par la présence d'une couche
cornée (stratum corneum) dont l'épaisseur
est très variable d'une zone à
l'autre.

Distribution dans l'organisme 23

24 Distribution dans l'organisme
Barrières entre le sang et les tissus
Les substances sont transportées par le
sang dans les différents tissus de l'organisme.
L'échange de subtances entre le
sang et les tissus se déroule principalement
au niveau des capillaires. Cest en
effet dans le lit capillaire très ramifié
que la surface d'échange est la plus importante
et la durée d'échange la plus
longue (faible vitesse du flux sanguin).
La paroi capillaire constitue également
une barrière entre le sang et les tissus.
Elle est formée d'une couche de cellules
endothéliales entourée d'une
membrane basale (représentée par un
trait noir dans les schémas ci-contre).
Les cellules endothéliales sont fortement
associées entre elles par des
jonctions cellulaires (zonula occludens
désignée par Z dans le cliché de microscopie
électronique en haut à gauche)
de telle sorte qu'il n'existe aucun espace
ni aucune lacune permettant un
passage des molécules du sang vers
l'espace interstitiel (E : coupe d'un érythrocyte).
Cette barrière entre le sang et les
tissus a une structure variable selon les
régions du corps et la perméabilité capillaire
aux médicaments dépendra
donc des fonctions propres de chaque
cellule endothéliale.
Dans la majeure partie du réseau
capillaire, par exemple dans le
muscle cardiaque, les cellules endothéliales
sont caractérisées par une
activité d'endocytose importante.
Ceci se manifeste par les nombreux
replis et les vacuoles visibles dans les
cellules endothéliales (indiqués par
les flèches dans le cliché de microscopie
électronique en haut à droite).
Cette activité d'endocytose permet un
transport de liquide du sang vers l'espace
interstitiel et en sens inverse.
Les molécules dissoutes et les médicaments
peuvent ainsi franchir la barrière
séparant le sang des tissus (AM :
actomyosine d'une cellule cardiaque).
Dans ce mode de transport, les propriétés
physico-chimiques de la substance
ne jouent pratiquement aucun
rôle.
À côté de cela, il existe d'autres
réseaux capillaires (par exemple dans le
pancréas) où les cellules endothéliales
présentent une série de fenêtres. Les
cellules en effet ne sont pas liées entre
elles de façon étroite mais comportent
des pores uniquement recouverts d'un
diaphragme (indiqué par les flèches
dans le cliché en bas à droite).
Diaphragme et membrane basale sont
aisément traversés par les substances de
faible masse moléculaire et en particulier
par la majeure partie des médicaments.
Ce passage est plus difficile
dans le cas des macromolécules telles
les protéines et il dépend alors de la
taille de la molécule et de sa charge. Les
endothéliums avec des fenestrations intracellulaires
se trouvent par exemple
dans le réseau capillaire de l'intestin et
des glandes endocrines.
Dans le cerveau, la moelle épinière
et le système nerveux central,
les cellules endothéliales ont une activité
d'endocytose très faible et ne possèdent
aucun pore. Pour franchir la
barrière hémato-encéphalique, le médicament
doit alors traverser la cellule
endothéliale et donc franchir les membranes
luminales et basales. Ce franchissement
suppose que la molécule
possède des propriétés physicochimiques
particulières (p. 26) ou un mécanisme
de transport propre (voir le cas
delaL-DOPAp. 186).
Dans le foie, il n'existe aucun obstacle
au passage des substances entre le
sang et l'espace interstitiel. Les cellules
endothéliales comportent au contact des
milieux extracellulaires des fenêtres de
grande taille (100 nm de diamètre, espace
de Disse : D) où le passage des
molécules n'est gêné ni par un diaphragme
ni par une membrane basale.
Des barrières de diffusion peuvent aussi
être situées de l'autre côté de la paroi
capillaire ; barrière placentaire constituée
par la fusion des cellules du syncytiotrophoblaste,
barrière entre le sang et
les testicules formée par les cellules de
Sertoli reliées les unes aux autres.
(Les traits verticaux dans les clichés
de microscopie électronique correspondent
à 1 (xm.)

Distribution dans l'organisme 28

26 Distribution dans l'organisme
Passage à travers les membranes
La capacité de traverser une double
couche phospholipidique est indispensable
à la fois pour l'absorption du médicament,
son entrée dans la cellule ou
les organites subcellulaires et le passage
de la barrière hémato-encéphalique.
Nous avons vu que les propriétés
amphiphiles des phospholipides
conduisent à la formation d'une double
couche dont l'intérieur est hydrophobe
et la surface hydrophile (p.20). Une
molécule pourra traverser cette membrane
de trois façons distinctes.
Diffusion (A). Les substances lipophiles
(points rouges) peuvent passer
de l'espace extracellulaire (coloré en
jaune) dans la membrane, s'y accumuler
et de là passer en direction du cytosol
(coloré en bleu ciel). La direction
et la rapidité du transport dépendent du
rapport des concentrations entre les milieux
liquides et la membrane. Plus la
différence de concentration (gradient)
est importante et plus la quantité de
substance transportée par unité de
temps sera forte (loi de Fick). Pour les
molécules hydrophiles (triangles bleus)
la membrane lipidique constitue un
obstacle infranchissable.
Transport (B). Indépendamment
de leurs propriétés physico-chimiques
et de leur caractère lipophile, certaines
molécules peuvent traverser la membrane
par l'intermédiaire de transporteurs.
La substance doit alors posséder
une forte affinité pour un système de
transport qui assurera son transfert à
travers la membrane (les triangles bleus
passent la membrane par l'intermédiaire
d'un transporteur). Le transport
actif se produit contre un gradient de
concentration et nécessite de l'énergie.
Le transport facilité s'effectue dans le
sens du gradient de concentration.
Ce passage peut être inhibé de
façon compétitive par une deuxième
molécule ayant elle aussi une affinité
élevée pour le même système de transport.
Si une molécule ne se fixe pas au
transporteur (cercle bleu), elle ne sera
pas transportée. Les médicaments empruntent
en fait les systèmes de transport
propres aux molécules physiologiques
: par exemple le transporteur des
acides aminés dans le cas du passage de
la L-DOPA à travers la barrière intestinale
ou la barrière hémato-encéphalique
(p. 186) ou bien les transporteurs
des polypeptides basiques pour le transport
des aminoglycosides à travers la
membrane luminale des tubules rénaux
(p. 276). Seules les substances qui présentent
une similitude avec les substrats
physiologiques des systèmes de transport
ont une bonne affinité pour ceuxci.
Finalement, le passage à travers
les membranes peut s'effectuer sous la
forme de petites vésicules entourées de
membranes.
Transport vésiculaire / endocytose
(C). Au moment de la formation
des vésicules, la molécule en solution
dans le liquide extracellulaire s'y
trouve enfermée puis transportée à travers
la cellule. Il peut aussi se produire
une fusion des vésicules de phagocytose,
avec les lysosomes aboutissant à
une dégradation des substances transportées
(phagolysosomes).
Internalisation médiée par un
récepteur (C). La molécule se lie à des
récepteurs présents dans la membrane
(1, 2) dont les domaines intracellulaires
entrent en contact avec des protéines
particulières (3) (adaptines). Les complexes
formés se déplacent latéralement
dans le plan de la membrane et s'associent
avec d'autres complexes. Cette
association nécessite la présence d'une
protéine, la clathrine (4). Le domaine
membranaire ainsi affecté s'invagine
sous forme d'une vésicule (5). La
couche de clathrine sera rejetée presque
immédiatement (6), puis plus tard
l'adaptine (7). La vésicule résiduelle va
fusionner avec un endosome primaire
(8), ce qui aboutit à une augmentation
de protons dans la vésicule. Le complexe
avec le récepteur se dissocie ; le
récepteur est recyclé à nouveau dans la
membrane. Le contenu de l'endosome
primaire (9) sera ensuite transporté vers
différents organites subcellulaires.

Distribution dans l'organisme 27

28 Distribution dans l'organisme
Différentes possibilités
de distribution d'un médicament
Après l'entrée dans l'organisme, la substance
se distribue dans le sang (1), et
peut par son intermédiaire atteindre
également les tissus. La distribution
peut se limiter à l'espace extracellulaire
(volume plasmatique + volume interstitiel)
(2), ou comprendra également le
volume cellulaire (3). Certaines substances
peuvent se fixer très fortement
aux structures tissulaires de telle sorte
que la concentration de la substance
dans le sang décroisse fortement mais
sans entraîner de dissociation (4).
Compte tenu de leur taille, les macromolécules
restent confinées à l'intérieur
des vaisseaux car leur passage à
travers l'endothélium est impossible
même dans les régions où l'endothélium
des capillaires est fenestré. Cette
propriété peut avoir des implications
thérapeutiques. Lorsqu'apres une perte
de sang, le lit vasculaire doit être rempli
à nouveau, on injectera alors une solution
remplaçant le plasma (p. 150). Les
substances fortement liées aux protéines
plasmatiques se trouveront essentiellement
dans l'espace vasculaire
(p. 30, mesure du volume plasmatique à
l'aide de colorants liés aux protéines).
Les substances libres (non liées) ont la
possibilité de quitter le flux sanguin
dans des zones bien précises de l'arbre
vasculaire. Ce passage dépendra cependant
de la différence de structure des
endothéliums (p. 24). Ces variations régionales
ne sont pas représentées sur la
figure ci-contre.
La distribution dans l'organisme
est fonction de la capacité des substances
à traverser les membranes cellulaires
(p. 20). Les substances hydrophiles
(par exemple l'inuline) ne se
lient pas aux structures externes des
cellules et ne sont pas captées par les
cellules. Il est donc possible de les utiliser
pour évaluer le volume extracellulaire
(2). Les molécules liposolubles
passent la membrane cellulaire et il est
même possible d'aboutir à une distribution
homogène de la substance dans
l'organisme (3). Le poids du corps peut
être reparti comme le montre le diagramme
ci-dessous.
Le graphique ci-contre (p. 29)
donne les différents compartiments liquidions
de l'organisme.
eau intracellulaire extracellulaire
et érythrocytes
Volumes de distribution
potentiels d'un médicament
La proportion entre le volume du
liquide interstitiel et l'eau cellulaire
varie selon les périodes de la vie et le
poids du corps. Le pourcentage du liquide
interstitiel est plus important chez
le nouveau-né ou le prématuré (environ
50 % de l'eau corporelle) et plus faible
chez l'obèse ou le sujet âgé.
La concentration (c) d'une solution
est la quantité (D) de la substance
dissoute dans un volume (V) : c = D/V.
Connaissant la quantité administrée (D)
et la concentration plasmatique (c), on
peut évaluer le volume de distribution
V = D/c. Il ne s'agit en fait que du volume
apparent (V,pp) de distribution,
qui serait atteint en supposant une distribution
homogène de la molécule dans
l'organisme. Cette homogénéité n'est
pratiquement jamais observée lorsque
les molécules se fixent aux membranes
cellulaires (5) ou aux membranes des
organites subcellulaires (6) ou encore
se concentrent dans ceux-ci (7). Le volume
apparent (V,pp) peut donc être plus
important que le volume réellement accessible.

Distribution dans l'organisme 29

30 Distribution dans l'organisme
Liaison des médicaments
aux protéines plasmatiques
Les médicaments peuvent s'associer
aux protéines plasmatiques, présentes
dans le sang en grande quantité, pour
former des complexes.
Les principales molécules impliquées
dans ce phénomène de liaison
sont en premier lieu l'albumine et dans
une moindre mesure les (i-globulines et
les glycoprotéines acides. D'autres protéines
plasmatiques (transcortine, transferrine,
globuline de liaison de la thyroxine)
jouent un rôle mais uniquement
dans la liaison de molécules spécifiques.
L'importance de la liaison dépend
des concentrations respectives de
chacun des membres de la réaction et de
l'affinité de la substance pour les protéines.
La concentration d'albumine
dans le plasma est d'environ 4,6 g/
100 ml soit 0,6 mM ce qui représente
une capacité de liaison considérable.
L'affinité des substances pour les protéines
plasmatiques est de l'ordre de
10-1 à 105 M (Kd), nettement plus faible
que leur affinité pour des structures de
liaison spécifique (récepteurs). Dans
ces conditions, la liaison de la plupart
des médicaments aux protéines plasmatiques
est pratiquement proportionnelle
à la concentration (à l'exception de
l'acide salicylique ou de certains sulfamides).
La molécule d'albumine possède
des sites de liaison différents pour les
molécules anioniques et cationiques. La
formation des complexes peut être due
à des liaisons ioniques, bien qu'interviennent
également des liaisons de Van
der Waals (p. 58). L'importance de la
liaison est corrélée avec le caractère hydrophobe
de la molécule (propriété
d'une molécule d'être repoussée par les
molécules d'eau).
La liaison aux protéines plasmatiques
se produit très rapidement et est
réversible : ceci signifie qu'à chaque
modification de la concentration de la
forme non liée correspond immédiatement
un changement proportionnel de
la concentration de la forme liée. Cette
liaison aux protéines du plasma a une
signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
conditionne 1. l'importance de l'effet et
2. la vitesse d'élimination.
Pour une même concentration globale
(par exemple 100 ng/ml), la
concentration efficace sera de 90 ng/1
pour une substance dont 10 % sont liés
aux protéines du plasma et seulement
de 1 ng/ml pour une substance dont
99 % sont liés aux protéines. La diminution
de la fraction libre d'une substance
par suite de sa liaison aux
protéines affecte aussi sa biotransformation,
par exemple hépatique, ou son
élimination rénale : en effet, seule la
fraction libre du médicament pénétrera
dans les cellules hépatiques responsables
de cette transformation ou sera
filtrée par les glomérules.
Lorsque la concentration plasmatique
libre d'une molécule diminue par
suite d'une bioconversion ou de l'élimination
rénale, celle-ci sera libérée de
ses sites de liaison sur les protéines du
plasma. La liaison aux protéines plasmatiques
s'apparente à une reserve qui,
certes, diminue l'intensité de l'action
mais prolonge également la durée de
l'action en ralentissant la dégradation et
l'élimination.
Lorsque deux substances ont une
affinité élevée pour les mêmes sites de
liaison de l'albumine, on pourra observer
des phénomènes de compétition
au niveau de ces sites : une molécule
peut déplacer une deuxième substance
de ses sites de liaison à l'albumine et
donc augmenter la concentration libre
et active de cette deuxième molécule
(forme d'interaction médicamenteuse).
L'augmentation de la concentration
libre de la substance déplacée entraîne
une augmentation de son activité
mais également une accélération de son
élimination.
Une diminution de la concentration
d'albumine (maladie de foie, syndrome
néphrétique, mauvais état général)
provoque une modification de la
pharmacocinétique des substances fortement
liées à l'albumine.

Distribution dans l'organisme 31

32 Élimination des médicaments
Rôle du foie dans la dégradation
des médicaments
Le foie est l'organe principal du métabolisme
des médicaments, il reçoit par
la veine porte 1,1 1 de sang par minute
et environ 350 ml/minute de l'artère hépatique.
Dans le foie coule également
presque un tiers du volume sanguin
éjecté par le coeur. Enfin le foie contient
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml
de sang. Compte-tenu de l'élargissement
de la section des vaisseaux au niveau
du foie, le flux sanguin y sera ralenti
(A). Par ailleurs, l'organisation
particulière de l'endothélium des sinus
hépatiques (p. 24) permet même aux
protéines de quitter rapidement le flux
sanguin. L'endothélium perfore autorise
un contact étroit, inhabituel, entre
le sang et la cellule du parenchyme hépatique
et un échange rapide des substances.
Ce phénomène est encore favorisé
par la présence de microvillosités
sur la surface des hépatocytes tournés
vers ces sinus.
L'hépatocyte déverse la bile dans
un canalicule biliaire complètement séparé
de l'espace vasculaire. Cette activité
sécrétoire entraîne dans la cellule
hépatique un mouvement de liquide dirigé
vers le pôle biliaire (A).
Les hépatocytes contiennent dans
les mitochondries ou les membranes
des réticulums lisses (RE1) et rugueux
(REr) un grand nombre d'enzymes impliquées
dans le métabolisme des médicaments.
Les enzymes du réticulum
lisse jouent le rôle le plus important car
c'est à ce niveau qu'ont lieu les reactions
d'oxydo-réduction et l'utilisation
directe d'oxygène moléculaire. Comme
ces enzymes peuvent également catalyser
des hydroxylations ou la rupture
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on
les appelle hydroxylases ou oxydases
à fonctions mixtes. L'élément fondamental
de ce système enzymatique est
le cytochrome P-450.
Sous forme oxydée (Fe" / P450) il
lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite réduit par le
NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450-
RH. Après capture d'un électron supplémentaire,
le complexe se dissocie en
Fe" / P-450, ILO et la substance hydroxylée
R-OH.
Les médicaments lipophiles sont
extraits du sang par les cellules du foie
plus rapidement que les molécules hydrophiles
et atteignent plus facilement
les oxydases mixtes intégrées dans la
membrane du réticulum. Par exemple
(B) une substance rendue hydrophobe
par la présence d'un substituant aromatique
(phényï) pourra être hydroxylée et
acquérir ainsi un caractère hydrophile
(reactions de phase I, p. 34). A côté des
oxydases, on trouve également dans le
réticulum lisse des réductases et des glucuronyï
transférases. En présence de
NAD, ces dernières couplent l'acide
glucuronique à un groupe hydroxyle,
carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par
exemple, sur le phénol provenant de la
reaction de phase I. Cette réaction de
couplage est dite reaction de phase II.
Les métabolites de phase 1 et de phase II
peuvent être à nouveau déversés dans le
sang (sans doute par un phénomène de
transport passif, fonction des gradients)
ou sécrétés dans la bile.
Lors d'une stimulation prolongée
d'une des enzymes de la membrane du
réticulum, par exemple par un médicament
tel le phénobarbital, on observe
une augmentation du réticulum lisse (C
vs D). Cette induction enzymatique,
hypertrophie liée à l'utilisation, touche
de la même manière la plupart des enzymes
localisées dans la membrane du
réticulum lisse. Ce phénomène entraîne
naturellement l'accélération de la dégradation
de la molécule inductrice
mais aussi de celle d'autres médicaments
(une autre des formes d'interaction
médicamenteuse). Cette induction
se développe en quelques jours après le
début des traitements, multiplie par un
facteur 2-3 la vitesse de transformation
et décroît de nouveau après arrêt de la
stimulation.

Élimination des médicaments 33

34 Élimination des médicaments
Biotransformation des médicaments
Beaucoup de substances ayant une utilisation
thérapeutique subissent dans
l'organisme une transformation chimique
(biotransformation). Cette modification
est en général associée à une
perte d'activité et à une augmentation
du caractère hydrophile, ce qui favorise
l'élimination rénale (p. 40). Comme un
bon contrôle de la concentration des
médicaments n'est obtenu que pour des
substances à élimination rapide, beaucoup
de médicaments possèdent un site
préférentiel de dégradation.
La liaison ester constitue l'un de
ces sites préférentiels d'attaque et sera
clivée (hydrolysée) sous l'action d'enzymes.
L'hydrolyse d'un médicament,
comme les reactions d'oxydation, de
réduction et d'alkylation ou de désalkylation,
appartient aux réactions de
phase 1 du métabolisme. On regroupe
sous ce terme toutes les réactions qui
impliquent une modification de la molécule
active. Les réactions de phase II
aboutissent à des produits conjugués
formés à partir des médicaments euxmêmes,
ou des métabolites issus de la
phase 1 par conjugaison avec l'acide
glucuronique ou sulfurique (p. 38).
Comme exemple de la rapidité
avec laquelle la liaison ester est hydrolysée,
on peut citer le cas d'un neuromédiateur
endogène, l'acétylcholine.
Cette molécule est détruite si rapidement
par l'acétylcholine estérase spécifique
et les cholinestérases sériques non
Spécifiques (p. 100, p. 102) que son utilisation
thérapeutique est impossible.
L'hydrolyse d'autres esters par les estérases
se produit plus lentement mais
toujours très rapidement par comparaison
avec les autres reactions de biotransformation.
Ceci est mis en évidence
par l'exemple de la procaïne, un
anesthésique local qui ne présente en
temps normal aucun effet secondaire
dans les autres tissus de l'organisme. La
molécule est en effet inactivée dès son
passage dans le sang.
La rupture d'une liaison ester
n'aboutit pas obligatoirement à des métabolites
totalement inactifs comme le
montre l'exemple de l'acide acétylsalicylique.
L'acide salicylique, produit de
l'hydrolyse, possède en effet une activité
pharmacologique. Dans certains
cas, les substances sont préparées sous
forme d'ester, soit pour faciliter l'absorption
(énalapriVforme acide, undécanoate
de testostérone/testostérone,
p. 250), soit pour permettre une
meilleure biodisponibilité au niveau de
l'estomac ou de la muqueuse intestinale
(succinate d'érythromycine/érythromycine).
Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
lui-même qui est actif mais son produit
d'hydrolyse. On peut également utiliser
une prodrogue inactive qui sera clivée
dans le sang en une molécule active.
Quelques médicaments qui possèdent
une liaison amide comme la pnlocaine
(et naturellement les peptides)
pourront être hydrolyses et inactivés
par des peptidases.
Les peptidases ont cependant des
propriétés pharmacologiques intéressantes
car elles peuvent libérer des produits
de dégradation très réactifs à
partir de molécules inactives (fibrine,
p. 124) ou des peptides actifs (angiotensine
II, p. 124, bradykinine et enképhalines,
p. 208). Les enzymes impliquées
dans l'hydrolyse de ces peptides
montrent une étroite spécificité de substrat
et peuvent être bloquées sélectivement.
Prenons l'exemple de l'angiotensine
II, un agent vasoconstricteur :
l'angiotensine II est issue de l'angiotensine
1 par élimination des deux acides
aminés C terminaux leucine et
histidine. Cette réaction est catalysée
par une dipeptidase appelée « angiotensin
converting enzyme » (ACE), qui
pourra être bloquée par un analogue
peptidique tel le captopril (p. 124).
L'angiotensine II sera dégradée par
l'angiotensinase A qui coupe l'asparagine
N terminale de l'angiotensine II.
L'angiotensine III ainsi formée n'a aucune
activité vasoconstrictrice.

Élimination des médicaments 35

36 Élimination des médicaments
Les réactions d'oxydation sont de
deux types : celles où un oxygène est
ajouté à la molécule, et celles où une
partie de la molécule sera éliminée à la
suite d'une oxydation primaire. Les réactions
d'hydroxylation ou de formation
d'époxydes ou de sulfoxides appartiennent
à la première de ces deux
catégories. Un substituant alkyl (par
exemple le pentobarbital) ou un cycle
aromatique (propranolol) pourront être
hydroxylés. Dans les deux cas, les produits
formés seront ensuite conjugués
dans une réaction de phase II, par
exemple avec l'acide glucuronique.
Une hydroxylation peut également se
produire sur un azote pour former une
hydroxylamine (par exemple le paracétamol).
Le benzène, les composés aromatiques
polycycliques (benzopyrènes)
et les hydrocarbures cycliques insaturés
peuvent être transformés en époxydes
par des mono-oxygénases. Compte tenu
de leur caractère électrophile, ces composés
sont très réactifs et par la même
toxiques pour le foie, et vraisemblablement
cancérigènes.
Le deuxième type de réaction
d'oxydation du métabolisme comprend
les réactions de désalkylation. Dans le
cas des aminés la désalkylation sur
l'azote débute par l'hydroxylation d'un
groupement alkyl, sur le carbone
proche de l'azote. Le produit intermédiaire
n'est pas stable et se dissocie
pour donner l'aminé désalkylée et l'aldéhyde
du substituant éliminé. La
désalkylation sur l'oxygène (par ex
pour la phénacétine) ou la désarylation
sur le soufre (par exemple pour l'azathioprine)
ont lieu de la même façon.
Une désamination oxydative
c'est-à-dire l'élimination d'un groupement
NH;, correspond à la désalkylation
d'une aminé primaire (R' = H, R2 =
H). Le produit intermédiaire hydroxylé
se dissocie en ammoniaque et en l'aldéhyde
correspondant. Ce dernier sera
ensuite partiellement réduit en alcool
et partiellement oxydé pour donner
l'acide carboxylique homologue.
Les réactions de réduction peuvent
avoir lieu sur un atome d'oxygène
ou d'azote. Dans le cas de la réduction
de la cortisone en hydrocortisone (cortisol)
ou de la prednisone en prednisolone,
un groupement céto est transformé
en groupement hydroxylé. Ceci
est d'ailleurs un exemple de la transformation
d'un médicament en sa forme
active (bioactivation). Sur l'azote se
produit une réduction du groupement
azo ou nitro (par exemple le nitrazépam).
Les groupements nitro seront
finalement réduits en aminé après passage
par des groupements nitroso et hydroxylamine.
La déshalogénation est
également un phénomène de réduction
touchant le carbone (par exemple l'halothane,
p. 216).
Les groupements méthyl peuvent
être transférés par une succession de
méthyltransférases spécifiques sur les
groupements hydroxylés (0-méthylation,
par exemple la noradrénaline) et
sur les groupements aminés (N-méthylation,
par exemple sérotonine, histamine,
noradrénaline).
Au niveau des liaisons thio peut se
produire une désulfuration avec remplacement
d'un soufre par un oxygène
(par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu'une réaction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement à une inactivation. Le
paraoxon (E 600) formé dans l'organisme
à partir du parathion (E 605)
est la véritable molécule active (p. 102).

Élimination des médicaments 37

38 Élimination des médicaments
Cycle entéro-hépatique (A)
Les molécules, qui après prise orale
sont absorbées au niveau de l'intestin,
parviennent au foie par la veine porte et
peuvent être immédiatement couplées à
l'acide glucuronique (Figure B, dans le
cas de l'acide salicylique), à l'acide sulfurique
(Figure B, cas du bisacodyl
après désacétylation) ou à d'autres molécules.
Les produits conjugués hydrophiles
peuvent aussi être éliminés par
voie biliaire, ils sont alors sécrétés par
les hépatocytes dans le liquide biliaire,
par l'intermédiaire de mécanismes de
transport et aboutissent de nouveau à
l'intestin. Les molécules conjuguées
hydrophiles ne peuvent pas traverser
l'épithélium intestinal. Les 0-glucuronides
sont cependant attaqués par les
P-glucuronidases des bactéries du
côlon et la molécule libre peut être à
nouveau absorbée. Il se constitue ainsi
un cycle entéro-hépatique dans lequel
les molécules semblent retenues prisonnières.
Les produits de conjugaison
passent non seulement des cellules hépatiques
dans la bile mais également
dans le sang. Les glucuronides dont la
masse moléculaire est inférieure à 300
passent de façon préférentielle dans le
sang, ceux dont la masse est supérieure
à 300 passent surtout dans la bile. Les
glucuronides déversés dans le sang par
les cellules hépatiques seront filtrés au
niveau des glomérules mais compte
tenu de leur faible lipophilie, ils ne seront
pas réabsorbés comme d'autres
substances mais éliminés dans l'urine.
Les médicaments qui subissent un
cycle entéro-hépatique seront également
éliminés lentement. On peut citer
comme exemple la digitoxine et certains
anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Réactions de conjugaison (B)
La plus importante des réactions de
conjugaison (réactions de phase II) est
l'association d'une molécule ou de son
métabolite à l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucuronique
est presque complètement dissocié
dansia zone de pH du sang ou du liquide
extracellulaire ; cette charge négative
confère à la molécule conjuguée une
polarité élevée et donc une faible capacité
de passage à travers les membranes.
Cette réaction de conjugaison ne se produit
pas spontanément mais seulement
lorsque l'acide glucuronique se trouve
sous forme active, lié à l'UDF (uridine
diphosphate). Les glucuronyl-transférases
microsomiales transfèrent l'acide
glucuronique de ce complexe à la molécule
réceptrice. Lorsque cette molécule
réceptrice est un phénol ou un alcool, on
obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit
d'un groupement carboxyle se forme un
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
molécules formées sont des 0-glucuronides.
Avec les aminés, on peut former
les N-glucuronides qui eux ne sont pas
clivés par les P-glucuronidases.
Dans le cytoplasme, les sulfotransférases
solubles transfèrent un
groupement sulfate (sous forme activée
3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate)
sur un alcool ou un phénol. Le produit
conjugué est alors un acide, comme
dans le cas des glucuronides.
Ceci le distingue des produits
conjugués formés sous l'action d'acyltransférase
entre un groupement alcool
ou un phénol et un groupement acétate
activé (acétyl-coenzyme A). Ce composé
conjugué ne possède aucun caractère
acide.
Les acyltransférases sont enfin
utilisées également pour le transfert des
acides aminés glycine ou glutamine sur
des acides carboxyliques. Il se forme
alors une liaison amide entre une fonction
acide de la molécule réceptrice et le
groupement aminé de l'acide aminé.
Dans le produit conjugué, la fonction
acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.

Élimination des médicaments 39

40 Élimination des médicaments
Élimination rénale
La plupart des molécules sont éliminées
par le rein dans l'urine, soit intactes,
soit sous forme de produit de dégradation.
Cette élimination rénale est liée à
la structure particulière de l'endothélium
au niveau des capillaires du glomérule
(B). Cette disposition permet en
effet le libre passage des molécules
dont la masse est inférieure à 5 000, et
une filtration partielle de celles comprises
entre 5 000 et 50 000. A quelques
rares exceptions près, les molécules à
usage thérapeutique et leurs métabolites
ont une masse moléculaire bien inférieure
et seront filtrées par le gloméruie,
passant du sang dans l'urine primitive.
La membrane basale qui
sépare l'endothélium du capillaire de'
l'épithélium contient des glycoprotéines
chargées et constitue pour les
molécules de masse plus élevée, et en
fonction de leur charge une barrière de
filtration d'étanchéité variable.
En plus de la filtration glomérulaire
(B), certaines molécules plasmatiques
peuvent également aboutir dans
l'urine par une sécrétion active (C).
Certains cations et certains anions seront
sécrétés dans la lumière du tubule
par des systèmes de transport spécifique,
consommant de l'énergie. La capacité
de ces transporteurs est cependant
limitée. En présence de plusieurs
substrats voisins, on peut observer à
leur niveau des phénomènes de compétition
(p.266).
Au cours du passage à travers les
tubules, le volume de l'urine est réduit
de plus de 100 fois, aboutissant à
concentrer de façon équivalente la molécule
filtrée ou ses métabolites (A). Le
gradient de concentration ainsi formé
entre l'urine et le sang ou le liquide extracellulaire
est maintenu pour les molécules
qui ne peuvent pas franchir
l'épithélium tubulaire. Dans le cas des
molécules lipophiles, ce gradient de
concentration entraînera cependant la
réabsorption d'une partie des molécules
filtrées. Cette réabsorption est due
dans la plupart des cas à une diffusion
passive. C'est pourquoi l'importance de
cette réabsorption est fonction du pH de
l'urine dans le cas de substances dont la
dissociation dépend elle-même du pH.
Comme indication du degré de dissociation,
on utilise la valeur du pK, qui
indique le pH auquel la moitié de la
substance est sous forme protonée. La
représentation graphique de ce phénomène
est donnée dans le cas d'une
aminé dont le pK est de 7. Si le pH de
l'urine est de 7, la moitié du groupement
aminé est sous forme protonée hydrophile
et donc incapable de franchir
la membrane (points bleus), l'autre
moitié non chargée (points rouges)
peut, elle, quitter la lumière du tubule
en suivant le gradient qui se forme. A ce
niveau existe encore une réaction
d'équilibre entre la base et la forme protonée.
Pour une aminé dont le pK est
plus élevé (7,5) ou au contraire plus bas
(6,5), on obtiendra pour un pH urinaire
de 7, une quantité plus faible ou plus
forte de l'aminé sous forme non
chargée, c'est-à-dire absorbable. On
obtient des variations tout à fait comparables
avec une substance dont le pK est
de 7, en faisant varier le pH de l'urine
d'une 1/2 unité pH vers le haut ou vers
le bas.
Le phénomène décrit ci-dessus
pour les substances basiques s'applique
également pour les substances acides
mais avec la différence fondamentale
que dans le cas d'un groupement
COOH, c'est la forme chargée qui se
forme lorsque l'on augmente le pH urinaire
(alcalinisation) bloquant ainsi la
reabsorption.
Il est parfois souhaitable de modifier
la valeur du pH urinaire, par
exemple lors d'un empoisonnement
avec des substances protonables, de
façon à accélérer l'élimination du
poison, par exemple une acidification
dans le cas d'un empoisonnement par la
méthamphétamine ou une alcalinisation
lors d'une intoxication par le phénobarbital.

Élimination des médicaments 41

42 Élimination des médicaments
Élimination des substances
lipophiles et hydrophiles
Le caractère lipophile et hydrophile
(ou hydrophobe et lipophobe) se définit
par la solubilité des molécules dans des
milieux de faible polarité ou inversement
de polarité élevée. Le plasma sanguin,
le liquide interstitiel et le cytoplasme
constituent des milieux aqueux
de polarité élevée tandis que les lipides,
au moins à l'intérieur d'une bicouche
membranaire (p. 20) et la graisse sont
des milieux apolaires. Les molécules
polaires, hydrophiles, se dissolvent bien
dans un milieu polaire et les molécules
lipophiles au contraire se dissolvent
dans des milieux apolaires. Une substance
hydrophile qui atteint la circulation
sanguine ne sera absorbée que de
façon partielle et lentement (non représenté)
et traversera le foie sans subir de
modifications. En effet, ces molécules
qui ne traversent pas, ou seulement lentement,
la membrane des cellules hépatiques
ne rentrent pas en contract avec
les enzymes hépatiques servant à la
transformation des molécules. Cette
molécule atteint donc intacte le flux artériel
et les reins où elle sera filtrée.
Dans le cas des molécules hydrophiles,
la liaison aux protéines plasmatiques
est faible (elle augmente en effet avec le
degré de lipophilie), ce qui signifie que
la majeure partie de la concentration
plasmatique de telles molécules est disponible
pour une filtration glomérulaire.
Une substance hydrophile ne sera
pas reabsorbée au niveau tubulaire et
aboutit donc dans l'urine définitive.
Ces molécules subissent donc une élimination
rénale très rapide.
Une molécule hydrophobe qui,
bien qu'elle puisse diffuser dans les cellules
et entrer en contact avec les enzymes
hépatiques, n'est pas transformée
en raison de sa nature chimique
en un composé polaire, persiste dans
l'organisme. La fraction filtrée lors du
passage du glomérule sera réabsorbée
au niveau du tabule. Cette réabsorption
est presque totale car la concentration
libre d'une molécule hydrophobe dans
le plasma, est faible (les molécules lipophiles
sont fréquemment liées en
grande partie aux protéines). La situation
décrite ici d'une molécule hydrophobe
qui ne subit aucune transformation
métabolique, n'est pas
souhaitable pour un médicament. Dans
ce cas en effet la dose administrée est
pratiquement irréversible (difficulté de
contrôler le traitement).
Les molécules lipophiles qui sont
transformées dans le foie en métabolites
polaires permettent un meilleur
contrôle thérapeutique, car cette transformation
favorise leur élimination. La
rapidité de formation des métabolites
hydrophiles conditionne la durée de la
présence du médicament dans l'organisme.
Si la transformation est rapide et
les métabolites formés pharmacologiquement
inactifs, seule une fraction de
la molécule absorbée atteint intacte la
circulation générale, l'autre partie est
éliminée de façon pré-systémique.
Lorsque la biotransformation est très
rapide, l'administration orale n'est pas
possible (par exemple la trinitnne,
p. 120). La molécule doit être administrée
par voie parentérale, buccale ou
transdermique pour contourner le foie.
Indépendamment du mode d'application,
une partie de la substance administrée
peut être captée et stockée temporairement
au moment du passage à
travers les poumons, avant son passage
dans la circulation. Ce processus correspond
également à une élimination
présystémique.
Une élimination présystémique
diminue la biodisponibilité d'un médicament
après absorption orale. La biodisponibilité
absolue est le rapport
entre la quantité systémique disponible
et la dose administrée. La biodisponibilité
relative correspond à la disponibilité
du médicament dans une forme
expérimentée, comparée à celle d'une
préparation classique.

Élimination des médicaments 43

44 Pharmacocinétique
Concentration des médicaments
dans l'organisme, évolution
en fonction du temps :
la fonction exponentielle
Divers événements comme l'absorption
des médicaments et leur élimination
suivent une loi exponentielle.
En ce qui concerne l'absorption,
ceci s'explique essentiellement par le
fait que la quantité de substance transportée
par unité de temps dépend de la
différence de concentration (gradient)
entre les deux compartiments considérés
(loi de Fick). Dans le cas d'une
absorption, le compartiment où la
concentration initiale est la plus élevée
est la lumière intestinale et le compartiment
avec la concentration la plus
faible est le sang.
Dans le cas de l'élimination rénale,
l'excrétion dépend à la fois de la
filtration glomérulaire et de la quantité
de substance présente dans l'urine primaire.
La quantité de substance filtrée
au niveau glomérulaire par unité de
temps décroît en fonction de la diminution
de la concentration de la substance
dans le sang. La fonction exponentielle
qui rend compte de ce phénomène est
présentée en (A). Dans une fonction exponentielle,
le temps nécessaire pour
que la concentration plasmatique soit
divisée par deux est constant : cette
durée appelée demi-vie ou période est
reliée à la constante de vitesse k par
11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la
concentration initiale c;, permettent de
caractériser complètement la fonction
exponentielle.
Compte tenu du caractère exponentiel
du processus d'élimination on
peut définir le volume du plasma débarrassé
du médicament par unité de temps
(dans l'hypothèse où les molécules restantes
ne se remélangeraient pas de
façon homogène dans la totalité du
compartiment, hypothèse qui n'est jamais
vérifiée dans la realité). Le volume
théorique de plasma débarrassé
du médicament par unité de temps
est désigné sous le terme de clearance.
Selon que la concentration plasmatique
d'une substance diminue à cause d'une
élimination ou d'une transformation
métabolique on parlera de clearance hépatique
ou rénale. Dans le cas où la molécule
est en partie éliminée intacte par
les reins et pour l'autre partie dégradée,
on additionne les clearances rénale et
hépatique en une clearance totale dm,.
Cette valeur est la résultante de tous les
événements participant à l'élimination
et est liée à la demi-vie et au volume de
distribution (V,pp) (p. 28) par la relation
:
ti^lnix^
'-"lot
La demi-vie est d'autant plus faible que
le volume de distribution est petit ou la
clearance totale importante.
Dans le cas d'une substance excrétée
sans modification chimique, on
peut évaluer la demi-vie du produit à
partir de l'élimination cumulée dans les
urines. La quantité totale finalement
éliminée correspond à la quantité absorbée.
Dans le cas d'une élimination hépatique
on obtient essentiellement une
. décroissance exponentielle de la
concentration du médicament en fonction
du temps parce que les enzymes
qui assurent la dégradation travaillent
dans le domaine où leur activité est proportionnelle
à cette concentration. La
quantité de substance transformée par
unité de temps diminue ainsi en même
temps que la concentration.
L'exception la plus connue à cette
loi exponentielle est l'élimination de
l'éthanol (alcool éthylique), qui est linéaire,
au moins lorsque la concentration
dans le sang dépasse 0,2 %c. Ceci
est dû à la faible constante de demisaturation
(Km) de l'enzyme limitante
du métabolisme de l'alcool : l'alcool
déshydrogénase ; cette valeur de Km
est déjà atteinte pour une concentration
en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o).
Pour une concentration en éthanol supérieure
à 0,2 %c, la quantité métabolisée
n'augmente plus en fonction de la
concentration et l'élimination par unité
de temps demeure constante.

Pharmacocinétique 45

46 Pharmacocinétique
Cinétique plasmatique
des médicaments
A. Les médicaments sont assimilés par
l'organisme puis éliminés par différentes
voies. L'organisme est également
un système ouvert, dans lequel la
concentration du médicament à un instant
donné est la résultante à la fois de
l'influx (entrée) et de l'efflux (élimination).
En cas d'administration per os,
l'absorption se produit au niveau de
l'estomac et de l'intestin. La vitesse de
cette absorption dépend de nombreux
facteurs parmi lesquels la vitesse de
dissolution de la molécule (dans le cas
d'une forme galénique solide), la vitesse
du transit stomacal ou intestinal,
la capacité de la molécule à traverser les
membranes, la différence de concentration
entre l'intestin et le sang et l'irrigation
de la muqueuse intestinale. Le passage
à travers la muqueuse intestinale
(entrée) fait augmenter la concentration
sanguine. La substance véhiculée
par le sang atteint les différents organes
(distribution) et peut aussi être capturée
en fonction des propriétés propres
de chaque tissu. Les organes bien irrigués
(par exemple le cerveau) reçoivent
une fraction plus importante de la substance
que les tissus moins bien irrigués.
L'entrée dans les tissus fait
baisser la concentration sanguine. Le
passage de la substance à travers la
paroi intestinale diminue lorsque la différence
de concentration entre l'intestin
et le sang devient plus faible. Le pis.
plasmatique atteint un maximum
lorsque la quantité éliminée par unité de
temps équivaut à celle absorbée,
L'influx du médicament dans le foie et
les reins représente son entrée dans les
organes d'élimination. La cinétique
plasmatique, avec ses phases caractéristiques,
est la combinaison de trois processus
partiels : entrée, distribution et
élimination qui se chevauchent dans le
temps. Lorsque l'absorption intestinale
est plus lente que la distribution, la cinétique
plasmatique est influencée par
l'absorption et l'élimination. Ce phénomène
peut être décrit de façon mathématique
simplifiée par la fonction de
Bateman, où k, et k, sont les constantes
de vitesse du processus d'absorption et
d'élimination. Lorsque la distribution
dans l'organisme est beaucoup plus rapide
que l'élimination (après une injection
intraveineuse), on observe d'abord
une décroissance très rapide du pic
plasmatique suivie d'une décroissance
beaucoup plus lente. La phase de décroissance
rapide est la phase et (phase
de distribution) et le composant plus
lent la phase p (phase d'élimination).
B. La vitesse de l'entrée dépend
du mode d'application. Plus l'invasion
est rapide, plus court est le temps nécessaire
(tn,,,) pour atteindre le pic plasmatique
(Cn,,J ; plus la valeur de ¤„„ est
élevée et plus tôt la concentration plasmatique
commence à diminuer de nouveau.
La surface sous la courbe (AUC,
area under curve) est indépendante du
mode d'application pour des doses
semblables et une disponibilité totale :
loi des surfaces équivalentes. Elle sera
utilisée pour déterminer la biodisponibilité
F. Après administration d'une
dose équivalente, F est donné par
AUC (voie orale)
AUC (voie IV)
La biodisponibilité correspond à la
fraction du principe actif qui parvient
dans la circulation générale après une
administration orale.
11 est également possible de comparer
de cette façon plusieurs préparations
commerciales contenant des
quantités équivalentes de la même molécule
: la bioéquivalence correspond à
une cinétique plasmatique identique et
à une même aire sous la courbe.

Pharmacocinétique 47

48 Pharmacocinétique
Cinétique plasmatique
d'un médicament durant
une administration régulière (A)
Lorsqu'une dose fixe d'un médicament
est administrée à intervalles réguliers
durant une longue période, la cinétique
et la hauteur du pic plasmatique dépendront
du rapport entre la demi-vie
d'élimination et la durée entre deux administrations.
Lorsque la quantité administrée
en une fois est complètement
éliminée avant la dose suivante, on obtient
pour des prises répétées à intervalle
régulier toujours le même pic
plasmatique. Si une prise de médicament
se produit avant que la quantité
administrée lors de la prise précédente
ne soit complètement éliminée, la dose
nouvelle vient s'ajouter au reste de la
dose précédente encore présent dans
l'organisme : la molécule s'accumule.
Plus l'intervalle entre deux administrations
successives est petit en comparaison
de la demi-vie d'élimination et
plus le reliquat auquel vient s'ajouter la
nouvelle dose est important et plus la
substance s'accumule dans l'organisme.
Pour un intervalle de temps donné,
l'accumulation du principe actif n'est
cependant pas indéfinie, bien plus, on
aboutit à un état d'équilibre (c^,
steady state). Ceci provient de ce que le
processus d'élimination est fonction de
la concentration. Plus cette concentration
augmente et plus les quantités éliminées
par unité de temps sont élevées.
Après plusieurs doses, la concentration
est arrivée à un niveau où la quantité
éliminée par unité de temps équivaut à
la quantité apportée : l'état stationnaire
est atteint. C'est autour de ce niveau
que la concentration plasmatique oscille
sous l'effet des administrations régulières
du médicament. Le niveau de
l'état stationnaire (cJ est lié à la quantité
apportée (D) par intervalle d'administration
(r) et à la clearance :
c - D
" (TXCl)
La rapidité avec laquelle est atteint
l'état d'équilibre indique la vitesse
d'élimination du produit (la durée pour
atteindre 90 % de c,, vaut environ
3,3 x 11,2 d'élimination).
Cinétique plasmatique
d'une substance administrée
de façon irrégulière (B)
Dans la pratique, il s'avère difficile de
maintenir une concentration plasmatique
ondulant de façon régulière autour
du niveau thérapeutique désiré. Si par
exemple on oublie deux doses consécutives
(?), la concentration plasmatique
descend dans une zone inférieure à la
concentration thérapeutique et il faudra
une période plus longue de prise régulière
pour atteindre de nouveau le niveau
plasmatique souhaité. La possibilité
et le désir du patient de suivre les
prescriptions du médecin sont désignés
sous le terme de compliance.
Ce problème peut également être
rencontré lorsque la dose journalière a
été divisée en trois, de façon à prendre
une dose au petite déjeuner, une au déjeuner
et la troisième au dîner. Dans ces
conditions, l'intervalle nocturne est
deux fois plus long que celui entre les
doses de la journée. La concentration
plasmatique durant les premières
heures de la matinée peut alors descendre
bien en dessous de la concentration
souhaitée et éventuellement de la
concentration absolument nécessaire.

Pharmacocinétique 49

50 Pharmacocinétique
Accumulation : doses, intervalles
entre deux doses et contrôle des
concentrations plasmatiques (A)
Dans de nombreuses maladies, l'utilisation
d'un médicament n'est couronnée
de succès que lorsque sa concentration
plasmatique demeure élevée pendant un
temps important. Cette condition peut
être remplie par une prise régulière si
l'on évite soit de laisser chuter la
concentration plasmatique en dessous
de la concentration active, soit une accumulation
au-dessus du seuil où apparaissent
des symptômes d'empoisonnement.
Le maintien d'une concentration
plasmatique uniforme n'est pas souhaitable
si cela entraîne une réduction
d'efficacité (développement d'une tolérance),
ou lorsque l'utilisation de la
substance n'est nécessaire que pendant
quelques jours.
Il est possible d'obtenir une
concentration plasmatique constante en
utilisant une perfusion, la vitesse de
perfusion conditionnant alors la valeur
de la concentration atteinte. Cette possibilité
est utilisée de façon habituelle
en médecine intensive mais pas dans la
pratique courante. Pour une prise orale,
une solution de compromis est de diviser
la dose journalière en plusieurs
doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte
que la concentration moyenne dans le
plasma ne subisse que des variations de
faible amplitude. En fait, il s'avère que
la prescription d'un médicament à
prendre plusieurs fois par jour sera
beaucoup moins suivie (assiduité plus
faible du patient à la prise du médicament
: faible compliance). L'importance
des oscillations plasmatiques
dans l'intervalle entre deux prises peut
aussi être réduite en utilisant une forme
galénique où la libération du principe
actif est ralentie (p. 10) : préparation
retard.
La rapidité avec laquelle est atteint
l'état d'équilibre à l'occasion
d'une prise régulière indique la vitesse
d'élimination. Comme l'indique la formule,
l'état d'équilibre est presque atteint
après 3 11,2 d'élimination.
Dans le cas d'une substance active,
d'élimination lente, ayant donc
une forte tendance à l'accumulation, il
sera plus long d'atteindre le niveau
plasmatique requis pour l'action (phenprocoumone,
digitoxine, méthadone). Il
est alors possible d'atteindre plus rapidement
l'état d'équilibre en augmentant
la dose initiale (dose d'attaque), cet état
d'équilibre sera ensuite maintenu avec
des doses plus faibles (traitement d'entretien).
Dans le cas de substances à élimination
lente, une prise quotidienne
unique suffit pour atteindre une concentration
active presque constante.
Modification des caractéristiques
de l'élimination durant
le traitement (B)
Dans tous les cas où l'on utilise des
prises médicamenteuses répétées pour
atteindre une concentration cumulée
active, il faut se souvenir que les conditions
de biotransformation ou d'excrétion
rénale ne restent pas obligatoirement
constantes au cours du traitement.
Il peut se produire une augmentation de
l'élimination par suite d'une induction
enzymatique (p. 32) ou d'un changement
du pH urinaire (p. 40). La conséquence
de ce phénomène est une diminution
de l'état d'équilibre jusqu'au
niveau correspondant à une élimination
plus rapide. L'action initiale du médicament
peut alors s'atténuer ou même
disparaître. Au contraire, une diminution
de l'élimination (par exemple développement
d'une insuffisance rénale
dan le cas de médicaments éliminés par
le rein) peut entraîner une augmentation
du niveau plasmatique moyen pouvant
même atteindre un seuil toxique.

Pharmacocinétique 51

52 Mesure de l'effet des médicaments,
Relation dose-effet (in vivo)
L'action d'un principe actif dépend de
la quantité appliquée, c'est-à-dire de la
dose. Si l'on choisit une dose inférieure
au seuil où se manifeste l'effet, le médicament
n'aura aucune action. Selon la
nature de l'effet attendu, on observera,
chez un individu donné, que des doses
croissantes produisent des effets de plus
en plus nets, on peut alors déterminer
une relation dose-effet. L'action d'un
médicament destiné à faire baisser la
fièvre ou à diminuer la pression artérielle
est ainsi visible, car on peut mesurer
la diminution de la température ou
de la pression artérielle.
La relation dose-effet peut cependant
varier d'un individu à l'autre. Chez
des sujets différents, il faudra des doses
différentes pour obtenir le même effet.
Ceci est particulièrement net dans le cas
de réactions qui suivent une loi de tout
ou rien.
L'expérience de hérissement de la
queue présentée en (A) permet d'illustrer
ce phénomène. Les souris blanches
reagissent à la morphine par une posture
anormale de la queue et des extrémités.
La relation dose-effet de ce phénomène
se manifeste sur des groupes
d'animaux (groupes de 10) auxquels on
administre des doses croissantes de
morphine. Pour des doses faibles, seuls
réagissent les animaux les plus sensibles,
pour des doses croissantes une
proportion de plus en plus importante
d'animaux montre une élévation de la
queue tandis que pour des doses élevées
tous les animaux du groupe réagissent
(B). On peut en déduire une relation
entre l'effet (proportion d'animaux
avec une réaction) et la dose utilisée. À
2 mg/kg, 1 animal sur 10 réagit, pour
10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui
réagissent.
La relation entre la dose et le
nombre d'animaux qui réagissent est
fonction comme nous l'avons déjà dit
de la variabilité des sensibilités individuelles.
Celles-ci sont en général distribuées
selon une loi normale comme
dans l'exemple choisi (C, graphique de
droite). Si l'on porte la fréquence cumulée
(nombre d'animaux ayant globalement
réagi pour une dose donnée) en
fonction de la dose appliquée (exprimée
selon une échelle logarithmique), on
obtient une courbe sigmoïde dont le
point d'inflexion correspond à la
concentration pour laquelle la moitié
d'un groupe a réagi au médicament (C,
graphique de gauche). La gamme de
concentration dans laquelle la relation
dose-effet s'applique, dépend de la variabilité
des sensibilités individuelles.
Pour une réaction graduelle, l'évaluation
de la relation dose-effet chez un
groupe de patients sera rendue plus difficile
par la variabilité de sensibilité
entre individus. Les mesures seront réalisées
sur un échantillon pris au hasard
et l'on fera la moyenne des résultats.
Les doses recommandées pour les traitements
sont donc adéquates pour la
majorité des patients, mais il existe des
exceptions.
L'origine de ces différences de
sensibilité peut avoir des bases pharmacocinétiques
(les mêmes doses ->• niveaux
plasmatiques différents) ou pharmacodynamiques
(un même niveau
plasmadque -> des effets différents).

Mesure de l'effet des médicaments 53

54 Mesure de l'effet des médicaments
Relation dose-effet (in vitro) (A)
Dans le cas d'un effet thérapeutique ou
d'une action toxique (ainsi que pour la
phannacodynamie) l'effet se porte en
général, de façon préférentielle, sur un
ou quelques organes. Dans le cas de la
circulation par exemple c'est l'action
sur le diamètre des vaisseaux. On a
donc suggéré d'isoler l'organe cible du
reste des organes, de façon à pouvoir
étudier l'action des substances vasoconstrictrices
sur différents territoires
de l'arbre vasculaire : veine porte, veine
saphène, artères mésentérique, coronaire
et basilaire. Dans de nombreux
cas, il est possible de maintenir en vie
pendant plusieurs heures dans un état
fonctionnel des organes ou des fragments
d'organe en utilisant une solution
nutritive appropriée, une oxygénation
et une température convenable. La reaction
de ces préparations à un stimulus
physiologique ou pharmacologique
sera suivie à l'aide d'un appareil de mesure
adapté à la fonction étudiée. Le rétrécissement
d'un vaisseau sera par
exemple enregistre en suivant la variation
de l'écart entre deux étriers maintenant
ce vaisseau étiré.
Le travail sur des organes isolés
présente les avantages suivants :
1. la connaissance de la concentration
du principe actif qui baigne le tissu ;
2. une meilleure possibilité d'observer
et de déterminer l'origine de l'effet ;
3. l'élimination des reactions qui peuvent,
chez l'animal entier, compenser
en partie l'effet propre de la
substance ; par exemple, l'action de
la noradrenaline sur la fréquence
- cardiaque (accélération) peut être
masquée dans l'organisme entier :
l'augmentation de pression artérielle
associée déclenche en effet un mécanisme
de rétrocontrôle dont la résultante
est une baisse de fréquence
cardiaque ;
4. la possibilité de tester l'action des
substances jusqu'à obtenir un effet
maximum. Il serait par exemple impossible
de suivre sur un organisme
intact des effets chronotropes négatifs
jusqu'à l'arrêt cardiaque.
Les inconvénients de ces systèmes
sont :
1. les lésions inévitables causées au
tissu durant la préparation ;
2. la perte du contrôle physiologique
de la fonction de l'organe isolé ;
3. le caractère artificiel de l'environnement.
Ces inconvénients jouent un rôle moins
important lorsque l'on cherche à comparer
dans un tel système isolé l'action
de différentes substances.
Courbes doses-réponses (B)
En augmentant la concentration par paliers
égaux, on observe que l'augmentation
de l'effet est d'abord constante
puis tend progressivement vers zéro à
mesure que l'on se rapproche de la
concentration active maximale. La
concentration donnant l'effet maximal
est difficile à estimer de façon exacte
tandis que la concentration qui produit
la moitié de l'effet maximal possible
peut être mesurée avec précision (£¤50,
EC = effective concentration, point
d'inflexion de la courbe sigmoïde obtenue
en coordonnées semi-logarithmiques).
Pour caractériser une courbe
dose-réponse, il faut donner également
la valeur de E^ (effet maximal possible)
et la pente de la courbe (gamme
de concentrations dans laquelle la relation
s'applique).

Mesure de l'effet des médicaments 55

56 Mesure de l'effet des médicaments
Courbes de liaison
Pour pouvoir exercer un effet les molécules
doivent se lier aux cellules de
l'organe cible. Cette liaison s'effectue
le plus souvent sur des structures spécialisées
ou récepteurs. Dans les études
de liaison, on détermine l'affinité de la
substance pour les sites de liaison, la cinétique
et la localisation cellulaire de
cette liaison.
Les mesures d'affinité et de
nombre de sites sont souvent effectuées
sur des préparations membranaires de
différents tissus. La base de cette approche
expérimentale est l'hypothèse
que les sites de liaison conservent leurs
propriétés au cours de l'homogénéisation.
Lorsque les sites de liaison sont
accessibles librement, dans le milieu où
sont suspendus les fragments de membrane,
la concentration au site d'action
correspond à celle du milieu. La molécule
étudiée (marquée par un atome radioactif,
de façon à suivre des quantités
très faibles) est alors ajoutée au milieu.
Lorsque la liaison est complète, les
fragments de membrane et le milieu
sont séparés, par exemple par filtration,
de façon à mesurer la quantité de substance
liée aux membranes. La fixation
est pratiquement proportionnelle à la
concentration aussi longtemps que la
diminution du nombre de sites libres
reste faible (c = 1 et B = 10 % de la
liaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec
l'occupation croissante des sites récepteurs,
le nombre de sites libres capables
de lier la substance diminue et l'augmentation
des sites occupés n'est plus
proportionnelle à l'augmentation de
concentration. (Dans l'exemple de la
page 57, pour augmenter la liaison de
10 à 20 %, il faut doubler la concentration,
pour passer de 70 à 80 %, il faut
une augmentation de 20.)
La loi d'action de masse décrit la
fonction hyperbolique (B) qui relie la
liaison à la concentration du ligand (c).
Cette courbe est caractérisée par l'affinité
1/Kp et la liaison maximale Bn,^
(qui correspond au nombre total de sites
de liaison par unité de poids de l'homogénat
membranaire).
B=B^. —c— C+K.O
Ko est la constante de dissociation à
l'équilibre et correspond à la concentration
de ligand pour laquelle 50 % des
sites de liaison sont occupés. Les valeurs
données en (A), transformées en
(B) sous forme d'une courbe de liaison
montrent un point d'inflexion lorsque
Ko =10.
Les expériences de liaisons permettent
de mettre en évidence de façon
élégante l'affinité variable de différents
ligands pour un site de liaison.
Ces expériences de liaisons, faciles
à réaliser sur le plan expérimental,
présentent cependant des inconvénients
et en particulier la difficulté d'attribuer
précisément un effet pharmacologique
à des sites récepteurs caractérisés ou
l'identification des sites intéressants
lorsqu'il y a plusieurs populations de
sites de liaison. C'est pourquoi on ne
peut parler d'un récepteur que lorsque
les critères suivants ont été démontrés :
1. la liaison est saturable (saturabilité),
2. seules les substances qui possèdent
les mêmes propriétés pharmacologiques
peuvent se lier (spécificité),
3. les affinités de différentes substances
pour le site de liaison correspondent
à leur efficacité pharmacologique.
Une expérience de liaison si elle
fournit une information sur l'affinité
d'un ligand, ne permet pas de dire si
celui-ci est un agoniste ou un antagoniste
(p. 60).
Les sites de liaison, c'est-à-dire
les récepteurs protéiques peuvent être
marqués grâce à des molécules radioactives
puis analysés biochimiquement.

Mesure de l'effet dés médicaments 57

58 Interaction médicament-récepteur
Types de liaison
La condition pour qu'un principe actif
puisse jouer un rôle sur une fonction de
l'organisme est son interaction avec
une structure propre de cet organisme.
Liaison covalente. Deux atomes
forment une liaison covalente lorsque
chacun d'eux fournit au moins un électron
à un nuage électronique commun.
L'existence de cette paire d'électrons
commune sera représentée dans les
structures par un trait continu. La
liaison covalente est solide et n'est pas,
ou seulement difficilement, réversible.
Peu de médicaments se lient de façon
covalente. En effet, la liaison, et donc
éventuellement l'effet, persistent longtemps
après l'arrêt du traitement si bien
que l'action thérapeutique est difficile à
contrôler. Parmi les exemples connus,
on trouve des agents anticancéreux alkylants
(p. 294) ou des composés organophosphorés
(p. 102). Les réactions de
couplage qui se produisent au cours du
métabolisme des médicaments forment
des liaisons covalentes (par exemple un
acide glucuronique, p. 38).
Liaison non covalente. Dans ce
cas, il ne se forme pas de nuage électronique
commun, la liaison est réversible
et apparaît caractéristique des interactions
avec les produits pharmaceutiques.
Un médicament s'associe en général
à plusieurs sites au niveau de la
cible, et plusieurs des types de liaison
présentés ci-dessous peuvent participer
à cette interaction.
Interactions électrostatiques (A).
Une charge positive et une charge négative
s'attirent mutuellement.
Interaction ionique '. un ion est
une particule comportant une charge
positive (cation) ou négative (anion),
c'est-à-dire qu'un atome a dans son
nuage électronique un électron manquant
ou au contraire un électron excédentaire.
L'attraction entre deux ions de
charge opposée s'exerce à une distance
importante et constitue la première
force d'attraction vers le site de liaison.
Cette liaison ionique est relativement
stable.
Interaction ion-dipôle '. lorsque la
probabilité de présence des électrons de
liaison n'est pas répartie de façon symétrique
autour des noyaux des deux
atomes, l'un des atomes porte une
charge négative partielle (5-), l'autre
une charge positive partielle (8'1'). La
molécule qui comporte un pôle négatif
et un pôle positif constitue un dipôle.
Une charge partielle peut former une
liaison électrostatique faible avec un
ion de signe opposé.
Interaction dipôle - dipôle. C'est
l'interaction électrostatique entre deux
charges partielles de signes opposés. La
liaison hydrogène relie un atome d'oxygène
porteur d'une charge négative partielle
à deux atomes comportant une
charge positive partielle.
Interactions de van der Waals
(B). Elles se forment entre deux groupements
apolaires situés à proximité
l'un de l'autre. Des altérations spontanées
et transitoires de la répartition
électronique d'une molécule (dipôles
transitoires de faible amplitude 68) induisent
un changement en sens
contraire sur la molécule voisine. La
liaison de van der Waals est également
une forme de liaison électrostatique
mais de faible force.
Interaction hydrophobe (C).
L'interaction entre les molécules d'eau
(dipôles) est si forte qu'un groupement
apolaire, c'est-à-dire non chargé peut à
peine se glisser entre elles ou même
s'en approcher. Les molécules d'eau
serrées les unes contre les autres repoussent
en quelque sorte les groupements
apolaires hors de leur milieu. Les
groupements apolaires ont donc dans
l'organisme une forte probabilité de
présence dans un environnement non
aqueux (apolaire) par exemple à proximité
des chaînes d'acides gras dei
membranes cellulaires ou des zones
apolaires d'un récepteur.

Interaction médicament-récepteur 59

60 Interaction médicament-récepteur
Agonistes et antagonistes (A)
Pour qu'une substance exerce un effet
spécifique après interaction avec un site
récepteur, il faut qu'elle puisse non seulement
s'y fixer (affinité) mais également
posséder la capacité d'agir sur ce
récepteur et de déclencher le changement
d'une fonction cellulaire. Cette
propriété supplémentaire est baptisée
activité intrinsèque de la substance.
Affinité et activité intrinsèque, ensembles,
définissent un agoniste.
Il existe des substances en présence
desquelles l'action d'un agoniste
est diminuée, ce sont des anti-agomstes,
ou antagonistes partiels.
Les antagonistes compétitifs
possèdent également une affinité pour
le récepteur, mais leur fixation à ce récepteur
n'entraîne aucune modification
des fonctions cellulaires. Les antagonistes
compétitifs n'ont donc aucune
activité intrinsèque. En présence simultanée
d'un agoniste et d'un antagoniste
compétitif, on aboutit à une compétition
des deux molécules pour le récepteur.
Ce sont l'affinité et les concentrations
respectives des deux compétiteurs
qui décident si l'un ou l'autre se lie et si
l'effet sera ou non déclenché. En augmentant
la concentration de l'agoniste,
on peut surmonter un blocage existant
(antagonisme compétitif). En d'autres
termes, la courbe dose-effet d'un agoniste
est déplacée vers des concentrations
plus élevées (vers la droite) en
présence d'un antagoniste.
Ce type d'antagonisme suppose
que la liaison de l'antagoniste au récepteur
est réversible. Si la dissociation de
l'antagoniste de son récepteur est lente
voire impossible (liaison irréversible) il
n'est pas possible de lever l'inhibition
en augmentant la concentration d'agoniste.
Contrairement aux antagonistes
compétitifs, l'antagoniste allostérique
se lie en dehors du site récepteur. Cette
liaison provoque une modification de la
structure du récepteur, dont l'affinité
pour l'agoniste diminue. La modification
allostérique peut également augmenter
l'affinité de l'agoniste pour le
récepteur et produire un effet de potentialisation.
Un agoniste inverse (non représenté)
en se liant au récepteur influence
la fonction cellulaire en sens inverse de
l'agoniste normal. Dans la nomenclature
classique, on doit attribuer aux
agonistes inverses une activité intrinsèque
négative. L'action d'un agoniste
inverse peut être abolie par des antagonistes.
Antagonisme fonctionnel (B)
Lorsque deux agonistes peuvent agir
par des mécanismes distincts mais en
sens opposés sur le même paramètre
on aboutit à un antagonisme fonctionnel.
Si l'on prend comme exemple
le diamètre des bronches, l'adrénaline
provoque une dilatation et l'histamine
une constnction. Un autre exemple est
celui de l'adrénaline et de l'insuline
qui se comportent en antagonistes
fonctionnels pour la régulation du glucose
sanguin. Dans le cas d'antagonistes
fonctionnels, les mécanismes
mis enjeu sont totalement différents et
les effets maximaux ne sont pas de
même amplitude mais seulement de direction
opposée, il est donc difficile de
déterminer l'état d'équilibre comme
on peut le faire pour un antagonisme
compétitif.
La dénomination d'antagonisme
chimique est parfois utilisée lorsqu'une
substance diminue la concentration
d'un agoniste via la formation d'un
complexe (par exemple EDTA et calcium,
protamine et héparine).

Interaction médicament-récepteur 61

62 Interaction médicament-récepteur
Stéréochimie de l'action
des médicaments
Beaucoup de médicaments sont des racémiques
(par exemple les P-bloquants,
les antalgiques acides ou encore l'anticholinergique
bemétimide (A). Un racémique
contient deux molécules, symétriques
l'une de l'autre dans un
miroir, qui comme la main droite et la
main gauche ne peuvent être superposées
: ce sont des structures chirales
ou énantiomères. L'origine de ce caractère
chiral est dans la plupart des cas
un atome de carbone portant quatre
substituants différents {centre d'asymétrie).
L'énantiomérie est une forme particulière
de stéreo-isomérie. Des stéréoisomères
qui ne sont pas symétriques
l'un de l'autre dans un miroir, sont des
diastéréo-isomères (par exemple quinine
et quinidine).
Les distances entre atomes sont les
mêmes dans le cas des énantiomères
mais pas dans celui des diastéréo-isomères.
C'est pourquoi, les énantiomères
possèdent des propriétés chimiques
semblables (par exemple solubilité,
point de fusion), et sont formés en quantités
égales lors d'une synthèse chimique.
Dans la nature et sous l'action
des enzymes l'une des formes est
formée de façon préférentielle.
En solution, les énantiomères dévient
le plan de polarisation de la lumière
dans des directions opposées
vers la droite d ou (+), forme dextrogyre,
vers la gauche 7 ou (-) forme lévogyre.
La direction de rotation du plan
de polarisation de la lumière ne donne
aucune indication sur la structure dans
l'espace de l'énantiomère. Cette confi-
-guration est décrite en fonction de
règles établies par les préfixes S et R.
Certaines molécules sont cependant
baptisées forme D ou L par référence à
la structure du D ou L glycéraldéhyde.
Une substance active doit pour
exercer son action biologique entrer en
contact avec des structures de l'organisme.
Cette interaction peut être réalisée
de façon préférentielle avec l'un
des énantiomères : énantiosélectivité.
Énantiosélectivité de l'affinité.
Supposons qu'un récepteur possède des
sites de reconnaissance pour trois des
substituants d'un carbone asymétrique
(C) (symbolisés en (B) par une sphère,
un cône et un cube), dans la plupart des
cas seul l'un des deux énantiomères
présentera la configuration optimale. Il
aura donc une tendance plus élevée à se
lier. C'est ainsi que le déxétimide a une
affinité 10 000 fois plus élevée pour les
récepteurs muscariniques que le lévétimide
(p. 98), le (-) S-propranolol a
une affinité 100 fois plus forte que la
forme/-!-) R.
Énantiosélectivité de l'activité
intrinsèque. Le mode d'interaction
avec le récepteur détermine aussi si un
effet se produira ou non, c'est-à-dire si
une substance possède ou non une activité
intrinsèque et si elle agit comme un
agoniste ou un antagoniste. Un exemple
est celui de la dobutamine dont l'énantiomère
(-) est un agoniste du récepteur
a-adrénergique et la forme (+) un antagoniste.
Énantiosélectivité inverse sur
un récepteur distinct. L'énantiomère
dont l'affinité pour un récepteur est la
plus faible peut par contre adopter une
configuration favorable à son interaction
avec un autre récepteur. Dans le
cas de la dobutamine, l'énantiomère (+)
a une affinité pour le récepteur
(i-adrenergique 10 fois plus forte que
celle de la forme (—) et les deux formes
se comportent comme des agonistes.
Par contre, l'effet a-stimulant est limité
à la forme (-) (voir ci-dessus).
Il peut exister de la même manière
que pour l'interaction avec les récepteurs
une énantiosélectivité de l'interaction
avec une enzyme ou une protéine
de transport. Les énantiomères
peuvent montrer une affinité et une susceptibilité
métabolique distincte.
En conclusion. Les énantiomères
contenus dans un racémique peuvent se
différencier par leurs propriétés pharmacocinétiques
et pharmacologiques et
se comporter comme deux substances
de nature différente.

Interaction médicament-récepteur 63
A. Exemple d'un couple d'énantiomères avec une activité distincte sur un
récepteur stéréosélectif
B- Origine possible des différences de propriétés pharmacologiques entre deux
®nantiomères

64 Interaction médicament-récepteur
Différents récepteurs
Les récepteurs sont des macromolécules
dont la fonction est de lier une
molécule signal et de convertir cette interaction
en un effet c'est-à-dire en une
modification du fonctionnement cellulaire.
Il existe des récepteurs de structures
différentes, et la façon dont leur
occupation sera transformée en un effet
(transduction du signal) peut également
être très diverse.
Récepteurs couplés à une protéine
G (A). Ils se composent d'une
chaîne d'acides aminés qui traverse
plusieurs fois la membrane sous forme
d'une hélice a. En plusieurs emplacements
de son domaine extracellulaire,
la molécule est glycosylée, c'est-à-dire
comporte des résidus sucre. Les sept
segments transmembranaires sont vraisemblablement
organisés en un cercle
qui contient en son centre une cavité et
un site de liaison pour la molécule si-;
gnal. L'association du ligand, ou d'un
analogue pharmacologique possédant
une activité agoniste, induit un changement
de conformation du récepteur, et
lui permet d'entrer en contact avec une
protéine G (protéine liant les nucléotides
guanyliques). Les protéines G
sont situées sur la face interne de la
membrane plasmique et sont formées
de trois sous-unités a, P et -y. Il existe
différentes protéines G qui se différencient
essentiellement par la structure de
la sous-unité a. L'interaction avec le récepteur
active la protéine G qui va à son
tour moduler l'activité d'une protéine
(enzyme, canal ionique). Une proportion
importante des signaux cellulaires
agit par l'intermédiaire de récepteurs
couplés à une protéine G. Ceci sera décrit
plus en détail page 66.
Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine
au niveau de la plaque motrice
fournit un exemple d'un canal ionique
activé par un ligand (B). Le
complexe récepteur se compose de
5 sous-unités protéiques qui contiennent
chacune quatre domaines transmembranaires.
La fixation simultanée
de deux molécules d'acétylcholine
(ACh) sur les deux sous-unités a provoque
l'ouverture d'un canal ionique
avec une entrée de Na+ (et une sortie de
K4'), une dépolarisation membranaire et
le déclenchement d'un potentiel d'action
(p. 180). Les récepteurs ganglionaires
nicotiniques de l'acétylcholine se
composent uniquement de sous-unités
a et P (a;?,). Une partie des récepteurs
de l'acide "y-aminobutyrique, un neurotransmetteur
(GABA), appartient à
cette famille de récepteurs : le récepteur
GABA^ contient un canal chlore (et un
site de liaison des benzodiazépines
situé au-dessus du canal, p. 224). La
glycine et le glutamate (dans le cas des
récepteurs ionotropiques) agissent par
l'intermédiaire de canaux ioniques activés
par un ligand.
Le récepteur de l'insuline constitue
une enzyme activée par un ligand
(C). Il s'agit d'un récepteur catalytique.
Lorsque l'insuline se lie au site
de fixation extracellulaire, une activité
tyrosine kinase dans la partie intracellulaire
du récepteur se déclenche. La
phosphorylation de protéines déclenche
une modification des fonctions cellulaires.
Les récepteurs des facteurs de
croissance appartiennent également à
ce type de récepteurs catalytiques.
Il existe dans le cytosol des récepteurs
des hormones stéroïdes qui régulent
la synthèse des protéines (D) (ces
récepteurs migrent dans le noyau cellulaire
après fixation du ligand). Dans le
cas de l'hormone thyroïde, le récepteur
est présent dans le noyau. La fixation de
l'hormone dévoile un domaine masqué
en temps normal, permettant la liaison
du complexe sur une séquence nucléotidique
donnée de l'ADN et régulant
ainsi la transcription du gène en a\al
(en général la transcription est initiée
ou augmentée et plus rarement bloquée).

Interaction médicament-récepteur 65

66 Interaction médicament-récepteur
Modes de fonctionnement
des récepteurs couplés
à une protéine G
Dans le cas des récepteurs couplés à
une protéine G, le mécanisme de transduction
du signal est en principe identique
(A). A la suite de la liaison d'un
agoniste sur le récepteur, la conformation
de la protéine se modifie. Ce changement
se propage jusqu'à la
protéine G : la sous-unité a libère le
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des
deux autres sous-unités, entre en
contact avec une protéine effectrice et
altère son état fonctionnel. La sousunité
a est capable d'hydrolyser lentement
le GTP en GDP, le complexe a-
GDP ne possède aucune affinité pour la
protéine effectrice et s'associe de nouveau
avec les sous-unités P--y (A). Les
protéines G peuvent diffuser latéralement
dans la membrane et ne sont pas
assignées à un récepteur unique. Il
existe cependant une relation entre les
types de récepteurs et les types de protéines
G (B). Les sous-unités a des différentes
protéines G se distinguent les
unes des autres par leur affinité pour
différentes protéines effectrices et par
l'effet exercé sur ces effecteurs. Le
complexe G(,-GTP de la protéine Gs stimule
l'adénylate cyclase, tandis que le
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les
récepteurs muscariniques de l'acétylcholine,
ceux de la noradrénaline, de
l'adrénaline, de la dopamine, de l'histamine,
de la morphine, des prostaglandines,
des leucotriènes et de bien
d'autres molécules signal et hormones
font partie des récepteurs couplés aux
protéines G.
En ce qui concerne les protéines
effectrices des récepteurs couplés aux
protéines G, il faut citer principalement
l'adénylate cyclase (ATP -* second
messager intracellulaire, AMPc), la
phospholipase C (phosphatidyl inositol
-* deux seconds messagers intracellulaires,
inositol triphosphate, ?3 et diacylgiycérol,
DAG), et les protéines
canal (B).
De nombreuses fonctions cellulaires
peuvent être gouvernées par la
concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activité de la
protéine-kinase A, qui à son tour catalyse
le transfert d'un groupement phosphate
sur une protéine effectrice.
L'élévation de la concentration d'AMPc
stimule par exemple le tonus des
muscles lisses, la force de contraction
du muscle cardiaque et augmente la
glycogénolyse et la lipolyse (p. 84). La
phosphorylation d'un canal calcique favorise
son ouverture lors d'une dépolarisation
membranaire. Il faut noter que
l'AMPc est inactivé par les phosphodiestérases.
Les inhibiteurs de ces enzymes
maintiennent élevée la concentration
d'AMPc et peuvent déclencher
des effets comparables à ceux de l'adrénaline.
Le récepteur lui-même peut être
également phosphorylé, et perdre de ce
fait sa capacité à activer les protéines G.
C'est un des mécanismes qui peuvent
conduire à la diminution de sensibilité
d'une cellule après stimulation prolongée
par un agoniste.
L'activation de la phospholipase C
conduit à la coupure d'un phospholipide
membranaire, le phosphatidyl inositol
4,5 biphosphate en inositol triphosphate
(?3) et en diacylgiycérol
(DAG). L'IP3 déclenche la libération
d'ions Ça2* à partir de stocks intracellulaires,
ce qui déclenche par exemple la
contraction des cellules musculaires
lisses, la dégradation du glycogène ou
une exocytose. Le diacylgiycérol active
la protéine kinase C, qui phosphorylé
certaines enzymes contenant des résidus
serine ou thréonine.
La sous-unité a de certaines protéines
G, est capable de déclencher
l'ouverture d'une protéine canal. C'est
de cette façon que seront par exemple
activés des canaux potassiques (action
de l'acétylcholine sur les ganglions,
p. 100, action des opioïdes sur la transmission
de l'excitation nerveuse,
p.208).

Interaction médicament-récepteur 67

68 Interaction médicament-récepteur
Cinétique plasmatique
et effet d'un médicament
Après l'administration d'un principe
actif, sa concentration dans le plasma
augmente, atteint un maximum puis décroît
graduellement sous l'effet de l'élimination
jusqu'à retourner au niveau de
départ (p. 46). La concentration plasmatique
à un instant donné est fonction
de la dose initiale. Dans la zone des
concentrations thérapeutiques, il existe,
pour beaucoup de médicaments, une relation
linéaire entre la hauteur du pic
plasmatique et la dose (cinétique linéaire
en fonction de la dose (A), notez
l'échelle différente sur les ordonnées).
Cette relation n'est cependant pas vérifiée
pour certaines molécules, dont les
reactions d'élimination sont déjà activées
de façon importante dans la
gamme des concentrations thérapeutiques
de sorte qu'une élévation supplémentaire
de la concentration plasmatique
n'entraîne pas une augmentation
proportionnelle de l'élimination. Dans
ces conditions, pour des doses élevées,
une proportion relativement faible de la
substance sera éliminée par unité de
temps.
La cinétique d'action et celle de la
concentration plasmatique ne sont pas
identiques, car la relation entre la
concentration et l'action est une fonction
hyperbole (B, voir aussi p. 54).
Ceci signifie que, pour une cinétique linéaire
de la concentration en fonction
de la dose, la cinétique d'action dépend
également de la dose (C).
Si l'on administre une dose faible
(1 dans l'exemple représenté), la
concentration plasmatique varie dans
une gamme (0 à 0,9) où le changement
de concentration est encore relié de
façon presque linéaire au changement
d'activité. La cinétique de la concentration
plasmatique et celle de l'effet sont
très semblables (graphique de gauche A
et C selon le cas). Si par contre on
donne une dose élevée (100), la concentration
plasmatique demeure longtemps
dans une zone (entre 90 et 20) où un
changement de la concentration n'entraîne
aucune variation nette de l'effet.
Après des doses élevées (100) on observe
donc un plateau dans la courbe
d'activité en fonction du temps. L'effet
ne décroît que lorsque le niveau plasmatique
a suffisamment diminué (< 20)
pour que la variation de la concentration
plasmatique se traduise à nouveau
par un changement d'intensité de
l'effet.
Cette relation entre la cinétique de
l'effet et la dose peut avoir une application
pratique. Lorsque l'on désire allonger
la durée d'action on administre
une dose supérieure à celle strictement
nécessaire pour obtenir l'action désirée,
c'est le cas par exemple de la pénicilline
G (p. 266) où l'on préconise une
prise toutes les huit heures, en dépit
d'une demi-vie d'élimination de 30 minutes.
Cette pratique n'est possible naturellement
que lorsque le dépassement
de la dose n'entraîne pas d'effet
toxique.
Il peut se produire que l'on obtienne
en cas d'administration régulière
un effet pratiquement constant, bien
que le niveau plasmatique oscille de
façon importante dans l'intervalle entre
les doses.
La relation hyperbolique reliant la
concentration dans le plasma et l'effet
explique pourquoi la cinétique d'action
ne peut être décrite par une loi exponentielle.
On ne peut calculer une demivie
que pour l'entrée ou l'élimination
ou encore pour la variation du niveau
plasmatique mais par pour l'apparition
ou la disparition de l'effet.

Interaction médicament-récepteur 69

70 Effets secondaires des médicaments
Effets secondaires des médicaments
L'effet souhaité (principal) d'un médicament
est de modifier les fonctions de
l'organisme de sorte que les symptômes
du patient s'estompent. Par ailleurs, un
médicament peut également présenter
des effets secondaires indésirables qui
entraînent leurs symptômes propres,
déclenchent des maladies ou sont mortels.
Origine des effets secondaires :
surdosage (A). La substance est utilisée
à une dose supérieure à celle nécessaire
pour obtenir l'effet principal :
ceci conduit d'autres fonctions de l'organisme
à en subir les conséquences.
La morphine (p. 208) par exemple à
dose optimale agit en apaisant la douleur
par son action sur les voies sensitives
aboutissant dans le système nerveux
central. L'administration d'une
quantité trop élevée de morphine freine
les centres respiratoires avec risque de
paralysie respiratoire. L'influence de la
dose sur ces deux phénomènes peut être
représentée sous forme de courbes
dose-réponse. L'écart entre les deux
courbes indique la différence entre les
doses thérapeutiques et toxiques : cet
intervalle de sécurité s'appelle la fenêtre
thérapeutique.
« C'est en premier lieu la dose
qui fait le poison » (Paracelse). Cette
maxime s'applique à tous les médicaments
mais aussi aux toxines de l'environnement.
Aucune wbstance en ellemême
n'est toxique. L'appréciation du
danger réside dans la connaissance :
1. de la dose active, 2. de la dose à laquelle
peuvent apparaître des effets nuisibles.
Sensibilité accrue (B). Lorsqu'une
fonction donnée de l'organisme est particulièrement
sensible, on peut obtenir
un effet indésirable même pour une
dose normale. Une sensibilité accrue du
centre respiratoire à la morphine s'observe
chez les patients atteints d'une
maladie pulmonaire chronique, chez
des nouveau-nés ou sous l'influence
d'une autre molécule déprimant les
centres respiratoires. La courbe doseréponse
est déplacée vers la gauche,
une dose plus faible de morphine suffit
à provoquer une paralysie respiratoire.
Une hypersensibilité peut également
provenir d'une anomalie génétique du
métabolisme. C'est ainsi que de nombreux
médicaments (primaquine sulfaméthoxazol)
déclenchent une destruction
prématurée des érythrocytes
(hémolyse) chez des sujets souffrant
d'un déficit en glucose 6-phosphate
déshydrogénase. La pharmacogénétique
est une branche de la recherche
qui s'intéresse à la relation entre le génotype
de l'individu et sa réaction aux
médicaments.
Il faut distinguer ces formes d'hypersensibilité
de l'allergie qui a trait
aux réactions du système immunitaire
(P. 72).
Mauvaise spécificité (C). Même
pour une dose appropriée et une sensibilité
normale, des effets indésirables
peuvent se produire lorsque le médicament
n'agit pas de façon totalement
spécifique sur l'organe ou le tissu cible
(malade). Par exemple l'atropine, une
substance parasympatholytique ne se
lie pratiquement qu'aux récepteurs
muscamuques de l'acétylcholine, mais
ceux-ci se trouvent dans différents organes.
La prométhazine, antihistaminique
et neuroleptique, est capable
d'influencer plusieurs types de récepteurs
(NA = noradrénaline). Son action
n'est donc spécifique ni d'un organe ni
d'un récepteur. Les conséquences
d'une spécificité imparfaite peuvent
être fréquemment évitées, lorsque le
médicament n'a pas besoin de la circulation
sanguine pour parvenir à sa cible
et peut être administre par voie locale
(utilisation d'un parasympatholytique
en gouttes oculaires ou en inhalation).
Pour chaque prise d'un médicament,
on doit tenir compte des effets secondaires.
Avant de prescrire le médicament,
il faut évaluer le bénéfice
attendu et les risques. Ceci suppose
une connaissance de l'effet principal et
des effets secondaires.

Effets secondaires des médicaments 71

72 Effets secondaires des médicaments
Allergie aux médicaments
Le système immunitaire a normalement
la charge d'éliminer les particules
étrangères ayant pénétré dans l'organisme
(par exemple les bactéries). Les
reactions immunes peuvent se produire
de façon inutile ou exagérée et porter
atteinte à l'organisme (par exemple par
une réaction allergique contre un médicament,
contre le principe actif ou l'excipient).
Seuls quelques médicaments
(par exemple des protéines étrangères à
l'organisme) atteignent une taille suffisante
pour pouvoir à eux seuls constituer
un stimulus antigénique. Dans la
plupart des cas, la substance (ou haptène)
doit d'abord se lier à une protéine
appartenant à l'organisme, pour agir
comme antigène. Dans le cas de la
pénicilline G par exemple, un produit
d'hydrolyse (groupement penicilloyl)
permet la formation d'une liaison covalente
avec une protéine.
Lors du premier contact avec la
substance, le système immunitaire est
sensibilisé : dans les organes lymphoïdes
se multiplient des cellules B
(productrices d'anticorps) et des lymphocytes
T, caractéristiques de l'antigène
et formant des cellules mémoires.
Au deuxième contact, les anticorps
sont déjà disponibles, les cellules mémoires
se multiplient rapidement et l'on
voit apparaître une réponse immunologique
notable : réaction allergique. Elle
peut être violente même pour des
faibles doses. On distingue quatre types
de réaction :
1. Réaction anaphylactique. Des anticorps
de type IgE, spécifiques de la
substance se fixent par leur fragment Fc
aux récepteurs situés sur la surface externe
des mastocytes. La liaison de la
molécule pharmaceutique constitue le
stimulus pour la libération d'histamine
et d'autres médiateurs. Dans le pire des
cas, se déclenche un choc anaphylactique,
potentiellement morte), avec une
hypotension, un bronchospasme (crise
d'asthme), un oedème dans la région du
larynx, l'apparition de démangeaisons
(urticaire), la contraction des muscles
de l'intestin accompagnée de diarrhées
(p.320).
2. Réaction cytotoxique. Des complexes
substance-anticorps ( I g G ) se déposent
à la surface des cellules sanguines.
Ces complexes peuvent être
formés avec des molécules de médicament
déjà présentes dans le sang ou primaires.
Au niveau du complexe se
trouve un facteur d'activation du complément.
Le complément est composé
de différentes protéines, circulant dans
le sang sous forme inactive, et qui sont
activées en cascade sous l'action d'un
stimulus donné. Le complément activé
(dirigé de manière normale contre les
agents infectieux) peut rompre la membrane
cellulaire et lyser les cellules, activer
la phagocytose, attirer les neutrophiles
et les granulocytes (réaction
chimiotactique) et déclencher une réaction
inflammatoire. L'activation du
complément peut avoir pour les cellules
sanguines les conséquences suivantes :
anémie hémolytique, granulocytopénie,
thrombocytopénie.
3. Vasculitis à immuns complexes
(maladie sérique, reaction d'Arthus).
Les complexes entre le médicament et
les anticorps se déposent sur la paroi
des vaisseaux, le complément est alors
activé et déclenche une réaction inflammatoire.
Les neutrophiles attirés vers le
foyer inflammatoire, libèrent leurs enzymes
lysosomiales en tentant de phagocyter
ces complexes et ces enzymes
vont dégrader la paroi vasculaire (vasculitis).
Les différents symptômes peuvent
être : fièvre, oedème, gonflement
des ganglions, arthrite, névrite et néphrite.
4. Eczéma de contact. Une substance
appliquée sur la peau, se lie à la surface
de lymphocytes T, dirigés spécifiquement
contre elle. Ces lymphocytes libèrent
dans leur environnement des messagers
(lymphokines) qui activent des
macrophages et déclenchent une réaction
inflammatoire.

Effets secondaires des médicaments 73

74 Effets secondaires des médicaments
Effets nocifs pour l'enfant de la prise
de médicaments pendant la grossesse
et l'allaitement
Les substances absorbées par la mère
peuvent atteindre l'enfant et produire
des effets indésirables.
Grossesse (A). Ce sont surtout les
malformations des membres provoquées
par un somnifère (la thalidomide)
qui ont attiré l'attention sur le risque
que les médicaments peuvent provoquer
des malformations (tératogénicité).
Les effets provoqués chez le
foetus par les médicaments peuvent être
de deux types :
1. Les effets qui dérivent des effets
typiques des molécules. Par
exemple : masculinisation d'un foetus
féminin par les androgènes, hémorragie
cérébrale provoquée par les anticoagulants
oraux, bradycardie en présence de
P-bloquants.
2. Les effets propres aux organismes
en formation et qui ne peuvent
être prévus à partir des autres propriétés
pharmacologiques de la substance.
Pour estimer le risque que peut représenter
la prise d'un médicament durant
la grossesse, il faut tenir compte
des points suivants :
a) Moment de l'administration du
médicament. Les conséquences possibles
de la prise d'un médicament dépendent
du stade de développement de
l'embryon (voir A). Le risque associé à
un médicament dont l'effet est spécifique
est également délimité dans le
temps. Les tétracyclines par exemple
exercent un effet sur les dents et les os
principalement après le troisième mois
de grossesse lorsque commence la minéralisation.
b) Perméabilité placentaire. La
plupart des molécules peuvent passer
du sang de la mère à celui de l'enfant au
niveau du placenta. Les cellules accolées
du syncytiotrophoblaste constituent
une barrière de diffusion. Sa
perméabilité aux substances médicamenteuses
est cependant plus élevée
que ne peut le laisser croire la notion de
« barrière placentaire ».
c) Tératogénicité de la molécule
concernée. Pour des produits connus et
utilisés souvent, il existe des estimations
statistiques du risque. De nombreux
médicaments n'ont aucun effet
tératogène démontrable. Pour les médicaments
nouvellement introduits, il
n'est en général pas encore possible de
disposer d'une évaluation statistique
fiable du risque.
Il existe une action tératogène
avérée par exemple pour les dérivés de
l'acide rétmoique (étrétinate, isotrétinoïne)
administrés per os pour le traitement
des maladies de peau, dans le cas
des anticoagulants oraux ou des tétracyclines.
Une forme particulière d'altération
chez l'enfant peut être induite par
le diéthylstilbestrol, une molécule estrogénique.
Lorsque la mère a été
traitée pendant la grossesse, on observe
chez les filles, vers l'âge de 20 ans, un
risque accru de carcinome du cervix et
du vagin.
Dans l'estimation du rapport efficacité-
risque, il faut également penser à
l'intérêt que peut présenter pour l'enfant
un traitement correct de sa mère.
C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter un
traitement antiépileptique car une épilepsie
non soignée est au moins aussi
dangereuse pour l'enfant que l'éventualité
de l'administration d'anti-épileptique.
Allaitement (B). Il existe une possibilité
qu'une substance présente dans
l'organisme maternel passe dans le lait
et soit ainsi absorbée par l'enfant. Pour
apprécier l'importance du danger, il
faut examiner les points présentés en
(B). En cas de doute, il est facile
d'éviter de mettre l'enfant en danger en
le sevrant.

Effets secondaires des médicaments 75

76 Effets des médicaments indépendants d'une substance active
Placebo (A)
Un placebo est une forme médicamenteuse
ne contenant aucune substance
active, une apparence de médicament.
L'administration d'un placebo peut
aussi bien déclencher des effets bénéfiques
(soulagement des maux) que des
effets néfastes. Ceci dépend d'une modification
de l'état psychologique du
patient après une visite chez le médecin.
Consciemment ou inconsciemment,
le médecin peut laisser transparaître
à quel point il est intéressé par les
souffrances de son malade et combien il
est assuré de son diagnostic et de son
Ordonnance. En face d'un praticien chaleureux,
compétent et plein d'assurance,
le malade se sentira en de bonnes
mains, sera moins angoissé et pourra,
plein d'optimisme, entrevoir sa guérison.
L'état physique influence l'état
psychologique mais inversement, celuici
peutjouer sur les sensations de l'organisme.
On cite le cas de blessés
graves qui, pendant la bataille, sentaient
à peine leur blessure et commençaient à
ressentir de violentes douleurs à leur arrivée
à l'hôpital, en sécurité. Ou encore
de patients souffrant d'un ulcère à l'estomac
par suite de stress psychologique
et qui se plaignaient que « quelque
chose leur était resté sur l'estomac ».
Etude clinique. Dans un cas isolé,
il est parfois impossible de décider si la
guérison provient de la substance ellemême
ou de la situation thérapeutique.
Il est alors nécessaire de réaliser une
étude statistique chez un grand nombre
de patients en comparant les effets
d'une substance (verum) et ceux d'un
placebo. Étude contrôlée contre placebo.
Une étude prospective est planifiée
à l'avance alors que dans une étude
rétrospective, la décision d'analyser est
prise après la fin du traitement. Les malades
sont répartis au hasard en deux
groupes (randomisés) : traitement ou
placebo. Dans une étude en double
aveugle, ni le médecin, ni le malade ne
sait qui reçoit le placebo ou le médicament.
Il est enfin possible, au cours
d'un deuxième cycle de traitement
d'effectuer un échange entre les traitements
(placebo et médicament), étude
cross-over. Dans ce cas, on peut comparer
les effets d'une susbtance à ceux
du placebo non seulement entre deux
groupes de patients mais également à
l'intérieur d'un même groupe.
Homéopathie (B). C'est une méthode
différente de traitement développée
par Samuel Hahnemann à partir
de 1800. Son hypothèse était qu'une
drogue (au sens de médicament), qui à
des concentrations usuelles (médecine
allopathique) suscite un ensemble de
symptômes précis peut, à dose très
faible, et chez un malade dont les symptômes
sont proches de son « profil d'action
», entraîner une guérison (principe
de similitude). L'organisme possède en
lui-même la capacité de se guérir et
cette force est activée par des doses très
faibles de la substance, conduisant ainsi
à une autoguénson. Chez son malade,
l'homéopathe ne doit pas diagnostiquer
les causes de la maladie mais trouver la
drogue dont le profil symptomatologique
se superpose au mieux avec la sémiologie
de la maladie : il faut donc
diagnostiquer un médicament. Il est
donc nécessaire de procéder à un interrogatoire
approfondi du patient concernant
ses maux. La substance est alors
utilisée fortement diluée.
L'action directe des médicaments
homéopathiques sur les fonctions de
l'organisme n'est pas détectable.
L'action curative repose sur la force de
suggestion de l'homéopathe et sur l'attente
du malade.
Lorsqu'une maladie peut être fortement
influencée par des paramètres
psychologiques, et qu'il n'existe pas de
traitement efficace, il est souhaitable
d'utiliser la force de suggestion comme
mode de traitement. L'homéopathie
constitue alors l'une des solutions possibles.

Effets des médicaments indépendants d'une substance active 77

•j Pharmacologie des spécialités

80 Influence des médicaments sur le système sympathique
Système nerveux sympathique
Au cours de l'évolution, il a fallu développer
un système de contrôle efficace
pour coordonner chez les individus de
complexité croissante les fonctions de
chaque organe et pour pouvoir adapter
leur comportement aux changements
des conditions d'environnement. Ce
système de contrôle se compose du système
nerveux central avec le cerveau et
la moelle épinière, ainsi que deux voies
séparées de communication avec les organes
périphériques, le système nerveux
somatique et le système nerveux
végétatif. Le système nerveux somatique
(nerfs de la sensibilité superficielle
et profonde, des organes des sens
et des muscles squelettiques) sert à percevoir
l'état du monde environnant et à
gouverner les mouvements du corps
adaptés à la situation (perception sensorielle
: menace -* réaction : fuite ou
attaque). Le système nerveux végétatif
associé au système endocrinien
contrôle le monde intérieur. Il accorde
les fonctions des organes internes aux
besoins de l'organisme. Le contrôle par
voie nerveuse permet une adaptation
très rapide tandis que le système endocrinien
règle l'état des fonctions à long
terme. L'activité du système nerveux
végétatif est indépendante du contrôle
volontaire et fonctionne de façon autonome
(d'où son nom de système nerveux
autonome). Ses centres se trouvent
dans l'hypothalamus, la moelle
épinière et le tronc cérébral.
Le système nerveux végétatif présente
une partie sympathique et une
partie parasympathique (p. 98). Les
reseaux de ces deux systèmes comportent,
à côté de nerfs efférents (issus du
système nerveux central), des nerfs afférents.
Dans les organes qui sont innervés
à la fois par le système sympathique
et le système parasympathique,
l'activation de ces systèmes déclenche
en général des réactions opposées.
En cas de maladie (dérangement
des fonctions d'un organe), on cherchera
souvent en utilisant des produits
pharmaceutiques qui agissent sur le
système végétatif à ramener à la normale
le fonctionnement de l'organe.
L'effet biologique de susbtances
qui inhibent ou stimulent le système
sympathique ou inversement le système
parasympathique, peut être aisément
déduit de l'observation des rôles du
système sympathique ou parasympathique
(A : conséquences d'une activation
sympathique). L'activation de
la partie sympathique du système nerveux
végétatif peut être considérée de
façon simplifiée comme l'ensemble des
réactions de l'organisme permettant
d'aboutir rapidement à un état d'activité
plus élevée, propice à une fuite ou
un combat.
Les deux situations réclament une
activité musculaire intense. L'oxygène
et les substrats énergétiques doivent
être amenés aux muscles en quantité
suffisante et c'est pourquoi le flux sanguin
au niveau des muscles, la fréquence
et la force de contraction du
coeur vont augmenter pour pouvoir
pomper plus de sang dans la circulation.
De plus, le rétrécissement des vaisseaux
irriguant les intestins détournera
le flux sanguin vers les muscles.
Comme dans cette situation, la digestion
des aliments est superflue et même
gênante, le transport vers l'avant du
contenu intestinal est freiné, le péristaltisme
décroît et les muscles du
sphincter se contractent. Cependant,
pour augmenter la fourniture d'éléments
nutritifs aux muscles et au coeur,
le glucose hépatique doit être libéré
dans le sang ainsi que les acides gras du
tissu adipeux. Les bronches s'élargissent
de façon à accroître le volume respiratoire
et par là même l'apport d'oxygène
au sang.
Les glandes sudoripares sont aussi
innervées par le système sympathique
(mains moites lors d'une émotion),
elles constituent une exception en ce
qui concerne le neurotransmetteur (acétylcholine,
p. 106).
Les conditions de vie des hommes
modernes sont différentes de celles de
l'homme des cavernes mais les fonctions
biologiques n'ont pas changé.

Influence des médicaments sur le système sympathique 81

82 Influence des médicaments sur le système sympathique
Organisation du système
sympathique
Les neurones sympathiques efférents
voni de la moelle épinière à la chaîne
paravertébrale (rangée de ganglions
sympathiques parallèle à la colonne
vertébrale). Les ganglions constituent
des ensembles de points de contact (synapse)
entre les neurones provenant de
la moelle épinière (1, neurone ganglionnaire)
et les cellules nerveuses qui
envoient leurs prolongements vers la
périphérie de l'organisme (2, neurone
post-ganglionnaire). A ce niveau, ils
entrent en contact avec les cellules des
organes cibles au niveau des synapses
post-ganglionnaires. A côté de ces neurones,
il en existe d'autres, dont les interconnexions
ont lieu d'abord dans
l'organe cible ou encore qui aboutissent
sans intermédiaire aux glandes surrénales.
Médiateurs du système sympathique
Tandis que l'acétylcholine joue le rôle
de médiateur chimique au niveau des
synapses entre les neurones 1 et 2 (préet
post-ganglionnaires, voir le principe
de la transmission cholinergique,
p. 98), c'est la noradrénaline qui remplit
cette fonction pour les synapses des
neurones de type 2 (B). Un neurone
sympathique de type 2 n'établit pas une
synapse avec une seule cellule de l'organe
cible, il se ramifie de nombreuses
fois et chaque prolongement établit au
passage des contacts avec plusieurs
cellules. Au voisinage de ces synapses
se trouvent des épaississements des
axones (varicosités) qui se succèdent
comme les perles d'un collier à chaque
contact du nerf avec une cellule cible.
De cette façon, lors de la stimulation du
nerf un domaine cellulaire plus important
sera activé bien que l'action de la
noradrénaline libérée par un neurone de
type 2, reste limitée à la proximité des
synapses.
L'activation d'un neurone de
type 1, conduisant aux glandes surrénales
déclenche par l'intermédiaire
d'une libération d'acétylcholine 1
sécrétion d'adrénaline (p. 108) qui s
répand dans l'organisme par le san
(hormone, A).
Synapse adrénergique
La noradrénaline est stockée à proxi
mité des varicosités dans des petites v<
sicules entourées d'une membran
(grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins
synthétisée dans l'axoplasme à partir d
la tyrosine et via plusieurs reactions ir
termédiaires, sera capturée à l'inténeu
des ces vésicules. La dopamine est en
suite convertie en noradrénaline pa
l'enzyme dopamine p-hydroxylas(
Lors d'une stimulation électrique d
nerf sympathique, une partie des vési
cules déverse son contenu et donc 1
noradrénaline dans la fente synaptiqw
La noradrénaline libérée reagit ave
des récepteurs adrénergiques posi
synaptiques présents sur la membran
des cellules cibles ou présynaptique
sur la membrane des varicosités. La sti
mulation des récepteurs a; présynap
tiques entraîne une inhibition de la libé
ration de noradrénaline et permet u;
rétrocontrôle négatif du processus d
libération.
L'action de la noradrénaline dé
versée disparaît très rapidement : en
viron 90 % sont recaptés rapidement
par un processus de transport actil
d'abord dans l'axoplasme puis de 1
dans les vésicules (recapture neuro
nale). Une petite partie de la noradréna
Une sera inactivée par la Catéchol-0
Méthyl-Transférase (COMT, enzym
du cytoplasme des cellules cibles) e
une autre partie par la Mono-Aminé
Oxydase (MAO, dans les mitochon
dries des cellules nerveuses ou des ce!
Iules cibles).
Le foie est richement pourvu ei
ces enzymes et contribue de façon im
portante à la dégradation de l'adréna
line ou de la noradrénaline existante
dans le sang.
Le produit final de la dégradatiol
des catécholamines par la COMT et 1
MAO est l'acide vanylmandélique.


84 Influence des médicaments sur le système sympathique
Sous-types de récepteurs
adrénergiques et actions
des catécholamines
D'un point de vue pharmacologique, on
peut distinguer des récepteurs a, et a,
(p. 90), des récepteurs P|, |3; et même
(Î3. Les différents récepteurs adrénergiques
sont distribués de façon très hétérogène
dans chaque tissu. Les
agonistes adrénergiques (sympathomimétiques
directs) peuvent être utilisés
à diverses fins thérapeutiques.
Effets sur les muscles lisses
Les effets opposés d'une stimulation
des récepteurs a et (3 sur le muscle lisse
reposent sur les différences dans la
transduction du signal (p. 66) c'est ce
qui est représenté en (A) dans le cas des
muscles de la paroi vasculaire. La stimulation
du récepteur oi| déclenche par
l'intermédiaire d'un second messager
intracellulaire (?3) une libération accrue
d'ions Ca1*. Associé à la calmoduline,
le calcium permet l'activation de
la myosine-kinase, ce qui conduit à
la phosphorylation d'une protéine
contractile, la myosine, et à l'augmentation
du tonus (— vasoconstriction).
L'AMPc inhibe l'activation de la
myosine-kinase. Les récepteurs P;
aboutissent via une protéine G activatrice,
Gs, à une augmentation de la formation
d'AMPc (— vasodilatation), les
récepteurs a; via une protéine inhibitrice
G, provoquent une diminution
d'AMPc (-> vasoconstriction).
La vasoconstriction provoquée
par l'application locale d'a-sympathomimétiques
sera utilisée dans le cas
d'une anesthésie locale (p. 204) ou dans
des gouttes nasales décongestionnantes
(naphtazoline, tétryzoline, xylométazoline,
p. 90, 318, 320). L'administration
systémique d'adrénaline joue un rôle
important pour augmenter la pression
artérielle dans le traitement d'un choc
anaphylactique.
Bronchodilatation. La dilatation
des bronches due à une stimulation des
récepteurs (i; (ex. : fénotérol ou salbutamol)
est un mode de traitement très
important dans l'asthme (p. 322).
Tocolyse. L'effet inhibiteur des
Pz-sympathomimétiques (par ex. le fénotérol)
sur la contractilité utérine peut
être utilisé pour calmer des contractions
précoces (risque d'accouchement
prématuré). Une vasodilatation médiée
par une stimulation p;, associée à une
chute de la pression artérielle, conduit à
une tachycardie réflexe, à laquelle
participe également une action stimulante
(31 de la substance.
Effets cardiaques. Les catécholamines
augmentent toutes les fonctions
du coeur par le biais des récepteurs p,
et de l'AMPc : force d'éjection (effet
inotrope positif), vitesse de raccourcissement
(effet klinotrope), fréquence
des battements (effet chronotrope),
propagation de la stimulation (effet
dromotrope) et excitabilité (effet bathmotrope).
Dans le tissu nodal, la dépolarisation
diastolique est accélérée de
sorte que le seuil de déclenchement du
potentiel d'action soit atteint plus rapidement
(effet chronotrope positif, B).
L'action des (3-sympathomimétiques
sur le coeur peut être utilisée en
cas d'arrêt cardiaque : administration
d'adrénaline. L'utilisation de (3-mimétiques
pour traiter une insuffisance cardiaque
est associée à un risque d'arrythmie.
Effets métaboliques. La stimulation
des récepteurs p; augmente, via
l'AMPc, la dégradation du glycogène
(glycogénolyse) en glucose dans le t'oie
et les muscles squelettiques. Le glucose
hépatique sera déversé dans le sang.
Dans le tissu adipeux, les triglycérides
seront dégradés en donnant des acides
gras (lipolyse, médiée par les récepteurs
p3 ?), qui seront ensuite déversés
dans le sang. Les effets métaboliques
des catécholamines n'ont aucune utilité
thérapeutique.

Influence des médicaments sur le système sympathique 85

86 Influence des médicaments sur le système sympathique
Relations structure-activité
II n'est pas possible avec l'adrénaline
d'exercer un effet spécifique sur l'un
des sous-types de récepteurs car elle
possède une affinité importante pour
tous les récepteurs a et p. Elle ne
convient pas non plus pour une administration
orale car elle est mal absorbée
et sera éliminée par voie presystémique.
La noradrénaline est une catécholamine
(catéchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue
de l'adrénaline par une affinité élevée
pour les récepteurs a et une affinité
moindre pour les récepteurs ?;. Dans le
cas de l'isoprénaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrénaline -* a, (3i
adrénaline -» a, pi, (i,
isoprénaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l'effet (relation
structure-activité) permet la
synthèse de sympathomimétiques qui
ont une affinité préférentielle pour un
des sous-types de récepteurs adrenergiques.
L'élément chimique commun à
l'élaboration de tous les sympathomimétiques
directs (substances agissant
comme agonistes sur les récepteurs
adrénergiques) est la structure phényléthylamine.
Le groupement hydroxyle
sur la chaîne latérale est important
aussi bien pour l'affinité envers les récepteurs
a que p. La substitution sur
l'azote diminue l'affinité pour les récepteurs
a et augmente celle pour les
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un
résidu isopropyl, on atteint déjà une affinité
optimale pour les récepteurs p
(isoprénaline = isopropylnoradrénaline).
L'allongement ultérieur de ce
substituant favorise l'action sur les récepteurs
p, (sélectivité P; par ex. salbutamol,
fénotérol). Les deux groupements
hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables à l'affinité, une affinité
élevée pour les récepteurs a est
attachée à la position de ces groupements
OH en 3, 4 ; cependant, certains
dérivés qui portent des groupes hydroxyle
en 3,5 (orciprénaline, terbutaline,
fénotérol), ont une affinité pour les
récepteurs P.
Les groupements hydroxyle de la
molécule de catécholamine diminuent
considérablement son caractère lipophile.
La polarité est augmentée par le
fait que l'azote concerné est presque
entièrement protoné dans la zone des
pH physiologiques. Le remplacement
de l'un ou de tous les groupements hydroxyle
se traduit par une amélioration
du passage à travers les barrières membranaires
(barrière entre l'intestin et le
sang : absorption après administration
orale, barrière hémato-encéphalique :
action sur le système nerveux central),
mais en même temps par une diminution
d'affinité.
L'absence de l'un ou des deux
groupements hydroxyle est lié à une
augmentation de l'activité sympathomimétique
indirecte, qui correspond à
la capacité d'une substance à libérer la
noradrénaline de ses sites de stockage,
sans être elle-même un agoniste adrénergique
(p. 88).
Un changement de la position des
groupements hydroxyle sur le cycle (orciprénaline,
fénotérol, terbutaline) ou
leur substitution (salbutamol) protège la
molécule de la dégradation par la
COMT (p. 82). L'introduction d'un résidu
alkyl de petite taille sur l'atome de
carbone proche de l'azote, comme la
substitution sur l'azote du groupement
méthyl par un résidu de plus grande
taille, rend plus difficile la dégradation
parlaMAO(p.82).
Comme la structure chimique nécessaire
pour une affinité élevée ou les
conditions requises pour permettre une
administration orale ne coïncident pas,
il est nécessaire de faire des compromis
lors du choix d'une substance. Si l'on
veut utiliser l'affinité élevée de l'adrénaline,
on n'a pas en même temps une
bonne absorption au niveau de l'intestin
(adrénaline, isoprénaline) ; si par contre
on souhaite également une bonne
biodisponibilité, après administration
orale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l'affinité pour les récepteurs
(éthyléphrine).

Influence des médicaments sur le système sympathique 87

88 Influence des. médicaments sur le système sympathique
Substances à action
sympathoinimétique indirecte
Plusieurs systèmes participent à côté des
récepteurs au fonctionnement de la
transmission adrénergique. Ce sont les
systèmes de recapture active qui transportent
le médiateur de la fente synaptique
dans le cytosol (axoplasme) à
travers la membrane cellulaire, les
systèmes de transport de l'axoplasme
vers les grana, ainsi que l'enzyme de
dégradation, la monoamine oxydase
(MAO). La noradrénaline possède une
affinité pour les récepteurs, pour le système
de transport et les enzymes de dégradation.
Des molécules ayant subi une
modification chimique vont se différencier
de la noradrénaline par leur affinité
respective pour les différents systèmes
(p. 86) et agiront préférentiellement sur
l'une ou l'autre des fonctions.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase (A). Ils touchent la monoamine
oxydase, enzyme essentiellement
localisée dans les mitochondries,
qui maintient la concentration de noradrénaline
dans l'axoplasme à une valeur
faible. L'inhibition de l'enzyme
augmente la concentration de noradrénaline.
Comme la dopamine est également
dégradée par la MAO, l'inhibition
de l'enzyme augmente la quantité de
dopamine disponible pour la synthèse
de noradrénaline. La quantité de noradrénaline
stockée dans les grana et de
même celle libérée à chaque excitation
augmentent à cause de l'inhibition de
l'enzyme.
Dans le système nerveux central,
l'inhibition de la MAO influence en
plus de l'accumulation de la noradrénaline
celle de la dopamine et de la sérotonine
aboutissant ainsi, probablement
à cause de l'importance majeure de ce
neurotransmetteur, à une activation générale
(effet thymérétique). La tranylcypromine
sert dans quelques cas particuliers
d'antidépresseur. Elle bloque de
façon durable grâce à une liaison covalente
les deux sous-types MAO-A et
MAO-B. Le moclobémide est un inhibiteur
réversible de la MAO-A ; il sera
parfois utilisé comme antidépresseur ;
la sélégiline est utilisée comme antiparkinsonien
; on obtient dans ce cas
une augmentation de la concentration
de dopamine (p. 186).
Sympathomimétiques indirects
(B). Ce sont des substances qui augmentent
la concentration de noradrénaline
dans la fente synaptique que ce soit
par inhibition de la recapture (cocaïne,
sympathomimétique indirect et anesthésique
local), par une accélération de
la libération, par une inhibition de la dégradation
par la MAO ou par la somme
des trois effets (amphétamine, méthamphétamine
encore appelées aminés stimulantes).
L'efficacité des sympathomimétiques
indirects peut diminuer et
finalement disparaître (tachyphylaxie)
lorsqu'on aboutit à un épuisement du
stock de noradrénaline le plus proche
du plasmalemme.
Les Sympathomimétiques indirects
peuvent traverser la barrière hémato-
encéphalique et produire au niveau
central un sentiment de bien être
corporel, l'activité est accrue, l'humeur
euphorique et la sensation de faim, ou
de fatigue effacée. Après le déclin de
l'effet viennent contrariété et abattement.
Ces effets secondaires incitent à
une nouvelle prise des produits (risque
élevé de dépendance). Pour éviter les
abus, ces substances sont inscrites dans
le tableau B (stupéfiants).
L'utilisation abusive de substances
amphétaminiques pour une stimulation
transitoire des capacités
(dopage) présente le danger d'un épuisement
de l'organisme. Comme la sensation
de fatigue est absente, un sportif
par exemple, aura pu mobiliser ses dernières
forces. Dans les cas extrêmes
peut se produire une défaillance cardiovasculaire
(B).
Les « coupe-faim » (anorexigènes),
sont chimiquement très proches
des amphétamines (par ex. fenfluramine,
mazindol). Leur utilisation peut
également conduire à la dépendance et
leur utilité thérapeutique est douteuse.

Influence des médicaments sur le système sympathique 89

90 Influence des médicaments sur le système sympathique
ot-Sympathomimétiques,
a-Sympatholytiques
Les a-sympathomimétiques peuvent
être utilisés :
— par voie systémique dans certaines
conditions où la pression artérielle est
trop faible pour augmenter cette pression
(p.308);
- localement pour obtenir une décongestion
nasale ou du tissu conjonctif de
l'oeil (p. 318, p. 320), ou comme adjuvant
d'une anesthésie locale, pour produire
une diminution localisée de la circulation
sanguine. Lors de l'application
locale, la réduction du flux sanguin peut
conduire à une pénurie d'oxygène (A).
A la limite, l'hypoxie locale peut provoquer
une nécrose du tissu. Ce sont particulièrement
les extrémités qui sont exposées
à ce danger et notamment les
doigts, les pieds et les oreilles. Pour une
anesthésie locale effectuée aux extrémités,
il ne faudra pas utiliser de vasoconstricteur.
La vasoconstriction par un a-sympathomimétique
est suivie d'une phase
d'augmentation de la circulation sanguine
(hyperémie réactionnelle, A).
Cette reaction peut être observée lors de
l'administration d'un sympathomimétique
(naphtazoline, tétryzoline, xylométazoline)
sous forme de gouttes nasales.
Tout d'abord, par suite de la
vasoconstriction, l'irrigation de la muqueuse
nasale est diminuée et par là
même la pression capillaire. Le liquide
accumulé dans l'espace interstitiel, responsable
de la congestion de la muqueuse,
peut s'écouler par les veines. La
sécrétion du mucus nasal diminue par
suite de la réduction du fluide disponible.
Au cours d'un rhume, la respiration
par le nez redevient possible.
Cependant, après la disparition de l'effet
vasoconstricteur, on observe de nouveau
dans la phase d'hypérémie un passage
du liquide plasmatique dans l'espace interstitiel,
le nez est à nouveau
« bouché » et le patient se voit obligé
de recommencer l'administration de
gouttes nasales. C'est alors la menace
d'un cercle infernal conduisant à la prise
chronique de gouttes dans le nez. La carence
persistante en oxygène peut entraîner
une dégradation irréversible de la
muqueuse nasale.
a-Sympatholytiques (B). L'interaction
de la noradrenaline avec les récepteurs
ci-adrenergiques peut être
bloquée par les a-sympatholytiques
(antagonistes a-adrénergiques, cn-bloquants).
Cet effet est utile dans le cas
d'une pression artérielle trop élevée (vasodilatation
—• \ résistance périphérique,
\ pression artérielle, p. 118). Les
premiers a-sympatholytiques bloquaient
l'effet de la noradrenaline non seulement
au niveau des récepteurs a,, postsynaptiques
mais également au niveau
des récepteurs a^-présynaptiques (a.-
bloquants non spécifiques, par ex. la
phénoxybenzamine ou la phentolamme).
Les récepteurs a;-presynaptiques
servent de détecteur pour la mesure de la
concentration de noradrenaline dans la
fente synaptique, et règlent par rétrocontrôle
la libération de noradrenaline. La
stimulation des récepteurs a^-présynaptiques
inhibe la libération ultérieure de
noradrenaline. Au contraire, leur blocage
a pour conséquence une libération
incontrôlée de noradrenaline. Ceci est
visible dans les synapses du muscle cardiaque
où sont présents des récepteurs
adrénergiques P| : tachycardie et arythmie.
cii-Sympatholytiques sélectifs
(cii-bloquants, par ex. prazosine ou des
composés à action plus durable, térazosine
et doxazosine). Ces composés ne
provoquent pas d'inhibition de la libération
de noradrenaline.
Les cii-bloquants seront employés
chez les hypertendus (p. 306). Comme
ils rendent impossible une contractiondes
vaisseaux dans l'organisme, le sang
peut s'accumuler dans les jambes au
moment du passage à la station debout
(mauvaise régulation orthostatique,
p. 308).
Dans le cas d'une hyperplasie bénigne
de la prostate, les cii-bloquants
(par ex. térazosine, alfuzosine) peuvent
être utilisés pour diminuer le tonus des
muscles lisses dans la région de la prostate
et favoriser la miction (p. 250).

Influence des médicaments sur le système sympathique 91

92 Influence des médicaments sur le système sympathique
P-Sympatholytiques (P-bloquants)
Les P-sympatholytiques sont des antagonistes
de l'adrénaline et de la noradrénaline
au niveau des récepteurs (3, ils ne
possèdent aucune affinité pour les récepteurs
a.
Effets thérapeutiques.
En bloquant les récepteurs ?,, les
P-bloquants mettent le coeur à l'abri des
effets d'une stimulation sympathique sur
la consommation d'oxygène, (p. 302).
Dans ces conditions, une augmentation
du travail cardiaque n'est pratiquement
plus possible (coeur en activité modérée).
Cette propriété sera utilisée dans le cas
d'une angine de poitrine, pour empêcher
une surcharge cardiaque, qui pourrait
provoquer une crise (prophylaxie de
l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-bloquants
servent aussi à diminuer la fréquence
cardiaque (tachycardie sinusale,
p. 134) et diminuent une pression artérielle
trop élevée. Le mécanisme de leur
action hypertensive est complexe. Les
P-bloquants seront utilisés localement
pour diminuer la pression interne de
l'oeil {glaucome} ; ils diminuent la sécrétion
de l'humeur.
Effets indésirables.
Les P-bloquants sont très souvent utilisés
et en général bien supportés, si l'on tient
compte de leurs contre-indications. Il
existe un risque lors du traitement par les
P-bloquants dans les conditions où l'organisme
a besoin de 1' activation permanente
des récepteurs pour le bon fonctionnement
d'un organe.
Insuffisance cardiaque. En cas de
faiblesse du muscle cardiaque, le coeur
peut dépendre d'une stimulation permanente
du système sympathique pour
fournir un débit suffisant. Une augmentation
du débit cardiaque sera obtenue lors
d'une activation sympathique, grâce à une
élévation de la fréquence et de la force
d'éjection. En présence de P-bloquants, la
stimulation sympathique est supprimée, le
volume d'éjection et la fréquence décroissent
: une insuffisance cardiaque latente
se révèle, une insuffisance cardiaque déjà
manifeste s'aggrave (A).
D'un autre côté, des études cliniques
ont montré que dans des conditions
données les P-bloquants peuvent
également agir en cas d'insuffisance cardiaque.
Bradycardie, bloc AV : la disparition
de la stimulation sympathique peut
déclencher une diminution trop importante
de la fréquence cardiaque ainsi que
des perturbations de la transmission de
l'excitation entre les oreillettes et les ventricules.
Asthme bronchique : une activité
élevée du système sympathique empêche
le déclenchement d'un broncho-spasme
chez des patients ayant une tendance au
rétrécissemment spasmodique des bronches
(asthme, bronchite du fumeur). Dans
ces conditions, on aboutit à un essoufflement
par blocage des récepteurs p; (B).
Hypoglycémie en cas de diabète
sucré : lorsque survient une hypoglycémie
chez un patient diabétique sous
traitement par l'insuline ou un antidiabétique
oral, l'adrénaline sera libérée et déclenchera
par stimulation des récepteurs
P; dans le foie une augmentation de la libération
de glucose. Les P-bloquants suppriment
aussi bien la contre régulation
que les signes annonciateurs d'une hypoglycémie
dus à la libération d'adrénaline
(par ex. les battements de coeur) : danger
d'un coma hypoglycémique.
Altérations circulatoires : sous l'action
du blocage des récepteurs ?;, les effets
vasodilatateurs de l'adrénaline médiés
par ces récepteurs disparaissent tandis que
l'effet vasoconstricteur lié à une stimulation
a demeure intact : \ circulation périphérique
: pieds et mains froids.
Les P-bloquants ont une action
« anxiolytique », qui peut reposer sur
l'atténuation des signes caractéristiques
d'une libération d'adrénaline d'origine
psychologique (battements de coeur, tremblements),
signes qui de leur côté peuvent
renforcer l'angoisse et le «trac».
L'attention n'est pas diminuée par les
P-bloquants et c'est pourquoi ils sont utilisés
occasionnellement par des orateurs
ou des musiciens lors de grandes représentations
(C). Le trac<n'est cependant
pas une maladie réclamant un traitement
médicamenteux, i

Influence des médicaments sur le système sympathique 93

Influence des médicaments sur le système sympathique 94
Différences entre P-bloquants
Les p-sympatholytiques possèdent
comme structure chimique de base
commune la chaîne latérale des p-sympathomimétiques
(comparez l'isoprénaline
aux p-bloquants tels que propranoiol,
pmdolol et aténolol). La structure
de base est en général reliée à un substituant
aromatique par une liaison
-CH^-O-. L'atome de carbone qui porte
le groupement hydroxyle, constitue un
centre chiral. A part deux exceptions
(penbutolol et timolol), tous les p-sympatholytiques
se trouvent sous forme
racémique (p. 62).
L'énantiomère lévogyre possède
une affinité jusqu'à 100 fois plus élevée
pour le récepteur P que le composé dextrogyre,
et est donc pratiquement seul
responsable de l'effet de blocage P. La
chaîne latérale et le substituant sur
l'azote sont importants en ce qui
concerne l'affinité pour le récepteur
tandis que le substituant aromatique est
primordial pour définir si la substance
montre encore une activité sympathomimétique
intrinsèque et est aussi un
agoniste / antagoniste partiel. Un agonisme
(antagonisme) partiel se produit
lorsqu'une substance présente une activité
intrinsèque, mais si faible, que
l'occupation de tous les récepteurs disponibles
ne déclenche qu'une partie de
l'effet obtenu en présence d'un agoniste
complet. En présence d'un agoniste
partiel, l'action d'un agoniste complet
(par ex. l'isoprénaline) est inhibée car
la liaison de l'agoniste complet est empêchée.
De cette façon, les agonistes
partiels agissent aussi comme antagonistes
mais conservent cependant une
certaine capacité de stimuler les récepteurs.
On peut se demander si l'effet
agoniste propre des p-bloquants présente
un avantage thérapeutique.
Les p-bloquants qui sont des
médicaments cationiques amphiphiles
peuvent, en fonction de leur lipophilie.
inhiber à concentration plus élevée le
canal sodique et par là même l'excitabilité
du coeur et la propagation de la stimulation
: effet de stabilisation de
membrane. Aux doses thérapeutiques
habituelles, la concentration requise
pour cet effet n'est pas atteinte.
Il existe des p-sympatholytiques
qui ont une affinité plus élevée pour les
récepteurs Pi cardiaques que pour les
récepteurs p, : p-bloquants cardiosélectifs
(métoprolol, acébutolol, aténolol
bisoprolol). La cardiosélectivité des psympatholy
tiques est telle qu'ils peuvent
malgré tout être prescrits par mégarde
à des patients souffrant d'asthme
bronchique ou de diabète (p. 92).
La structure chimique des P-bloquants
est également importante pour
leurs propriétés pharmacocinétiques.
A l'exception des composés hydrophiles
(par exemple l'aténolol) les pbloquants
seront complètement absorbés
au niveau intestinal. Ils subissent
ensuite une élimination présystémique
partielle mais importante (A).
Toutes les possibilités de structure
mentionnées n'ont qu'une faible importance
thérapeutique.
La multiplicité de l'offre donne
une impression encore plus curieuse (B).
En 1965, avec le propranolol, le premier
P-bloquant a été introduit dans l'arsenal
thérapeutique ; 30 ans après, environ
26 P-bloquants de structure chimique
différente sont commercialisés. Ce développement
inquiétant est typique de
celui d'un groupe de molécules, qui
jouent un rôle thérapeutique important et
dont la structure active est unique. Par
des modifications de la molécule, on
peut certes produire des substances chimiques
nouvelles (brevetables) mais
aucun médicament ayant une action différente.
En plus, certaines de ces substances
qui ne sont plus protégées par un
brevet, sont vendues par des fabricants
différents sous des appellations commerciales
distinctes. (A lui seul, le propranolol
a été vendu en 1996 par 13 fabricants
sous 11 noms différents.)
\

Influence des médicaments sur le système sympathique 95

96 Influence des médicaments sur le système sympathique
Antisympathotoniques
Les antisympathotomques sont des composés
qui diminuent l'activité du système
nerveux sympathique « le tonus
sympathique » Ils provoquent une diminution
de la pression artérielle (indication
hypertension, p 306), bien que
leur utilisation en pratique soit très limitée
du fait d'une mauvaise tolérance
La clonidine est un agoniste c^,
qui à cause de sa lipophihe élevée (présence
de deux substituants chlore sur le
noyau phénol) traverse la barrière hémato-
encéphalique La stimulation des
récepteurs oh-post-synaptiques inhibe le
centre vasomoteur dans la medulla
oblongata de sorte qu'il accepte ou
mette en place une pression sanguine
plus faible A côte de cela, l'activation
des récepteurs a^-présynaptiques (p 82,
p 90) périphériques empêche la libération
de noradrénaline (NA) A côté de
son utilisation principale comme antihypertenseur
elle peut également servir
pour atténuer les symptômes de manque
en cas de dépendance aux opioldes
Effets secondaires fatigue, sécheresse
de la bouche , l'arrêt brutal d'un
traitement par la clonidine déclenche un
effet rebond élévation de la pression artérielle
à un niveau supérieur au niveau
initial
L'a-méthyl-DOPA (DOPA = dihydroxyphenylalanme)
sera capté activement,
comme un acide aminé à travers la
barrière hémato-encéphalique, sera décarboxylé
dans le cerveau en a-méthyl dopamine
et finalement hydroxyle en a-methyl
noradrénaline La décarboxylation de l'améthyl-
DOPA occupe une partie de l'activité
de la decarboxylase, de sorte que la
transformation de DOPA en doparmne
sera inhibée et que finalement la quantité
de NA formée sera plus faible L'a-méthyl-
NA, faux neurotransmetleur, peut
être stocké, mais possède cependant en
comparaison des neurotransmetteurs physiologiques
une affinité plus élevée pour
les récepteurs a^ que pour les récepteurs
a,, et de ce fait déclenche un effet analogue
à celui de la clonidine.
Effets secondaires : fatigue, perte
de la régulation orthostatique, symptôme
parkinsomen extrapyramidal
(p 186), réaction cutanée, trouble hépatique,
anémie hémolytique
Réserpine : c'est un alcaloïde végétal
(rauwolfid), qui inhibe la capacité
de stockage des aminés biogenes (NA,
dopamme = DA, sérotomne = 5 HT), en
bloquant l'ATPase nécessaire à la cap
ture La quantité de NA libérée après sti
mulation décroît La quantité d'adréna
line libérée par les glandes surrénales est
également plus faible A doses plus élevées,
on aboutit a une dégradation irre
versible des vésicules de stockage (sympathectomie
pharmacologique) dont le
renouvellement peut réclamer des jours
et même des semaines La réserpine pe
nètre dans le système nerveux central et
va là aussi bloquer la capacité de stoc
kage des aminés biogènes
Effetf secondaires perturbation du
système moteur extrapyramidal avec
signes parkinsomens (p 186), sédation
repliement sur soi et dépression (mhibi
tion du stockage des aminés biogenes
dans le système nerveux central), congés
tion de la muqueuse nasale (rhume réserpimque),
diminution de la libido, impuis
sance, augmentation de l'appétit
Guanéthidine : elle possède une
affinité élevée pour le système de trans
port de la NA dans la membrane axonale
et la membrane des vésicules Elle sera
stockée à la place de la NA sans pouvoir
cependant assurer ses fonctions En plus,
elle stabilise la membrane axonale de
façon à inhiber la propagation de l'excitation
électrique à l'extrémité des nerts
sympathiques Le stockage et la distribution
de l'adrénaline des surrénales ne seront
pas modifiés La guanethidine ne
pénètre pas dans le SNC
E f f e t s secondaires possibilités de
montées tensionnelles à la suite d'une
stimulation psychologique du patient,
l'adrénaline sera libérée , l'augmentation
de pression liée à cette libération
peut être particulièrement marquée, car
chaque interruption de longue durée du
tonus sympathique entraîne une hypersensibilisation
de l'organe cible aux catécholamines.

Influence des médicaments sur le système sympathiaue 97

98 Influence des médicaments sur le système parasympathique
Système nerveux parasympathique
Conséquences d'une activation parasympathique.
Le système nerveux parasympathique
régule des phénomènes
en rapport avec l'absorption (prise de
nourriture, digestion, absorption) ou le
stockage de l'énergie. Ces événements
se déroulent pendant la période de
repos de l'organisme, et se contentent
d'un faible volume respiratoire
(bronches rétrécies) et d'une activité
cardiaque modérée. Les sécrétions de
salive et de l'intestin participent à la digestion
de la nourriture, le transport du
contenu intestinal est accéléré par suite
d'une augmentation des mouvements
péristaltiques et d'une diminution de
tonus des muscles du sphincter. Pour
favoriser la miction, la tension de la
paroi de la vessie augmente et le tonus
du sphincter diminue. Une stimulation
des fibres parasympathiques provoque
un rétrécissement de la pupille et une
courbure du cristallin permettant de
voir avec plus de précision les objets
proches (accomodation).
Structure du parasympathique.
Les corps cellulaires des fibres parasympathiques
preganglionnaires sont
localisés dans le tronc cérébral et la
région sacrée de la moelle. Les fibres
émanant du tronc cérébral cheminent
par le nerf crânien III, (nerf oculomoteur)
et le ganglion cilié jusqu'aux
yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le
ganglion ptérygopalatin jusqu'aux
glandes lacrymales et aux glandes des
fosses nasales, par le nerf IX (nerf
glosso-pharyngien) et le ganglion sousmaxillaire
jusqu'aux glandes salivaires
et par le nerf X (nerf vague) jusqu'au
thorax et aux organes abdominaux,
Environ 75 % de toutes les fibres parasympathiques
sont contenues dans le
nerf vague. Les neurones du système
parasympathique sacre innervent le
côlon, le rectum, la vessie et l'extrémité
inférieure de l'urètre ainsi que les organes
génitaux externes.
Neuromédiateur : acétylcholine.
L'acétylcholine (ACh) est la substance
transmettrice au niveau des synapses
post-ganglionnaires du parasympathique
ainsi que des synapses ganglionnaires
(du sympathique et du parasympathique)
ou des plaques motrices
(p. 180). Cependant, elle agit dans les
synapses mentionnées ci-dessus sur des
récepteurs distincts :
Localisation
Cellules innervées
par le neurone
parasympathique
de type 2
Corps cellulaire du
neurone de type 2
dans les ganglions
sympathiques et
parasympathiques
Plaque motrice,
muscles striés
Agoniste
ACh,
muscarine
ACh,
nicotine
ACh,
nicotine
Antagoniste
Atropine
Trimétaphan
d-tubocurarine
Type de récepteur
Récepteur muscarinique
couplé à une
protéine G
Type ganglionaire
Récepteur
nicotinique,
un canal ionique
stimulé par un ligand
Type
musculaire
L'existence de récepteurs distincts
dans les différentes synapses cholinergiques
permet une action pharmacologique
spécifique.

Influence des médicaments sur le système parasympathique 99

100 Influence des médicaments sur le système parasympathique
Synapse cholinergique
L'acétylcholine est le neurotransmetteur
des synapses post-ganglionnaires
des nerfs parasympathiques. Elle est
stockée à concentration élevée dans les
vésicules situées dans l'axoplasme et en
densité plus importante à la terminaison
nerveuse. Elle est formée à partir de la
choline et d'un acide acétique activé
(acétylcoenzyme A) sous l'action de
l ' enzyme choline-acétyl-transférase.
La choline, très polaire, est transportée
de façon active dans l'axoplasme. Le
système de transport spécifique se
trouve exclusivement sur la membrane
des neurones cholinergiques et les terminaisons
nerveuses. Le mécanisme de
la libération n'est pas connu dans tous
ses détails. Les vésicules sont ancrées
aux filaments du cytosquelette par l'intermédiaire
d'une protéine, la synapsine,
ce qui permet leur accumulation à
proximité de la membrane présynaptique,
mais empêche leur fusion avec
cette membrane. Lors d'une stimulation
du nerf, la concentration de Ca^ dans
l'axoplasme augmente provoquant une
stimulation de protéine-kinases et une
phosphorylation de la synapsine. Ceci
permet une libération des vésicules
proches de la membrane, de leur ancrage
et leur fusion avec la membrane
présynaptique. Lors de cette fusion,
elles déversent leur contenu dans la
fente synaptique. L'acétylcholine diffuse
rapidement à travers la fente synaptique
(la molécule d'acétylcholine a
une taille un peu supérieure à 0,5 nm, la
fente synaptique est large d'environ 30-
40 nm). Sur la membrane post-synaptique
qui est aussi la membrane du tissu
cible, elle se fixe sur des récepteurs.
Ces récepteurs peuvent aussi être stimulés
par un alcaloïde la muscarine : il
s'agit de récepteurs muscariniques
(récepteurs cholinergiques de type
M). Au contraire, l'action de l'acétylcholine
sur les récepteurs de synapses
ganglionnaires (p. 98) et de la plaque
motrice est reproduite par la nicotine :
récepteurs nicotiniques de type N.
Après libération dans la fente synaptique,
l'acétycholine sera hydrolysée
très rapidement et inactivée par
une enzyme spécifique l'acétylcholinestérase,
présente dans la fente, et par
des cholinestérases sériques moins
spécifiques (butyryl-cholinestérase), en
solution dans le sérum ou le liquide
interstitiel.
Les récepteurs muscariniques
peuvent être répartis en plusieurs soustypes
en fonction de leur structure moléculaire,
de leur mode de transduction
et de l'affinité respective de divers ligands.
Les récepteurs M), M^ et M3 sont
représentés ici. Les récepteurs M, se
trouvent dans les cellules nerveuses,
par exemple les ganglions, où leur activation
facilite la transmission d'une
excitation du neurone de type 1 au
neurone de type 2. Les effets de
l'acétylcholine sur le coeur sont médiés
par des récepteurs M; : l'ouverture d'un
canal potassique conduit à un allongement
de la dépolarisation diastolique et
à une diminution de la fréquence cardiaque.
Les récepteurs Mg jouent un
rôle dans le tonus des muscles lisses,
par exemple de l'intestin et des
bronches. Leur stimulation déclenche
une activation de la phospholipase C,
une dépolarisation de la membrane et
une élévation du tonus musculaire. Les
récepteurs My sont également présents
dans des cellules endocrines, dont la
fonction va être stimulée après activation
là encore d'une phospholipase C.
Dans le tissu cérébral, on met en évidence
ces trois types de récepteurs muscariniques,
où ils participent à l'activation
de nombreuses fonctions :
excitabilité corticale, mémoire, apprentissage,
traitement des signaux douloureux
et contrôle de l'activité dans le
tronc cérébral. Ces activités cependant
ne peuvent pas être attribuées à un soustype
de récepteur unique.
Une activation des récepteurs M,
dans 1' endothélium vasculaire peut
aboutir à la libération de monoxyde
d'azote (N0) et provoquer'de façon indirecte
une vasodilatation (p. 120).

Influence des médicaments sur le système parasympathique 101

102 Influence des médicaments sur le système parasympathique
Parasympathomimétiques
L'acétylcholine (ACh) elle-même neiieut
être utilisée en thérapeutique en raison le
son hydrolyse et de son inactivation ires
rapide par l'acétyleholinestérase (AQE),
son action peut être imitée de façon directe
ou indirecte par les parasympathomimétiques.
Parasympathomimétiques (i.
rects. L'ester de choline carbachol stimule
le récepteur muscarinique (parasympathomimétique
direct), mais n'est
cependant pas dégradé par l'acétyleholinestérase.
Le carbachol peut donc être
actif en administration locale sur l'igii
(glaucome) ou en administration systémique
(atonie intestinale ou vésicale).
La pilocarpine, un alcaloïde (de
Pilocarpus jaborandis) et Yarécoline (de
Areca catechu, la noix de Bétel) agissent
comme des parasympathomimétiques directs
; ils exercent également par la présence
d'une aminé tertiaire une action
centrale. L'effet central des substances
muscariniques consiste en une stimulation
légère et vivifiante, qui est probablement
l'effet recherché par ceux qui mastiquent
la noix de Bétel en Asie du Sud-ggt.
Cependant, seule la pilocarpine a une uti^
lisation thérapeutique et uniquement en
application locale, dans le glaucome.
Parasympathomimétiques indi.
rects. L'acétyleholinestérase (AChE), enzyme
locale, peut être inhibée de façon
sélective. La conséquence de cette inhibition
est une élévation de la concentration
d'acétylcholine au niveau des récepteurs
dans les synapses cholinergiques, le médiateur
endogène est donc disponible plus
longtemps. Les inhibiteurs de l'enzyme
sont ainsi des parasympathomimétiques
indirects. L'inhibition de l'enzyme est
sensible dans toutes les synapses où l'acétylcholine
remplit une fonction de neurotransmetteur.
Parmi ces inhibiteurs, on
trouve soit des esters de l'acide carbaniinique
(carbamates, tels \siphysostigmine,
la néostigmine) ou les esters de l'acide
phosphorique (organophosphates tels le
pa.rwx.on = E 600 dérivé de la nitrostismine
= E 605).
Les substances appartenant à ces
deux groupes de drogue réagissent
comme l'acétylcholine avec l'acétyleholinestérase.
Elles peuvent être captées par
l'enzyme comme des faux substrats,
L'ester sous forme d'un complexe avec
l'enzyme sera alors attaqué. L'étape limitante
dans l'hydrolyse de l'acétylcholine
est la désacétylation de l'enzyme, un
événement qui ne réclame que quelques
millisecondes ce qui permet l'activité
élevée de l'acétyleholinestérase. La décarbaminoyiation
de l'enzyme, nécessaire
après hydrolyse d'un carbamate
requiert des heures voire des jours.
L'enzyme reste inactive aussi longtemps
qu'elle est carbaminoyiée. La coupure du
résidu phosphate, c'est-à-dire la déphosphorylation
de l'enzyme est pratiquement
impossible, dans ce cas l'enzyme est
bloquée irréversiblement.
Application. La néostigmine, un
carbamate quaternaire, sera utilisée
comme parasympathomimétique indirect
dans le cas d'une atonie intestinale ou vésicale
post-opératoire. A côté de cela, elle
sera également employée pour compenser
l'insuffisance relative en acétylcholine au
niveau de la plaque motrice dans les cas
de myasthénie grave ou bien pour raccourcir
l'action myorelaxante de substances
non dépolarisantes (p. 182) (levéi,
de la curarisation avant l'arrêt d'une anesthésie).
La pyridostigmine sera utilisée de
la même façon. La physostigmine, un carbamate
tertiaire pénétrant dans le cerveau,
peut être utilisée comme antidote lors
d'un empoisonnement par l'atropine ou
des substances voisines, car elle atteint
. aussi l'acétyleholinestérase dans le SNC.
La néostigmine a une action locale au niveau
de l'oeil pour le traitement des glaucomes.
Les carbamates et les organophosphorés
peuvent aussi être utilisés comme
insecticides. Ils se caractérisent certes par
une toxicité élevée pour l'homme mais
aussi, si on les compare au DDT, par une
décomposition chimique rapide après pulvérisation.
La tacrine n'est pas un ester et interfère
uniquement avec le site de liaison
de la choline sur l'enzyme. Elle peut être
utilisée au cours de la maladie
d'Alzheimer dans l'espoir d'atténuer les
symptômes de démence.

Influence des médicaments sur le système parasympathique 103

104 Influence des médicaments sur le système parasympathique
Parasympatholytiques
La stimulation du parasympathique provoque
au niveau de la synapse entre un
neurone de type 2 et les cellules de l'organe
cible, une libération d'acétylcholine
dont les effets sont représentés sur la figure
ci-contre (flèches bleues). Certaines
de ces actions parasympathomimétiquw
seront utilisées sur le plan thérapeutique
(p.102).
Les substances qui agissent comme
des antagonistes au niveau des récepteurs
muscariniques s'appellent des parasympathniytiques
(exemple type, l'atropine,
un alcaloïde, dont l'action est soulignée
en rouge sur la figure ci-contre).
Leur utilisation thérapeutique est
rendue difficile par une mauvaise spécificité
d'organe. Pour obtenir un effet précis,
il faut :
- une application locale
- choisir des substances les plus aptes à
traverser la membrane
- utiliser des produits spécifiques d'un
sous-type de récepteur.
Les parasympatholytiques peuvent être
utiisés sur le plan thérapeutique :
1. Inhibition des sécrétions glandulaires
:
Inhibition des sécrétions bronchiques. La
prémédication par l'atropine avant une
anesthésie par inhalation freine une possible
hypersécrétion de mucus bronchique,
qui ne pourrait pas être expectoré
au cours de l'anesthésie.
Blocage des sécrétions acides de
l'estomac avec la pirenzépine. La stimulation
des sécrétions acides de l'estomac
par l'ACh est médiée par un sous-type de
récepteurs muscariniques, les récepteurs
M| (p. 164). La pirenzépine présente une
affinité supérieure pour les récepteurs M,
que pour les autres récepteurs muscariniques
(p. 100). Les cellules pariétales qui
produisent les sécrétions acides possèdent
essentiellement des récepteurs M,. Les récepteurs
M, ont été mis en évidence endehors
de la paroi de l'estomac et en particulier
dans le cerveau. Cependant la
pirenzépine n'y exerce aucune action car
elle n'est pas suffisamment lipophile pour
traverser la barrière hémato-encéphalique.
Elle sera utilisée pour le traitement
des ulcères de l'estomac et du duodénum
(p.164).
2. Relaxation de la musculature lisse :
Bronchodilatation dans le cas d'une élévation
de résistance des voies respiratoires
(asthme bronchique, bronchite
chronique obstructive) en utilisant
l'ipratropium, un parasympatholytique.
En inhalation cet ammonium quaternaire
n'affecte pratiquement par les autres organes
car son absorption est faible.
Spasmolyse dans le cas de coliques
néphrétiques ou biliaires avec la N-butyiscopolamine
(p. 126). Comme c'est un
ammonium quaternaire, il ne pénètre pas
dans le SNC, et doit être administré par
voie parentérale. La N-butylscopolamme
a une action spasmolytique particulièrement
marquée, parce qu'elle peut à la fois
bloquer les ganglions et relâcher directement
les muscles.
Diminution du tonus des muscles de
l'iris et élargissement de la pupille par
l'utilisation locale d'homatropine ou de
tropicamide (mydriase), de façon à pouvoir
examiner le fond de l'oeil. Pour effectuer
un diagnostic, il n'y a besoin que
d'une dilatation relativement brève de la
pupille. Par comparaison avec l'atropine
(dont l'effet peut durer des jours), l'effet
des substances citées plus haut s'estompe
rapidement.
3. Accélération de l'activité du coeur :
L'ipratropium sera utilisé pour augmenter
la fréquence cardiaque en cas de bradycardie
ou pour élever le seuil d'excitation
dans le cas d'un bloc auriculo-ventriculaire.
En tant qu'ammonium quaternaire,
cette substance ne pénètre pas dans le cerveau,
ce qui diminue le danger d'une altération
du système nerveux central (voir
plus loin). Il est également mal absorbé au
niveau intestinal (coefficient d'absorption
< 30 %) ; pour obtenir un niveau plasmatique
suffisant, il doit être nettement plus
dosé que pour l'administration parentérale.
L'administration d'atropine permet
d'éviter un arrêt cardiaque réflexe,
comme il peut s'en produire après une stimulation
du nerf vague par exemple lors
de l'induction d'une anesthésie, d'un lavage
d'estomac ou d'un examen endoscopique.

l influence des médicaments sur le système parasympathique 105

106 Influence des médicaments sur le système parasympathique
4. Sédation du système nerveux central
:
La scopolamine (éventuellement sous
forme d'un emplâtre transcutané) est
utilisée dans la prophylaxie d'une kinétose
(mal des transports, mal de mer,
p. 324). La scopolamine (pK,, = 7,2) traverse
la barrière hémato-encéphalique
plus vite que l'atropine (pK,, = 9), car
une fraction plus importante de la molécule
reste sous forme non chargée, capable
de traverser la membrane.
Sédation dans les états agités
avec la scopolamine qui, au contraire de
l'atropine, a une action sédative dont on
peut tirer parti avantageusement en
l'administrant comme prémédication
d'une anesthésie.
Atténuation des symptômes de la
maladie de Parkinson, qui est liée à
une prépondérance relative de l'acétylcholine
dans le corps strié, en utilisant
par exemple la benzatropine (p. 186).
Les anticholmergiques utilisés comme
agents antiparkinsoniens traversent aisément
la barrière hémato-encéphalique.
Pour une même action centrale,
les effets périphériques sont moins marqués
que dans le cas de l'atropine.
Contre-indications à l'usage
des parasympatholytiques
Glaucome : en effet, le relâchement des
muscles des sphincters de la pupille
bloque l'écoulement de l'humeur
aqueuse et augmente la pression intraoculaire.
Problèmes de miction dans le cas
d'un adénome prostatique, car le relâchement
des muscles de la vessie, réglé
par le parasympathique, aggrave les
difficultés.
Empoisonnement par l'atropine.
Les parasympatholytiques se caractérisent
par une fenêtre thérapeutique
importante. Les rares cas
d'empoisonnement par l'atropine, susceptibles
de mettre la vie en danger,
sont reconnaissables par les effets périphériques
ou centraux suivants :
Effets périphériques : tachycardie,
sécheresse de la bouche ; élévation
de la température du corps (hyperthermie)
due à une inhibition de la
transpiration. L'excitation se transmet
également aux glandes sudoripares cholinergiques,
bien qu'elles soient innervées
par le système sympathique
L'inhibition de la sécrétion de la sueur
enlève à l'organisme la possibilité
d'éliminer la chaleur produite au cours
des réactions du métabolisme, en vaporisant
la sueur (chaleur de vaporisation
p. 200). En compensation, se produit
une dilatation des vaisseaux de la peau
destinée à favoriser le dégagement de
chaleur par une augmentation du débit
sanguin cutané, rougissement de la
peau. La conséquence d'un blocage du
péristaltisme intestinal est une constipation.
Effets centraux : agitation motrice
qui peut s'amplifier jusqu'à la folie furieuse,
altérations psychiques, hallucinations
et état de confusion (en
Allemagne, le nom de la plante dont
provient l'atropine est le cerisier des
fous).
Les vieillards sont particulièrement
sensibles aux effets centraux d'un
empoisonnement. Rappelons-nous le
grand nombre de substances possédas
des effets secondaires atropiniques :
antidépresseurs tncycliques, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-arythmiques,
anti-parkinsoniens.
Le traitement d'un empoisonnement
grave par l'atropine comporte,
à côté des mesures symptomatiques
générales (lavage d'estomac,
diminution de la température par
des bains froids) l'administration
d'un parasympathomimétique indirect
(physostigmine, p. 102) qui passe
dans le SNC contrairement à la néostigmine.
Les empoisonnements par l'atropine
peuvent survenir par exemple chez
des enfants ayant avalé les baies de la
belladone (cerisier des fous) ou bien
lors d'une absorption excessive d'antidépresseurs
tricycliques (tentative de
suicide).

Influence des médicaments sur le système parasympathique 107

108 Nicotine
Transmission ganglionnaire
Un nerf végétatif efférent, qu'il soit
sympathique ou parasympathique, se
compose en principe de deux neurones
disposés l'un à la suite de l'autre. Le
point de contact (synapse) entre le neurone
1 et le neurone 2 est situé dans un
ganglion, c'est pourquoi on parlera
pour les neurones 1 et 2 de neurone préou
post-ganglionnaire. L'excitation
électrique (potentiel d'action) du premier
neurone entraîne la libération
d'acétylcholme (ACh) dans le ganglion.
L'acétylcholine stimule des récepteurs
présents, sur la membrane du
neurone 2, dans la région synaptique.
La stimulation de ces récepteurs ouvre
les canaux ioniques non spécifiques
présents dans le récepteur (p. 64), de
telle sorte que le potentiel de membrane
décroît. Si une quantité suffisante de
ces récepteurs est stimulée en même
temps, on atteint un seuil de potentiel
auquel se déclenche une dépolarisation
rapide, qui provoque ensuite un potentiel
d'action se propageant le long du
neurone 2. En temps normal, tous les
potentiels d'action qui parviennent au
neurone préganglionnaire ne génèrent
pas un potentiel d'action qui se propage
de nouveau dans le neurone 2. La synapse
ganglionnaire a une fonction de
filtre (A).
Au niveau des récepteurs de la
membrane neuronale situés dans la région
de la synapse ganglionnaire l'effet
de l'acétylcholine peut être également
déclenché par la nicotine : récepteurs
nicotiniques.
Actions de la nicotine au niveau
ganglionnaire. Si la nicotine est introduite
dans l'organisme en faible quantité,
elle stimule les récepteurs ganglionnaires.
On obtient une dépolarisation
partielle mais pas la génération
de potentiels d'action. A ce moment,
cependant, il suffit d'une libération
d'acétylcholine plus faible que dans
une circonstance normale pour déclencher
la propagation d'un potentiel d'action.
La nicotine à faible concentration
stimule la transmission ganglionnaire,
elle change la capacité de filtration du
ganglion, la fréquence des potentiels
d'action du deuxième neurone se rapproche
de celle observée dans le neurone
1 (B). A concentration plus élevée
la nicotine agit en bloquant le ganglion.
La stimulation simultanée d'une quantité
plus élevée de récepteurs nicotiniques
entraîne une dépolarisation
membranaire si prononcée qu'un potentiel
d'action ne peut plus se produire,
même quand se produit une libération
intensive et coordonnée d'acétylcholine
(C).
La nicotine imite en effet l'action
de l'ACh au niveau des récepteurs mais
avec elle il n'est pas possible d'obtenir
les changements fréquents de concentration
de l'agoniste dans la fente
synaptique qui sont nécessaires à la
stimulation ganglionnaire. La concentration
de nicotine dans la fente synaptique
ne peut augmenter aussi rapidement
que celle d'acétylcholine après
libération par les terminaisons nerveuses
et la nicotine n'est pas éliminée
aussi rapidement de la fente synaptique
que l'acétylcholine.
Les récepteurs ganglionnaires de
l'ACh peuvent être bloqués par le trimétaphan
(ganglioplégique) qui n'a aucune
activité intrinsèque et se comporte
comme un véritable antagoniste.
L'' hexaméthonium est un ganglioplégique
ayant un autre mode d'action :
il bloque le canal ionique non spécifique
du récepteur.
Certains neurones de type 1 aboutissent,
sans avoir été relayés, à l'extrémité
de la voie nerveuse jusqu'aux cellules
des surrénales. En terme de
développement, ces cellules ont la
même origine que les corps cellulaires
de neurones sympathiques post-synaptiques.
La stimulation d'un neurone de
type 1 entraîne aussi dans les glandes
surrénales une libération d'acétylcholine
qui induira dans les cellules une sécrétion
d'adrénaline dans le sang (D)
De faibles doses de nicotine qui induisent
seulement une dépolarisation partielle,
provoquent maigre tout une libération
d'adrénaline (p. 110, p. 112).

Nicotine 109
D- Surrénales : libération d'adrénaline induite par la nicotine

110 Nicotine
Actions de la nicotine sur les fonctions
de l'organisme
L'alcaloïde du tabac, la nicotine, est
capable à faible concentration de déclencher
via une stimulation des récepteurs
nicotiniques de l'acétylcholine
une dépolarisation partielle au niveau
des ganglions : stimulation ganglionnaire
(p. 108). La nicotine exerce une
action de même type dans de nombreux
territoires nerveux. Ces différentes actions
sont examinées de plus près cidessous
selon la structure concernée.
Ganglions végétatifs. La stimulation
des ganglions touche aussi bien la
partie sympathique que la partie parasympathique
du système nerveux végétatif.
L'activation du parasympathique
est visible au niveau de l'estomac par
une augmentation des sécrétions (interdiction
de fumer en cas d'ulcère), et par
une élévation de l'activité de l'intestin
(« effet laxatif » de la première cigarette
matinale ; défécation ; diarrhée
chez les « débutants »).
La tendance à une diminution de
la fréquence cardiaque, médiée par le
parasympathique, sera contrebalancée
par une stimulation simultanée du sympathique
et des surrénales.
La stimulation des nerfs sympathiques
entraîne par suite de la sécrétion
de noradrénaline une vaso-constriction,
la résistance périphérique augmente.
Glandes surrénales. La libération
d'adrénaline a en premier lieu un effet
sur la circulation : élévations de la/requence
cardiaque et de la résistance
périphérique. D'un autre côté, on note
également une action sur le métabolisme
: par la dégradation du glycogène
et la libération d'acides gras sont mis en
place des substrats favorables à la production
d'énergie. La sensation de faim
est abolie. L'état métabolique répond
par une activation de l'organisme à un
« stress silencieux ».
Barorécepteurs. La dépolarisation
partielle des barorécepteurs leur
permet déjà de réagir à une augmentation
relativement faible de la pression
sanguine par une réduction de l'activité
sympathique.
Post-hypophyse. La libération de
vasopressine (ADH) a un effet antidiurétique
(p. 162) ; l'effet vasoconstricteur
est seulement sensible pour des
concentrations d'hormone très élevées.
Glomus carotidien. La sensibilité
de la réponse à une augmentation de la
concentration de CO; augmente et a
pour conséquence une élévation de la
fréquence respiratoire.
Récepteurs à la pression, à la
température ou à la douleur. La sensibilité
aux stimuli correspondants est
accrue.
Area postrema. La sensibilisation
des chémorécepteurs entraîne une
excitation des centres du vomissement.
La nicotine peut aussi, à faible
concentration, augmenter l'excitabilité
au niveau des plaques motrices. Cette
action peut se manifester chez les
grands fumeurs par des crampes, par
exemple des muscles du mollet, et une
raideur musculaire.
L'action centrale de la nicotine ne
peut pas être attribuée à une zone particulière
du cerveau. La nicotine augmente
la vigilance et la concentration.
Cet effet peut être décrit comme une capacité
accrue d'appréhender les événements
extérieurs et de réagir.
En raison de la multiplicité de ses
effets, la nicotine ne peut pas être utilisée
à des fins thérapeutiques.

Nicotine 111
A. Effets de la nicotine dans l'organisme

112 Nicotine
Conséquences du tabagisme
Les feuilles séchées et fermentées de
Nicotiana tabacum, une plante de la famille
des solanacées, sont désignées
sous le nom de tabac. Le tabac est essentiellement
fumé, plus rarement prisé
ou chiqué. Au moment où le tabac se
consume, se forment en quantité détectable,
environ 4 000 substances, si bien
que l'absorption par le fumeur dépend
non seulement de la qualité du tabac et
de la présence d'un filtre mais aussi de
la vitesse avec laquelle il se consume
(température du foyer) et de la profondeur
de l'inhalation.
Le tabac contient de 0,2 à 5 % de
nicotine. Dans la fumée du tabac sont
également dispersées des particules de
goudron. La nicotine est absorbée très
rapidement dans les bronches et les
poumons (environ 8 secondes après la
première inhalation on peut mettre en
évidence la présence de nicotine dans le
cerveau). La concentration plasmatique
de nicotine après une cigarette atteint
un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour
lequel peuvent se produire les effets décrits
p. ll0. La concentration de nicotine
dans le plasma décroît dès la fin de
la cigarette par suite d'une distribution
très rapide, l'élimination finale s'effectue
avec une demi-vie d'environ
2 heures. La nicotine est dégradée par
oxydation.
Il est vraisemblable que l'augmentation
du risque cardio-vasculaire observée
chez les fumeurs est une conséquence
de l'action chronique de la
nicotine : maladies coronaires (entre
autre infarctus), altérations centrales
(apoplexie) ou périphériques (membres
inférieurs) de la circulation sanguine.
Le rôle de la nicotine comme un des
facteurs favorables au développement
d'une athérosclérose est encore discuté.
Elle augmente par le biais d'une libération
d'adrénaline la concentration de
glucose et d'acides gras libres, sans que
ces substrats énergétiques soient immédiatement
nécessaires à une activité de
l'organisme. A plus long terme, elle
augmente l'agrégabilité plaquettaire
abaisse l'activité fibrinolytique san',
guine et favorise la coagulation.
Ce n'est pas seulement la nicotine
mais aussi l'ensemble des autres sub-'
stances contenues dans la fumée du
tabac qui sont responsables des conséquences
de la tabagie. Parmi ces substances,
quelques-unes possèdent de
façon démontrable des propriétés cancérigènes.
Les particules de poussière inhalées
avec la fumée du tabac doivent être
éliminées du tractus respiratoire en
même temps que le mucus recouvrant
l'épithélium cilié. Cependant l'activité
des cils vibratiles est inhibée par la
fumée : le transport mucociliaire est atteint.
Ceci favorise une infection bactérienne
et constitue une des causes de la
bronchite chronique, qui se développe
chez les fumeurs réguliers (toux du fumeur).
La lésion chronique de la muqueuse
bronchique peut être une cause
importante du risque accru qu'ont les
fumeurs de déclarer un carcinome pul-;
monaire.
Des études statistiques ont établi
la relation impressionnante qui existe
entre le nombre des cigarettes fumées
quotidiennement et l'augmentation du
risque de mourir d'un infarctus du myocarde
ou d'un cancer du poumon.
D'un autre côté, les statistiques
montrent aussi que les risques d'infarctus
ou d'un autre accident cardiovasculaire,
tombent à un niveau proche
de ceux des non-fumeurs dans un délai
de cinq à dix ans après l'arrêt. De la
même façon, le danger de voir se déclencher
un carcinome bronchique s'estompe.
L'arrêt brutal chez les fumeurs
n'est pas associé à des symptômes de
sevrage importants. En général, le sujet
se plaint d'une nervosité accrue, d'un
manque de concentration et d'une prise
de poids.

Nicotine 113
*• Conséquences du tabagisme

114 Aminés biogènes
Aminés biogènes - Actions et rôles
pharmacologiques
Dopamine (A). La dopamine précurseur
de la noradrénaline et de l'adrénaline
(p. 82), est présente dans les neurones
sympathiques et les glandes
surrénales. Dans le système nerveux
central, la dopamine joue un rôle de
neurotransmetteur : elle module dans le
striatum l'activité motnce extrapyramidale
(p. 186), gouverne dans l'area
postrema l'envie de vomir (p. 324), inhibe
dans l'anté-hypophyse la libération
de prolactine (p. 240).
Il existe plusieurs sous-types de
récepteurs de la dopamine, couplés à
une protéine G. D'un point de vue thérapeutique
on distingue les récepteurs
D, (sous-types D| et D,) et les récepteurs
D; (sous-types D;, D3 et D4).
Les effets sur le SNC passent par la stimulation
des récepteurs D,. Après une
perfusion de dopamine, la stimulation
D[ provoque une dilatation des artères
rénales et mésentérique (utile dans les
états de choc). A concentration plus
élevée on observe des effets cardiaques
dus à une stimulation des récepteurs P|
puis une vasoconstriction par stimulation
a.
Ne pas confondre la dopamine et
la dobutamine qui stimule les récepteurs
a et p mais pas les récepteurs dopaminergiques
(p. 62).
Analogues de la dopamine.
L'administration de L-DOPA, un précurseur
de la dopamine, augmente la
synthèse endogène de celle-ci (p. 186,
maladie de Parkinson). La bromocriptine
stimule les récepteurs D^ (indication
: maladie de Parkinson, blocage
de la prolactine en cas d'aménorrhée ;
acromégalie, p. 240). Les effets secondaires
classiques de ces substances
sont des nausées et des vomissements.
Les neuroleptiques (p. 234) et la métoclopramide
(p. 324) agissent comme
des antagonistes dopaminergiques. La
réserpine, un antihypertenseur, et l'améthyl-
DOPA (p. 96) bloquent également
ces récepteurs. Ces molécules inhibitrices
entraînent fréquemment des
altérations motrices extrapyramidales.
Histamine (B). L'histamine est
stockée dans les mastocytes circulants
ou tissulaires et joue un rôle dans les réactions
inflammatoires et allergiques
(p. 320). Elle provoque bronchoconstriction,
augmentation du péristaltisrne
intestinal, vasodilatation et augmentation
de la perméabilité capillaire. Dans
la muqueuse gastrique, elle peut être libérée
à partir de cellules proches des
cellules entérochromaffines et stimuler
la sécrétion acide. Dans le SNC, l'histamine
joue également un rôle de neurotransmetteur.
Il existe deux types de
récepteurs importants sur le plan thérapeutique,
les récepteurs H| et H; impliqués
dans les actions vasculaires de
l'histamine et couplés à une protéine G.
n existe aussi des récepteurs H,.
Antagonistes. Les antihistaminiques
H, bloquent aussi d'autres
récepteurs (récepteurs muscariniques,
récepteurs dopaminergiques) et sont
utilisés comme agents anti-allergiques
(par ex. bamipme, chlorphénoxamme,
démostil, phéniramine, dimétindène) ;
comme antiémétique (méclozme,
dimenhydrate, p. 324) ; comme somnifère
sans ordonnance (par ex. diphenhydramine,
p. 220). La prométhazine
constitue l'intermédiaire vers les neuroleptiques
du type phénothiazine
(p. 234). Principaux effets secondaires :
fatigue (diminution de l'attention au
volant !), effets de type atropinique
(constipation, sécheresse de la bouche).
Les antihistaminiques H^ (cimétidine,
famotidine, ranitidine) inhibent la sécrétion
acide de l'estomac (traitement
de l'ulcère peptique, p. 166).
Inhibiteurs de la libération d'histamine.
Le cromoglycate et le nédocromil
stabilisent les mastocytes et bloquent
la libération d'histamine (p. 320).
Ils seront appliqués localement.
Quelques anti-H, peuvent aussi
bloquer la libération d'histamine par
les mastocytes : l'oxatomide et le kétotifène
seront utilisés par voie systémique.

Aminés biogènes 115
! B. Effets de l'histamine et leur régulation pharmacologique

116 Aminés biogènes
Sérotonine
Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT).
Origine. La 5HT est synthétisée à partir
du L-tryptophane dans les cellules entérochromaffines
de l'épithélium intestinal.
La sérotomne est également
formée et joue un rôle dans les cellules
nerveuses du plexus mésentérique et du
système nerveux central. Les plaquettes
sanguines ne sont pas capables de synthétiser
la sérotonine, mais elles peuvent
la capter et la stocker.
Récepteurs de la sérotomne. On
peut distinguer plusieurs sous-types de
récepteurs, selon leurs propriétés biochimiques
et pharmacologiques. Les plus
importants sur le plan pharmaco-thérapeutique
sont les récepteurs 5HTi et
5HT; ainsi que les sous-types 5HÏ3 et
5HÏ4 dans certains cas. La plupart de ces
types de récepteurs sont couplés à une
protéine G. Le sous-type 5ïfT^ contient
un canal ionique non sélectif (p. 64,
canal ionique activé par un ligand).
Effets de la sérotonine. Système
cardiovasculaire. Les effets de la sérotonine
sur le système cardiovasculaire
sont complexes car elle peut déclencher
des effets différents voire opposés en
agissant via des récepteurs distincts en
des sites différents. Elle exerce par
exemple un effet vasoconstricteur direct
via les récepteurs 5HT, sur les cellules
musculaires lisses. Elle peut également
indirectement et de plusieurs façons dilater
les vaisseaux et diminuer la pression
artérielle. Elle peut par l'intermédiaire
des récepteurs 5îfî^ bloquer les
neurones sympathiques périphériques
ou ceux du tronc cérébral et faire diminuer
le tonus sympathique. Dans l'endothélium
vasculaire et via les récepteurs
5HTi, elle stimule la libération de médiateurs
vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ;
prostacycline, p. 148). La sérotonine libérée
par les plaquettes participe à la
formation du thrombus, à l'hémostase et
à l'apparition d'une hypertension gravidique.
La kétansérine est un antihypertenseur
qui agit comme antagoniste des récepteurs
5HT;. On peut cependant se demander
si son action hypertensive est
due à ce blocage, car elle bloque aussi
les récepteurs a.
Le sumatriptan est un traitement
de la migraine, qui agit comme agoniste
des récepteurs 5HTio (p. 316).
Tractus gastro-intestinal. La sérotonine
provenant des neurones du
plexus mésentérique ou des cellules entérochromaffines
agit sur la motilité intestinale
et les sécrétions de fluide dans
l'intestin par l'intermédiaire des récepteurs
5HÎ4.
Le cisapride est un produit qui stimule
la motilité de l'estomac, de l'intestin
grêle et du gros intestin. On le
nomme aussi agent procinétique. Il sera
utilisé dans les cas d'altérations de la
motilité gastro-intestinale (reflux gastrooesophagien
par ex.). Son mécanisme
d'action n'est pas complètement établi
mais passe vraisemblablement par une
stimulation des récepteurs 5ÏTT,.
Système nerveux central. Les
neurones sérotoninergiques jouent un
rôle dans plusieurs fonctions du système
nerveux central, comme on peut le
mettre en évidence en analysant l'action
de plusieurs substances interférant avec
la sérotonine.
La fluoxétine inhibe la recapture
neuronale de la sérotonine libérée et agit
comme antidépresseur. Elle a un effet
excitant assez fort et participe, dans le
groupe des antidépresseurs, aux traitements
de deuxième intention. Un de ses
effets annexes est également une diminution
de l'appétit.
La buspirone est une molécule
anxiolytique ; la stimulation des récepteurs
5HTn centraux semble jouer un
rôle important dans son action.
L' ondansétron présente un effet
marqué contre les nausées et vomissements
accompagnant un traitement par
les cytostatiques. C'est un antagoniste
du récepteur WTy Le tropisetron et le
granisetron ont une action équivalente.
Les agents psychédéliques (LSD)
et psychomnnétiques (par exemple mescaline,
psilocybine) peuvent provoquer
un changement du niveau de conscience,
des hallucinations et des manifestations
d'angoisse, probablement sous l'influence
des récepteurs 5HT.

Aminés biogènes 117

118 Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble
La taille des vaisseaux régule la distribution
du sang dans la circulation. Le diamètre
du lit vasculaire veineux conditionne
l'apport sanguin au coeur,
c'est-à-dire le volume d'éjection et le
débit cardiaque. La taille des artères
conditionne la résistance périphérique.
Résistance périphérique et débit cardiaque
sont deux paramètres cruciaux
pour la pression artérielle (p. 308).
Les Vasodilatateurs les plus importants
sur le plan thérapeutique sont présentés
en A ; l'ordre correspond à peu
près à la fréquence d'emploi. Certains de
ces produits exercent une activité différente
dans les territoires veineux ou artériels
de la circulation (largeur des colonnes).
Utilisations possibles. Vasodilatateurs
des territoires artériels :
diminution de la pression en cas d'hypertension
(p. 306), réduction du travail cardiaque
dans l'angine de poitrine (p. 304),
diminution de la résistance à l'éjection
dans l'insuffisance cardiaque (p. 132).
Vasodilatateurs des territoires veineux :
diminution de l'apport de sang au coeur
dans l'angine de poitrine (p. 304) ou
l'insuffisance cardiaque (p. 132).
L'utilisation thérapeutique réelle sera
donnée pour chacun des groupes de substances.
Mise en oeuvre d'une contre-régulation
lors d'une chute de pression artérielle
provoquée par les Vasodilatateurs
(B). L'activation du système sympathique
produit dans l'organisme une augmentation
de la pression artérielle par l'intermédiaire
d'une augmentation de la fréquence
cardiaque (tachycardie réflexe) ou du
débit cardiaque. Les patients remarquent
«les battements du coeur». L'activation
du système rénine-angiotensine-aldostérone
(RAA) aboutit à une augmentation
du volume sanguin et par là également à
celle du débit cardiaque.
Les phénomènes de contre-régulation
peuvent être inhibés pharmacologiquement
(p-bloquants, inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, diurétiques).
Mécanismes d'action. Le tonus des
muscles lisses vasculaires peut être diminué
de différentes manières. Dans le
cas de signaux stimulants comme l'angiotensine
II ou la noradrénaline, on utilisera
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion
ou des antagonistes a. Les analogues de la
prostacycline comme l'iloprost, ou de la
prostaglandine E] comme l'alprostadil
reproduisent l'action de médiateurs vaso-'
dilatateurs. Les antagonistes calciques,
qui bloquent l'influx calcique dépolai-b
sant, et les activateurs des canaux potassiques
qui stimulent l'efflux potassique
hyperpolarisant agissent au niveau des
protéines-canal. Les nitrates organiques
libérant du monxyde d'azote influencent
le métabolisme cellulaire.
Différents Vasodilatateurs.
Seront évoqués par la suite, les nitrates
(p. 120), les antagonistes calciques
(p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le
nitroprussiate de sodium (p. 120).
La dihydralazine et le minoxidil
(plus exactement un métabolite associé
à un sulfate) dilatent les artérioles et
seront utilisés pour le traitement de
l'hypertension. Etant donné les possibilités
de contre-régulation de l'organisme
ils ne conviennent pas à une monothérapie.
Le mécanisme d'action de
la dihydralazine est mal connu, le minoxidil
stimule l'ouverture de canaux
potassiques. Les principaux effets secondaires
sont pour l'hydralazine l'apparition
d'un lupus érythémateux et
pour le minoxidil le développement de
la pilosité. En application locale, il peut
aider les chauves.
Après administration intraveineuse
de diazoxide on obtient essentiellement
une dilatation des artérioles ; ce produit
peut être utilisé lors de poussées d'hypertension.
Par voie orale, on observe également
une inhibition de la sécrétion d'insuline,
de sorte que le diazoxide peut
également être utilisé dans le cas de tumeurs
du pancréas sécrétant de l'insuline.
Ces deux effets sont médiés par une activation
de canaux potassiques.
Parmi les Vasodilatateurs, on
compte également une méthylxanthine, la
théophylline (p. 320), un inhibiteur de
phosphodiestérase, l'amrinone (p. 132), la
prostacycline (p. 148) et les dérivés de
l'acide nicotinique (p. 154).

Vasodilatateurs 119
i B. Mise en oeuvre d'une contre-régulation lors d'une chute de tension artérielle
provoquée par les Vasodilatateurs

120 Vasodilatateurs
Nitrates organiques
Différents esters de l'acide nitrique
(HNO.)) avec des polyalcools agissent en
relaxant les muscles lisses, ce sont par
exemple le trinitrate de glycérol ou le dinitrate
d'isosorbide. Leur effet est plus
marqué dans le lit vasculaire veineux
que dans les territoires artériels.
On utilise sur le plan thérapeutique
les conséquences de ces effets vasculaires
au niveau du coeur. La diminution
de l'apport de sang veineux et de la résistance
artérielle soulage le coeur (diminution
de la pré et de la post-charge,
p. 304). De ce fait, le bilan en oxygène
s'améliore. Le rétrécissement spasmodique
des principales artères coronaires
(spasme coronaire) est bloqué.
Indication. Principalement l'angine
de poitrine (p. 302), plus rarement
une forme sévère d'insuffisance cardiaque
chronique ou aiguë. L'administration
régulière de doses élevées aboutissant
à des niveaux sanguins constants
diminue l'efficacité du traitement par
suite d'une accoutumance de l'organisme
: augmentation de la tolérance. La
« tolérance au nitrate » peut être évitée
si on ménage chaque jour une période
sans nitrate par exemple la nuit.
Effets indésirables. Au début du
traitement se manifestent souvent des
maux de têtes dus à la dilatation des
vaisseaux dans la région du crâne. Cet
effet s'estompe également par suite
d'une accoutumance malgré la mise en
place d'un intervalle sans nitrate. Pour
des doses plus élevées surviennent des
chutes de tension, tachycardie réflexe et
collapsus.
Mécanisme d'action. La diminution
du tonus des cellules musculaires
lisses vasculaires dépend d'une activation
de la guanylate cyclase et d'une
augmentation de la concentration de
GMP cyclique. Cette activation est due à
la libération de monoxyde d'azote. N0
peut être produit comme un médiateur
physiologique par les cellules endothéliales
et influencer les cellules musculaires
lisses voisines (endothelium derived
relaxing factor, EDRF). Les
nitrates emprunteraient ainsi une voie
déjà établie ce qui explique leur activiy
élevée. La libération de N0 se produit
dans les muscles lisses vasculaires avec
utilisation de groupements sulfhydriles
(SH) ; la « tolérance aux nitrates » serait
due à un appauvrissement de la cellule
en donneurs de groupements SH.
Trinitrate de glycérol (nitrogiv.
cérine). Il se caractérise par une capacité
élevée à traverser les membranes et une
faible stabilité ; c'est le médicament de
choix pour le traitement de l'angine de
poitrine. Pour cela, il est placé sur la muqueuse
buccale (comprimé sécable
spray) ; l'action se produit en l'espace
de 1 à 2 minutes. A cause de son élimination
présystémique presque totale, il
est mal adapté à une administration
orale. L'administration par voie transdermique
(sous forme de timbre) permet
de contourner le foie. Le dinitrate
d'isosorbide traverse facilement les
membranes et est plus stable que la nitroglycérine.
Il sera converti en partie en
5-mononitrate d'isosorbide dont l'action
est plus faible mais aussi plus longue. Le
dinitrate d'isosorbide peut être également
administre par voie sublinguale,
mais sa forme principale d'administration
est la forme orale dont le but est une
action de plus longue durée. Compte
tenu de sa polarité élevée et de sa faible
vitesse d'absorption le mononitrate
d'isosorbide ne permet pas une administration
sublinguale. Par voie orale, il
sera bien absorbé et ne subira pas d'élimination
présystémique.
Molsidomine. Elle est inactive par
elle-même. Après prise orale, elle sera
transformée dans l'organisme en une
susbtance active. Dans ces conditions,
on a moins à craindre l'apparition d'une
« tolérance aux nitrates ».
Nitroprussiate de sodium. Il
contient un groupement N0 mais n'est
pas un ester. Il relaxe de la même manière
les lits vasculaires veineux ou artériels.
Il peut être utilisé sous surveillance
étroite pour maintenir la pression artérielle
à une valeur constante et contrôlée.
Le thiosulfate de sodium peut servir à inactiver
les groupements cyanures libérés
par le nitroprussiate (p. 300).

Vasodilatateurs 121

122 Vasodilatateurs
Antagonistes calciques
Lors d'une stimulation électrique de la
membrane des cellules du muscle cardiaque
ou bien des cellules de muscle
lisse se produisent différents flux ioniques
et entre autres un influx de calcium. Sont
considérées comme des antagonistes calciques
les substances qui inhibent l'influx
de calcium et seulement faiblement les
autres flux ioniques comme par exemple
l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les
appelle aussi bloqueurs des canaux calciques
ou inhibiteurs de l'influx calcique.
Les antagonistes calciques utilisés sur le
plan thérapeutique peuvent être divisés en
deux groupes selon leur action sur le coeur
et les vaisseaux.
I. Les dérivés des dihydropyridines.
Les dihydropyridines, par exemple
la nifédipine, sont des substances hydrophobes,
non chargées. Elles produisent en
particulier une relaxation des muscles
lisses vasculaires du lit artériel. Aux
concentrations thérapeutiques, ne se manifeste
pratiquement aucune action cardiaque
(dans des expériences pharmacologiques
sur des préparations de muscle
cardiaque isolé se déclenche une action
cardiaque avérée). Ces molécules se sont
imposées dans le domaine thérapeutique
en tant qu''antagoniste's calciques vasosélectifs.
La conséquence d'un relâchement
des résistances vasculaires est une
diminution de la pression artérielle. Au
niveau cardiaque, la post-charge diminue
(p. 302) avec par conséquent une réduction
du besoin en oxygène. Les spasmes
des artères coronaires sont bloqués.
Les indications de la nifédipine
sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hypertension
(p. 306). En ce qui concerne
l'angine de poitrine, elle convient non
seulement pour la prophylaxie mais aussi
pour le traitement des crises. Les effets
secondaires sont : battements de coeur
(tachycardie réflexe liée à la chute de la
pression artérielle), maux de tête, oedème
des membres inférieurs.
Les substances énumérées ci-dessous
ont en principe les mêmes effets :
La nitrendipine, Yisradipine et la/elodipine
servent également au traitement
de l'hypertension. La nicardipine et la nisoldipine
seront utilisées pour le traitement
de l'angine de poitrine. La nimodipine
est administrée en cas d'hémorragie
sous-arachnoïde pour éviter les vasospasmes.
II. Vérapamil et autres antagonistes
calciques cationiques et amphiphiles.
Le vérapamil contient un atome
d'azote chargé positivement dans la
gamme des pH physiologiques et
constitue ainsi une molécule cationique
amphiphile. Il agit chez les malades non
seulement en bloquant les muscles tisses
vasculaires mais aussi le muscle cardiaque.
Dans le coeur, un influx de calcium
est important pour la dépolarisation
du noeud sinusal (formation de l'excitation
électrique), dans le noeud auriculoventriculaire
(propagation de l'excitation
des oreillettes aux ventricules) ainsi que
pour le myocarde (couplage électromécanique).
Le vérapamil agit donc comme un
chronotrope négatif, un inotrope et un
dromotrope négatifs.
Indications. Le vérapamil est utilisé
comme anti-arythmique dans les tachyarythmies
de type supra-ventriculaire. En
cas de fibrillation ou de troubles du
rythme des oreillettes ((lutter auriculaire),
il peut diminuer grâce à son action sur la
conduction auriculo-ventriculaire la fréquence
au niveau du ventricule. Le vérapamil
est aussi utilisé pour la prophylaxie
des crises d'angine de poitrine (p. 304)
ainsi que comme antihypertenseur
(p.306).
Effets secondaires. A cause de son
effet sur le noeud sinusal, la diminution de
la pression artérielle ne sera pas associée à
une tachycardie réflexe ; la fréquence ne
change pas, ou on observe même une bradycardie.
Un bloc auriculo-ventriculaire
et une insuffisance cardiaque peuvent se
manifester. Les patients se plaignent souvent
de constipation car le vérapamil inhibe
aussi les muscles lisses de l'intestin.
Gallopamil (méthoxy-vérapamil). Il
est très proche du vérapamil à la fois par
sa structure et par son effet biologique.
Diltiazem. C'est un dérivé des
benzodiazépines, cationique et amphiphile,
caractérisé par un spectre d'action
très proche de celui du vérapamil.

Vasodilatateurs 123

124 Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone
Inhibiteurs de l'enzyme
de conversion
L'enzyme de conversion de l'angiotensine
(ACE) appartient au système de
contrôle de la pression artérielle, le système
rénine-angiotensine-aldostérone.
La rénine est sécrétée par des cellules
de l'appareil juxtaglomérulaire du néphron,
qui jouent un rôle important
dans le contrôle des fonctions du néphron.
La sécrétion de rénine est stimulée
par une diminution de la pression
de perfusion, une diminution de la
concentration de NaCl dans l'organisme
et une stimulation sympathique
p. La rénine est une glycoprotéine
qui clive l'angiotensinogène
circulant dans le sang pour libérer un
décapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme
de conversion transforme ce décapeptide
en angiotensine II, biologiquement
active.
L'enzyme de conversion est une
peptidase non spécifique, capable de
cliver un dipeptide à l'extrémité C-terminale
de différents peptides. Elle provoque
par exemple l'inactivation de la
bradykinine. Cette enzyme est également
présente dans le plasma mais c'est
la forme située sur la face luminale des
cellules endothéliales qui contribue à la
formation à'angiotensine I I . Cet octopeptide
contribue à l'élévation de la
pression artérielle : 1. vasoconstriction
dans la partie artérielle, mais aussi
veineuse du réseau sanguin ; 2. f de la
sécrétion d'aldostérone et donc de la
réabsorption d'eau et de sodium —> f
du volume sanguin ; 3. î du tonus
sympathique central, stimulation périphérique
de la sécrétion et de l'action
de la noradrénaline.
Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhibiteurs
(captopril, énalapril) sont de
faux substrats qui occupent le site actif
de l'enzyme. L'énalapril dont l'affinité
pour l'enzyme est plus importante est
plus actif et agit plus longtemps que le
captopril.
Indications : hypertension, insuffisance
cardiaque. La diminution de la
pression artérielle est due essentiellement
à l'inhibition de la formation
d'angiotensine II, mais peut être en
partie due au blocage de la dégradation
des kinines (action vasodilatatrice)
Dans le cas d'une insuffisance cardiaque,
la résistance à l'éjection cardiaque
diminue par suite d'une baisse
des résistances périphériques ; diminution
de la sécrétion d'aldostérone et du
tonus des veines capacitives —» diminution
de l'apport veineux ; la stase veineuse
en amont du coeur disparaît.
Effets indésirables. La plupart du
temps, les inhibiteurs de l'ACE se révèlent
comme des médicaments actifs et
bien tolérés. On note fréquemment une
toux sèche, probablement due à une diminution
de la dégradation des kinines
dans la muqueuse bronchique. Dans certains
cas où le système rénine-angiotensine-
aldostérone est déjà activé (perte
d'eau et de sels après un traitement par
des diurétiques, insuffisance cardiaque,
stérose de l'artère rénale), les inhibiteurs
de l'ACE peuvent au début du traitement
provoquer une chute de pression
trop importante. Autres inhibiteurs de
l'ACE mis sur le marché ou en développement
: lisinopril, périndopril, ramipril,
fosinopril, benazépril, cilazapnl,
trandolapril.
Antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II, II existe deux soustypes
de récepteurs de l'angiotensine
II : les récepteurs AT| qui médient
les effets connus de l'angiotensine et
les récepteurs AT;, dont le rôle reste
obscur. Le losartan est un antagoniste
des récepteurs AT, utilisé pour le traitement
de l'hypertension. Son action
principale et ses effets secondaires
sont semblables à ceux des inhibiteurs
de l'ACE, à l'exception de la toux (pas
de blocage de la dégradation des kinines).

1Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone 126

126 Médicaments actifs sur les muscles lisses
Substances agissant sur les organes
musculaires lisses
Substances bronchodilatatrices. Une
contraction des bronches augmente la résistance
des voies respiratoires, comme
par exemple dans l'asthme ou les bronchites
spastiques. Quelques substances
dont les propriétés sont décrites plus en
détail dans d'autres chapitres sont utilisées
comme bronchodilatateurs '. la théophylline
(une méthylxanthine, administrée
par voie orale ou parentérale, p. 320),
les ^-sympathomimétiques (p. 84, en inhalation
ou par voie parentérale) ainsi que
Yipratropium, un parasympatholytique
(p. 104 et 107 ; en inhalation).
Spasmolytiques. Dans les crampes
douloureuses du canal cholédoque ou de
l'urètre, on utilisera la N-butylscopolamine
(p. 104). Compte tenu de son absorption
faible (présence d'un ammonium
quaternaire, proportion absorbée < 10 %),
on doit l'administrer par voie parentérale.
Comme l'effet thérapeutique est en général
faible, on administre souvent en
même temps un analgésique puissant, par
exemple un opiolde tel la péthidine. Il faut
noter que dans beaucoup de spasmes de la
musculature intestinale les nitrates organiques
(par exemple en cas de colique hépatique)
ou la nifédipine (par exemple
dans l'achalasie : spasmes de l'oesophage)
sont également actifs.
Substances bloquant les contractions
utérines (tocolyse). Les flysympathomimétiques,
comme par exemple le fénotérol
conviennent en cas de menace
d'accouchement prématuré ou bien en cas
de complications dangereuses en cours
d'accouchement, qui rendraient nécessaire
une césarienne, de façon à interrompre
les contractions (administration
parentérale ou parfois orale). Le principal
effet secondaire est une tachycardie (réflexe,
en raison de la dilatation médiée par
les récepteurs (3;, mais également via une
stimulation des récepteurs P| cardiaques).
Substances déclenchant l'accouchement
L'ocyfocme, hormone sécrétée
par la post-hypophyse (p. 240), sera utilisée
en premier lieu, par voie parentérale, (ou
également nasale ou buccale) pendant ou
après la naissance, pour déclencher ou renforcer
les contractions utérines. En utilisant
certaines prostaglandines (p. 194, PGF, •
dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulprostone)
on peut provoquer à tout moment des
contractions rythmiques de l'utérus et une
dilatation du col. Elles servent essentiellement
à l'interruption de grossesse (application
locale ou parentérale).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle. Ce
sont des substances synthétisées par
Secale comutum (ergot du seigle), la
forme végétative d'un des champignons
parasites des céréales. L'alimentation
avec une fanne contenant des épis contaminés
a provoqué autrefois des empoisonnements
de masse (ergotisme) avec des
troubles circulatoires et des pertes de sensibilité
des pieds et des mains (gangrène)
ainsi que des troubles du système nerveux
central (hallucinations).
Les alcaloïdes de l'ergot de seigle
contiennent des acides lysergiques (la formule
en A montre un amide). Ils agissent
sur la musculature de l'utérus et des vaisseaux.
L' ergométrine agit plus particulièrement
sur l'utérus. Elle déclenche facilement
une contraction prolongée de la
musculature utérine (tétanie utérine). Ceci
réduit de façon dangereuse le flux sanguin
parvenant au placenta et donc l'approvisionnement
en oxygène de l'enfant. Le
dérivé semi-synthétique méthylergométrine
ne sera donc utilisé qu'après la délivrance
lorsque les contractions de l'utérus
sont insuffisantes.
L'ergotamme ainsi que les alcaloïdes
ergotoxines (ergocristme, ergocryptine,
ergoconnne) agissent de façon
prépondérante sur les vaisseaux. Selon le
diamètre des vaisseaux, on pourra observer
une contraction ou une dilatation.
Le mécanisme d'action est mal connu.
L'effet agoniste partiel sur les récepteurs
a peut être important. L'ergotamine est
utilisée pour le traitement des migraines
(p. 316). Son dérivé la dihydroergotamine
sera en plus administré pour les malaises
orthostatiques (p. 308).
D'autres dérivés de l'acide lyiergique
sont la méthysergide un antagoniste
sérotoninergique, la bromocnptine un
agoniste dopaminergique (p. 114) et le
composé hallucinogène acide lysergique
diéthylamide (LSD, p. 238).

Médicaments actifs sur les muscles lisses 127

128 Médicaments actifs sur le coeur
Vue d'ensemble sur les possibilités
de moduler la fonction cardiaque (A)
1. Le travail cardiaque est régulé par
l'activité des systèmes sympathique et
parasympathique (p. 84, p. 105). Il est
donc possible d'exercer une influence
sur les fonctions du coeur à l'aide de
molécules actives sur le système végétatif.
C'est ainsi que certains anxiolytiques
du type benzodiazépines
(p. 224), par exemple le diazépam, seront
utilisés en cas d'infarctus du myocarde
pour empêcher une activation du
sympathique due à l'angoisse et donc
une augmentation du travail cardiaque.
Sous l'influence des antisympathotoniques
(p. 96) utilisés pour diminuer
une tension artérielle élevée, le travail
du coeur décroît. Les ganglioplégiques
(p. 108) étaient autrefois utilisés en cas
de crise hypertensive. Les parasympatholytiques
(p. 104) ou les (3-bloquants
(p. 92) inhibent la transmission
de la stimulation végétative aux cellules
du muscle cardiaque en bloquant les récepteurs
correspondants.
2. Un coeur isolé et de ce fait séparé
de son innervation végétative,
continue à battre pendant des heures si
on lui apporte des solutions nutritives
via l'aorte et les artères pulmonaires
(préparation de Langendorff). Sur une
telle préparation, seules les molécules
agissant directement sur les cellules
cardiaques peuvent exercer une influence
sur la force des contractions ou
leur fréquence. Les parasympathomimétiques
et les sympathomimétiques
agissent au niveau des récepteurs pour
les neurotransmetteurs des nerfs végétatifs.
De même, les sites d'actions des
glycosides cardiaques (Na-K ATPase,
p. 130), des antagonistes calciques (les
canaux calciques, p. 122) ainsi que
ceux des substances à action anesthésique
locale, bloquant les canaux sodiques
(p. 134, p. 202) sont situés sur la
membrane plasmique. La cible des substances
bloquant la phosphodiestérase
est intracellulaire (par ex. l'amrinone,
p.132).
3. Il faut également mentionner la
possibilité d'agir sur la fonction cardiaque,
dans le cas d'une angine de poitrine
(p. 302) ou d'une insuffisance
cardiaque (p. 132) en utilisant des
substances vasodilatatrices qui vont
diminuer l'apport de sang veineux et/ou
la résistance périphérique.
Le cycle cardiaque : contraction
et relaxation (B)
Le signal de la contraction est un potentiel
d'action émis par les noeuds sinusaux
(PA). La dépolarisation du
plasmalemme déclenche une augmentation
brutale de la concentration de
calcium cytosolique, qui provoque à
son tour le raccourcissement des filaments
contractiles (couplage électromécanique).
La valeur de la concentration
de calcium atteinte conditionne
l'importance du raccourcissement,
c'est-à-dire la force de la contraction
Les sources de calcium sont : a) le calcium
extracellulaire qui pénètre dans la
cellule par l'ouverture de canaux calciques
; h) le calcium stocké dans les
cavités du réticulum endoplasmique ,
c) le calcium lié sur la face interne de
la membrane plasmique. La membrane
plasmique, par de nombreuses invaginations,
pénètre profondément dans les
cellules du muscle cardiaque (tubules
transverses).
Le signal de la relaxation est le
retour du potentiel de membrane à la
valeur de repos. Au cours de cette
phase de repolarisation, la concentration
de calcium tombe au-dessous du
seuil d'activation des myofilaments
(3 x 10-'M) : les sites de liaison de la
membrane plasmique peuvent à nouveau
fixer le calcium, le réticulum réaccumule
le calcium à l'intérieur de
ses cavités ; les Ca-ATPases présentes
dans la membrane plasmique transportent,
en utilisant de l'énergie, le calcium
entré dans la cellule pendant la
systole vers l'espace extracellulaire.
En plus, intervient un transporteur
(carrier capable d'utiliser l'énergie
potentielle liée au gradient transmembranaire
de Na'1' : il transporte en effet
hors de la cellule un ion Ca^ en
échange d'un ion Na* entrant (échange
Na^/Ca^).

Médicaments actifs sur le coeur 129

130 Médicaments actifs sur le coeur
Glycosides cardiaques
On peut extraire de certaines plantes (A)
des molécules contenant une fraction glucidique
liée à un noyau stéroïde (formule
p. 133) qui augmentent la contraction du
muscle cardiaque (B) : glycosides cardiotoniques,
cardio^téroïdes ou digitaliques.
La fenêtre thérapeutique de ces molécules
est très étroite : le dépassement de
la dose augmentant la contraction cardiaque
peut aboutir à un empoisonnement
: arythmie et contracture (B).
Mécanisme d'action. Les glycosides
cardiaques (GC) se lient, sur la face
externe, aux ATPases Na-K dépendantes
des cellules du muscle cardiaque et bloquent
leur activité. Ces enzymes expulsent
de la cellule les ions Na+ qui y ont pénétré
et font entrer de nouveau les ions K*
qui en étaient sortis ; elles maintiennent
ainsi les gradients ioniques (Na4^ et K^, le
potentiel de repos négatif de la membrane
et l'excitabilité électrique de la cellule. En
présence de glycosides cardiaques, une
partie des Na-K ATPases est inhibée, les
enzymes libres peuvent assurer un transport
« normal » du Na-^ et du K* par une
augmentation de leur activité. Le stimulus
activateur est une élévation de quelques
mM de la concentration intracellulaire de
Na+ (concentration normale environ
7 mM). On observe simultanément une
augmentation de la quantité de Ca^ libérée
durant la systole (Ça2* de couplage)
et donc de la force de contraction. Ceci
est dû au fait que l'augmentation du Na+
intracellulaire entraîne une diminution du
gradient transmembranaire de Na+ qui est
la force motrice de l'échange Na-VCa^
(p. 128). La conséquence est donc une
augmentation du contenu en calcium de la
cellule. Si la proportion des Na-K
ATPases bloquées est trop importante,
l'homéostasie des échanges Na^ est
déréglée et le potentiel de membrane diminue
-» apparition d''arythmies. Le Ça2*
en excès bloque la relaxation pendant la
diastole : contracture.
Les actions des glycosides cardiaques
dans le système nerveux central
sont également liées à une occupation de
la Na-K ATPase (C). La stimulation du
nerf vague entraîne une diminution de la
fréquence cardiaque et de la vitesse de
conduction auriculoventriculaire (AV).
Chez un patient souffrant d'une insuffisance
cardiaque, l'amélioration de la situation
circulatoire contribue aussi à la réduction
de la fréquence cardiaque. La
stimulation de l'area postrema provoque
des nausées et des vomissements. Des
troubles de la vision des couleurs peuvent
se manifester.
Les indications des glycosides cardiaques
sont : 1. l'insuffisance cardiaque
chronique, t. la fibrillation et le flutter
auriculaire. La conséquence de l'action
inhibitrice sur la conduction AV est une
diminution de la fréquence ventriculaire
ce qui améliore l'efficacité de la contraction
cardiaque (D). Dans certains cas, on
voit également réapparaître un rythme
sinusal.
Les symptômes d'un empoisonnement
sont : 1. une arythmie potentiellement
dangereuse, par exemple une bradycardie
sinusale, un bloc AV, des
extrasystoles ventriculaires ou une fibrillation
ventriculaire. 2. Des altérations
centrales : vision «jaune» caractéristique
puis par exemple fatigue, confusion
et hallucinations. 3. Nausées, vomissements
et diarrhées. 4. Au niveau rénal :
perte d'eau et de sel, qu'il ne faut pas
confondre avec l'élimination du fluide
des oedèmes provoquée par une dose thérapeutique.
Ces liquides s'accumulent
lors d'une insuffisance cardiaque par suite
d'un stase veineuse.
Traitement pharmacologique de
l'empoisonnement. Administration de
K* qui, entre autres, empêche la liaison
des glycosides cardiaques ; cette administration
peut cependant aussi altérer la
conduction AV. Administration d'un antiarythmique
comme la phénytoïne ou la lidocaine
(p. 136). Traitement oral par la
colestyramine (p. 152) pour empêcher la
fixation et la résorption des digitoxines se
trouvant dans l'intestin (circulation entérohépatique).
Injection des fragments
d'anticorps, F^, qui lient et donc inactivent
la digoxine et la digitoxine. Ces fragments
ont une pénétration beaucoup plus
rapide dans les tissus, une élimination rénale
et une antigénicité plus faible que les
anticorps entiers.

Médicaments actifs sur le coeur 131
c. Effets des glycosides cardiaques dans
l® SNC
D. Effets des glycosides cardiaques
lors d'une fibrillation de l'oreillette

132 Médicaments actifs sur le coeur
La pharmacocinétique des glycosides
cardiaques (A) est fonction de leur polarité,
c'est-à-dire du nombre de groupements
hydrophiles: la g-strophantine
a une capacité à traverser les membranes
quasi nulle, celle de la digoxine
est bonne et celle de la digitoxine encore
meilleure. La g-strophantine ne
pénètre pas dans les cellules que ce soit
celles de l'épithélium intestinal, du tubule
rénal ou du foie. Elle convient
donc parfaitement pour l'induction par
voie intraveineuse d'un traitement par
les glycosides cardiaques. L'absorption
de la digoxine dépend de sa forme galenique
et des conditions d'absorption
dans l'intestin. La forme galénique est
aujourd'hui si bien adaptée que les dérivés
méthyldigoxine ou acétyldigoxine
n'offrent plus aucun intérêt. Au niveau
du rein, la reabsorption complète n'est
pas possible, environ 30 % de la quantité
présente dans l'organisme (encore
appelée dose efficace) sont éliminés par
jour. Dans le cas d'une altération de la
fonction rénale survient un risque d'accumulation.
La digitoxine est absorbée
de façon presque parfaite au niveau de
l'intestin et du rein. Dans le foie, elle
subit une transformation : hydrolyse du
sucre, hydroxylation sur le Cl 2 (donnant
la digoxine), conjugaison par
exemple à un acide glucuronique. Les
produits de conjugaison éliminés par la
bile subiront un cycle entéro-hépatique
(p. 38), ceux passés dans le sang seront
éliminés par le rein. Dans le cas d'une
insuffisance rénale, on n'aura pas d'accumulation
plus importante. En cas de
surdosage, l'effet décroît après arrêt de
l'administration du produit mais plus
lentement que pour la digoxine.
Autres molécules inotropes positives
L'amrinone, un inhibiteur de phosphodiestérase
(p. 66, élévation
d'AMPc) ne peut être administré que
par voie parentérale et, à cause d'une
mauvaise tolérance, que pour une durée
maximale de 14 jours. Il est réservé aux
cas les plus graves d'insuffisance cardiaque.
Il en est de même pour la nilrinone.
L'effet inotrope positif des psympathomimétiques
n'est qu'à peine
utilisé : ils provoquent des arythmies
et la sensibilité du système des récepteurs
P décroît lors d'une stimulation
prolongée.
Principes de traitement d'une
insuffisance cardiaque chronique
La faiblesse du muscle cardiaque entraîne
une diminution du volume
d'éjection et une stase veineuse en
amont du coeur, ce qui conduit à la formation
d'un oedème. L'administration
d'un glycoside cardiaque qui a pour
but d'augmenter la force du coeur est
une thérapie presque causale. L'usage
des diurétiques (thiazidiques) (p. 160)
constitue une deuxième possibilité thérapeutique.
En diminuant la résistance
périphérique et la résistance à l'éjection,
elle permet également une augmentation
du volume d'éjection. Cette
action et l'effet sur l'élimination des liquides
(diminution de l'apport de sang
veineux) inhibent l'apparition de stases
veineuses. Les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion (p. 124) agissent
de façon semblable, en effet ils inhibent
la formation de l'angiotensine II à propriété
vasoconstrictrice et réduisent la
sécrétion d'aldostérone qui favorise la
rétention des liquides.

Médicaments actifs sur le coeur 133

134 Médicaments actifs sur le coeur
Traitement des arythmies cardiaques
L'impulsion électrique nécessaire à la
contraction, sous forme d'un potentiel
d'action qui se propage (p. 136), est
émise par les cellules « pacemaker » du
noeud sinusal et diffuse dans le tissu cardiaque
à travers l'oreillette, le noeud
atrioventriculaire (AV), les différents
faisceaux du système de transmission de
l'excitation jusqu'aux ventricules (A).
Les irrégularités des battements du coeur
peuvent altérer de façon dangereuse son
rôle de pompe.
I. Substances ayant une influence
spécifique sur les noeuds sinusaux ou
atrioventriculaires. Dans certaines
formes d'arythmies, on peut utiliser des
substances qui peuvent agir spécifiquement
sur la fonction des noeuds, sinusal et
atrioventriculaire, en les stimulant (flèche
rouge) ou au contraire en les inhibant
(flèche verte).
Bradycardie sinusale. Une trop
faible fréquence d'impulsion du noeud sinusal
(< 60/minute) peut être accélérée
par un parasympatholytique. L'ipratropium,
un ammonium quaternaire, possède
par rapport à l'atropine l'avantage de ne
pas atteindre le système nerveux central
(p. 107). Les sympathomimétiques agissent
également comme des substances
chronotropes positives ; leur inconvénient
est d'augmenter de façon générale l'excitabilité
du myocarde de sorte que d'autres
cellules myocardiques de l'oreillette ou
des ventricules peuvent envoyer des impulsions
supplémentaires (tendance à une
extrasystolie). Dans le cas d'une pause ou
d'un arrêt cardiaque Y adrénaline est
utilisée pour susciter une nouvelle
contraction.
Tachycardie sinusale (fréquence
au repos > 100/minute). Les ^-bloquants
inhibent l'influence sympathique et abaissent
la fréquence cardiaque.
Fibrillation ou Butter auriculaire
ont pour conséquence une fréquence de
contraction des ventricules trop élevée qui
peut être diminuée par le vérapamil
(p. 122) ou les glycosides cardiaques
(p. 130). Ils inhibent la conduction des
impulsions au niveau du noeud atrioventriculaire,
de telle sorte qu'une quantité
plus faible de ces impulsions parvienne au
ventricule.
II. Influences non spécifiques sur
la genèse des excitations et sur la
conduction. Dans les cas à'extrasystoles
supraventriculaires et ventriculaires, de
tachycardie, de fibrillation ou de flutter
auriculaires aussi bien que ventriculaires,
il existe des impulsions provenant
d'autres sites que le noeud sinusal.
Dans ces formes d'arythmies on utilisera
comme agents thérapeutiques ou prophylactiques
des anesthésiques locaux ou
des substances bloquant les canaux sodiques
(B). Les anesthésiques locaux bloquent
l'excitation électrique des nerfs
sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur
le coeur n'est pas souhaitable (cardiodépression),
cet effet est cependant utile
dans certaines formes d'arythmies (voir
plus haut). Les anesthésiques locaux sont
facilement dégradés (voir les flèches) et
peu utilisables par voie orale (procaïne. lidocaïne).
A dose contrôlée, la lidocaine
peut être utilisée comme antiarythmique
en injection intraveineuse. La procainamide
et la méxilétine, ont un métabolisme
plus faible, et sont considérées comme
des anesthésiques locaux et comme des
exemples d'antiarythmiques à action par
voie orale. En même temps que l'effet
souhaité se manifestent des effets indésirables.
Au niveau du coeur ces antiarythmiques
non seulement inhibent l'excitabilité
des cellules (effet bathmotrope
négatif, stabilisation de membrane) mais
ils diminuent également la fréquence sinusale
(effet chronotrope négatif), la
conduction auriculoventriculaire (dromotropie
négative) et la force de contraction
(effet inotrope négatif). L'action sur les
phénomènes électriques peut également,
selon un paradoxe qui n'est qu'apparent,
donner lieu à des arythmies cardiaques,
actions arythmogènes.
^'inhibition des fonctions des nerfs
est à l'origine des effets secondaires observés
dans le système nerveux central
comme par exemple vertiges, assoupissement,
confusion, troubles sensoriels, altérations
motrices (tremblements, instabilité
de la démarche, crampes).

Médicaments actifs sur le coeur 135

136 Médicaments actifs sur le coeur
Propriétés électrophysiologiques
des antiarythmiques appartenant
à la famille des bloqueurs de canaux
sodiques
Potentiels d'action et flux ioniques. A
l'aide d'une microélectrode intracellulaire
on peut mesurer la tension électrique
(le potentiel) de part et d'autre de la membrane
d'une cellule cardiaque. Lors d'une
stimulation électrique, on observe un
changement caractéristique de ce potentiel
de membrane : le potentiel d'action.
L'origine de ce potentiel est une succession
coordonnée de flux ioniques.
Pendant la dépolarisation rapide
(phase 0), on observe principalement un
influx de courte durée d'ions Na* à travers
la membrane. Ensuite, la dépolarisation
est maintenue par un influx temporaire
d'ion Ca24^ (ainsi que de Na4') (phase 2,
plateau du potentiel d'action PA). Un
efflux de K^ est responsable du retour
du potentiel de membrane (phase 3, repolarisation)
à la valeur de repos (phase 4).
La rapidité de cette phase de dépolarisation,
dépend de la vitesse à laquelle le potentiel
d'action se propage dans les cellules
adjacentes du myocarde.
Les flux ioniques transmembranaires
s'effectuent à travers des pores
protéiques : canaux Na, Ça ou K. En (A)
est résumée la façon dont l'état fonctionnel
du canal Na varie au cours des différentes
phases d'un potentiel d'action.
Propriétés des antiarythmiques.
Les antiarythmiques de type bloqueurs
des canaux Na empêchent l'ouverture du
canal sadique au moment de la stimulation
électrique (effet de stabilisation de
membrane). Ceci peut avoir pour conséquence
(A, panneau du bas) : a) La vitesse
de dépolansaUon diminue et par làmême
l'extension de l'excitation dans le
myocarde. La propagation d'une excitation
« parasite » devient plus difficile.
b) La dépolarisation est totalement bloquée.
La formation d'une stimulation pathologique
par exemple dans la zone bordant
un infarctus est impossible, c) La
période avant la génération d'une nouvelle
dépolarisation, la période réfractaire
s'allonge. Une durée accrue du
potentiel d'action (voir ci-dessous
contribue à un allongement de ]
période réfractaire avec pour consé
quence une impossibilité d'une stimulation
prématurée et donc du danger de
fibrillation.
Mécanisme d'action. Les antiarythmiques,
bloqueurs des canaux Na
sont comme la plupart des anesthésiqu»
locaux des molécules amphiphiles cationiques
(p. 206, à l'exception de la phény.
toïne, p. 188). Les mécanismes molécu.
laires possibles de cette action inhibitrice
sur la fonction du canal sodique sont expliqués
de façon détaillée p. 202. La faible
spécificité de structure se reflète en une
faible spécificité d'action : ce n'est pas
seulement la fonction du canal sadique
qui peut être altérée, mais aussi celles des
canaux calciques et potassiques. Par
conséquent, les antiarythmiques cationiques
amphiphiles perturbent non seulement
la dépolarisation mais aussi la phase
de repolansation. Selon la substance, la
durée du potentiel d'action pourra être allongée
(classe IA), raccourcie (classe IB)
ou demeurer constante (classe IC).
Les antiarythmiques de ce type
sont IA : quimdme, procainamide, aJmaline,
disopyramide, propafénone ; IB : lidocaine,
mexilétine, tocaimde ainsi que
phénytome ; IC : flécamide.
On rangera dans la classe 111 l'amiodarone
ainsi que le sotalol, un p-bloquant
qui déclenchent de façon spécifique un allongement
de la durée du potentiel d'action
avec une faible action sur la vitesse
de dépolarisation.
Notons que les (3-bloquants font
partie de la classe II et que les antagonistes
calciques, vérapamil et diinazem
constituent la classe IV.
Utilisation thérapeutique. Compte
tenu de Vétroitesse de la fenêtre thérapeutique,
ces antiarythmiques ne seront
utilisés que lorsque les altérations du
rythme sont tellement marquées qu'elles
altèrent la fonction de pompe du coeur, ou
bien lorsque surviennent d'autres complications.
L'association de plusieurs antiarythmiques
est rare. Certains produits
comme par exemple l'amiodarone sont
réservés à des cas particuliers.

Médicaments actifs sur le coeur 137
A- Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques

138 Anti-anémiques
Traitement de l'anémie
L'anémie correspond à une diminution du
contenu du sang en globules rouges ou encore
de l'hémoglobine contenue dans ces
globules. La capacité de transport de
l'oxygène du sang est diminuée.
Erythropoïèse (A). Les érythrocytes
se forment à partir des cellules souches par
de multiples divisions. Ensuite viennent
la synthèse d'hémoglobine et finalement
l'expulsion du noyau cellulaire. L'érythropoïèse
est stimulée par une hormone,
Yérythropoïétine, une glycoprotéine sécrétée
par les reins lorsque la pression partielle
en C>2 du tissu diminue.
Lorsque la production d'érythropoïétine
est suffisante, une altération de
l'érythropoïèse peut avoir en principe
deux origines.
1. L'inhibition de la multiplication
cellulaire liée à une synthèse d'ADN
insuffisante. Ceci peut se produire en cas
de carence en vitamine B,^ ou en acidefolique
(anémie macrocytaire hyperchrome).
2. La synthèse d'hémoglobine
est perturbée. Ceci se produit en cas de
carence enfer car l'hémoglobine contient
du fer (anémie microcytaire hypochrome).
Vitamine B], (B)
La vitamine B,; (cyanocobalamine) est
synthétisée par des bactéries. La vitamine
B[; présente dans le gros intestin ne peut
cependant pas être absorbée (voir ci-dessous).
Le foie, la viande, le poisson, les
produits laitiers et les oeufs sont riches en
vitamine B|;. Le besoin journalier minimal
est d'environ .1 y,g. Le transport de
la vitamine B|; de l'intestin vers le sang
nécessite un facteur appelé facteur intrinsèque
produit par les cellules pariétales
de l'estomac. Sous forme d'un
complexe avec cette glycoprotéine, la
vitamine a,, est en effet transportée par
endocytose hors de l'iléum. Liée à une
protéine de transport, la transcobalamine,
la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un organe
de réserve, le foie, ou dans les cellules
de l'organisme.
Origine d'une carence en vitamine
B];. Il s'agit dans la plupart des cas
d'une anomalie de l'absorption liée à une
atrophie gastrique avec une carence en
facteur intrinsèque. A côté d'une anémie
macrocytaire se manifestent des lésions
des muqueuses et des altérations neurologiques
dues à une dégénérescence de la
gaine de myéline (anémie pernicieuse)
La meilleure thérapeutique consiste en
un apport parentéral de cyanocobala.
mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B,,
remplacement du groupe CN par un OIft
On observe très rarement comme effet secondaire
une réaction d'hypersensibilité.
Acide folique (B)
Les légumes verts et le foie sont riches en
acide folique. Le besoin minimal est
d'environ 50 ^g/jour. L'acide folique sous
forme polyglutamate, apporté par la nourriture
est transformé en monoglutamate
avant l'absorption. L'acide folique est détruit
par la chaleur. L'origine d'une carence
peut être : un apport insuffisant, des
troubles de l'absorption associés à des maladies
intestinales, des besoins accrus pendant
la grossesse. Les anti-épileptiques
(phénytoïne, primidone, phénobarbital) et
les contraceptifs oraux peuvent diminuer
l'absorption de l'acide folique vraisemblablement
en inhibant la formation de la
forme monoglutamate. Les inhibiteurs de
la dihydrofolate réductase (ex. méthotrexate,
p. 294) ralentissent la synthèse de
la forme active, le tétrahydrofolate. Les
symptômes de la carence sont une anémie
macrocytaire et des lésions des muqueuses.
Le traitement consiste en l'administration
orale d'acide folique.
L'administration d'acide folique
peut masquer une carence en vitamine
BI;. Cette vitamine catalyse la transformation
du méthyl-tétrahydrofolate en tétrahydrofolate
nécessaire à la synthèse
d'ADN (B). Une inhibition de cette réaction
par suite d'une carence en vitamine
B^ peut être compensée par une augmentation
de la dose d'acide folique administrée.
L'anémie liée à la carence en
vitamine B|; persiste, les troubles neurologiques
se poursuivent inchangés et leur
origine est maintenant difficile à diagnostiquer
à cause de l'absence de changement
de la formule sanguine. L'administration
inconsidérée de préparations
multivitaminiques contenant de l'acide
folique peut également être nuisible.

Anti-anéminues 13fl

140 Anti-anémiques
Métabolisme du fer
Le fer contenu dans la nourriture peut
être absorbé de façon variable. Sous
forme ferrique, Fe^, il n'est pratiquement
pas absorbé à partir du contenu
neutre de l'intestin grêle ; à ce niveau,
la forme Fe24- est beaucoup plus facilement
absorbée. Le passage du fer
contenu dans un hème (présent dans
l'hémoglobine, la myoglobine), s'effectue
également assez bien. Dans les
cellules de l'épithélium intestinal le fer
est oxydé et, soit stocké sous forme de
ferritine (voir plus bas) ou bien fixé à
une protéine de transport, la transferrine,
une pi-glycoprotéine. Il ne parvient
dans l'organisme pas plus de fer
qu'il n'est nécessaire pour compenser
les pertes (par desquamation des cellules
de la peau et des muqueuses, ou
les pertes de sang). (On parle de blocage
muqueux.) Cette quantité correspond
pour les hommes à environ
1 mg/jour et pour les femmes à
2 mg/jour (pertes de sang menstruelles)
; elle correspond à peu près à
10 % du fer présent dans la nourriture.
Les complexes fer-transferrine sont
principalement captés par les érythrocytes
au cours d'un processus d'endocytose
et le fer (Fe14-) utilisé pour la synthèse
de l'hémoglobine. 70 % du
contenu en fer de l'organisme, environ
5 g, se trouvent dans les érythrocytes.
Après digestion des érythrocytes
par les macrophages du système réticulo-
endothélial le fer de l'hémoglobine
est libéré. Sous forme de ferritine
(protéine apoferritine + Fe^) le fer ferrique
peut être stocké, ou bien il peut
être introduit de nouveau dans l'érythropoïèse
par la transferrine.
Origine d'une carence en fer :
elle provient souvent d'une perte de
sang chronique (ex. ulcère gastrique
/ duodénal, tumeurs) - 1 litre de
sang contient 500 mg de fer. En
dépit d'une augmentation importante
du pourcentage d'asorption (jusqu'à
50 %), ce phénomème ne peut contrebalancer
la perte et le contenu de l'organisme
en fer diminue. Le manque de fp
entraîne une altération de la synthèse
d'hémoglobine : anémie par carence
en fer (p. 138).
Le traitement de choix (après
identification et suppression de l'ori.
gine du saignement) est l'administration
orale de composés ferreux par
ex. de sulfate de fer (dose journalière
100 mg de fer, correspondant à environ
300 mg de FeSÛ4, répartie en plusieurs
prises). Le remplissage du stock de fer
peut réclamer des mois. L'administration
orale a cependant l'avantage de
rendre impossible une surcharge en fer
de l'organisme, dans le cas où les muqueuses
sont intactes, à cause de la relation
entre l'absorption et les besoins
(blocage muqueux).
Effets secondaires. Les troubles
gastro-intestinaux les plus fréquents
(constipation, diarrhée, douleur abdominale)
nécessitent une prise au moment
des repas, bien que l'absorption
soit plus élevée dans un estomac vide.
Interactions médicamenteuses.
Les antiacides inhibent l'absorption du
fer. L'association avec l'acide ascorbique
(vitamine C) pour protéger Fe2^
de l'oxydation en Fe3'1' est en théorie ingénieuse,
mais pas indispensable en
pratique.
L'administration parentérale
sous forme de composés ferriques
n'est envisagée que lorsque le traitement
oral n'est pas possible. Elle présente
un danger de surdosage avec
dépôt de fer dans les tissus (hémosidérose).
La capacité de liaison de la transferrine
est limitée et le fer libre sous
forme Fe34- est toxique. C'est pourquoi
on utilisera des formes complexées du
fer, les atomes de fer seront transférés
à la transferrine soit directement, soit
après phagocytose par les macrophages
de telle sorte que le fer parvienne jusqu'aux
reserves de ferritine. Les effets
secondaires possibles sont : en injection
i.m. : douleur au site d'injection et
coloration de la peau ; en injection i.v. :
fièvre, chute de pression et choc anaphylactique.

Anti-anémiques 141
A. Possibilités d'administration du fer et son devenir dans l'organisme

142 Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement
des thromboses
Après la lésion d'un vaisseau, le système
de coagulation est activé afin de
constituer à l'aide des thrombocytes
et des molécules de fibrine un « bouchon
» qui bouche la plaie et permet le
retour à une circulation normale. La
formation sans nécessité d'un caillot
dans un vaisseau, c'est-à-dire une
thrombose, peut constituer un danger
mortel : si le thrombus se forme à partir
des lésions athéromateuses d'une artère
coronaire, un infarctus peut se produire ;
formé dans une veine profonde de la
jambe, il peut se détacher, être emporté
jusqu'aux artères pulmonaires et
donner naissance à une embolie pulmonaire
en les bloquant.
La prophylaxie de la thrombose
est réalisée en utilisant des médicaments
qui diminuent la coagulation du
sang : coumariniques et héparines
(A). A côté de cela, on cherchera à inhiber
avec l'acide acétylsalicylique
{'agrégation des plaquettes, qui participe
à la formation du thrombus, en particulier
dans les artères (p. 148). Le
traitement des thromboses utilise des
molécules qui détruisent la « trame de
fibrine » : les fibrinolytiques (p. 146).
(A) montre une vue d'ensemble
du système de coagulation et des
cibles de l'action des coumariniques et
de l'héparine. La cascade de la coagulation
peut être déclenchée par deux voies
distinctes (B). 1. A l'intérieur des vaisseaux
aux emplacements qui ne sont
pas recouverts d'endothélium, par
transformation du facteur XII en facteur
activé XIIa (système intrinsèque).
2. Sous l'influence d'une lipoprotéine
provenant des tissus (thrombokinase
tissulaire) par transformation du facteur
VII en facteur VIIa (système extrinsèque).
Les deux voies se rejoignent
au niveau du facteur X pour une même
portion terminale.
Les facteurs de coagulation sont
des molécules protéiques. « Activation
» signifie pour la plupart coupure
de fragments et transformation (sauf
pour la fibrine) en enzymes protéoly.
tiques (protéases). Quelques-uns des
facteurs activés ont besoin pour mani.
tester leur activité protéolytique de la
présence de phospholipides (PL) et de
Ça2 +. Les ions calcium réalisent vraisemblablement
la jonction entre H[)
facteur et la surface phospholipidique
comme représenté en (C). Les phospholipides
sont présents dans le facteur
plaquettaire 3 (FP,) qui est libéré lors
de l'agrégation plaquettaire, et dans la
thrombokinase tissulaire (B). L'activation
successive de plusieurs enzymes
aboutit à ce que les réactions initiales se
développent comme une avalanche et
conduisent finalement à une formation
massive de fibrine.
Le déroulement de la cascade de
coagulation peut être inhibé de la manière
suivante :
1. les dérivés coumariniques diminuent
la concentration sanguine en facteurs
inactifs II, VII, IX et X dont ils
inhibent la synthèse ;
2. le complexe héparine-antithrombine
III abolit l'activité protéolytique
des facteurs activés ;
3. les chélateurs du calcium empêchent
l'activité enzymatique des facteurs
dépendants du calcium ; ce sont
des substances contenant des groupements
COO qui lient les ions calcium
(C) : citrate et EDTA (acide éthylène
diamine tétra-acétique) forment avec le
calcium des complexes solubles, l'oxalate
précipite avec le calcium sous
forme de complexe insoluble. La complexation
du calcium n'est pas utilisable
sur le plan thérapeutique, car la
concentration de calcium doit être diminuée
de façon tellement importante
qu'elle n'est plus compatible avec la
survie (hypocalcémie tétanique). Ces
composés ne seront donc utilisés (pat
ex. sous forme de sels sodiques) que
pour bloquer la coagulation du sang en
dehors de l'organisme.

Anti-thrombotiques 143

144 Anti-thrombotiques
Dérivés coumariniques (A)
La vitamine K active dans le foie la fixation
d'un groupement carboxyle sur les
résidus glutamiques des précurseurs des
facteurs II, VII, IX et X ; les groupements
COOH sont indispensables à la fixation
aux phospholipides par l'intermédiaire du
calcium (p. 142). Il existe différents dérivés
de la vitamine K d'origine distincte :
vitamine K| (phytoménadione) dans les
plantes, vitamine K; issue des bactéries de
l'intestin, vitamine K.) (ménadione) produite
par synthèse chimique. Toutes sont
hydrophobes et nécessitent les acides biliaires
pour être absorbées.
Anticoagulants oraux. Les 4-hydroxy-
coumarines de structure proche
de celle de la vitamine K participent
comme « fausse vitamine K » dans ces réactions
et bloquent la synthèse des facteurs
dépendants de la vitamine K.
Les coumariniques sont bien absorbés
après administration orale. Leur
durée d'action est très variable. La synthèse
des facteurs de la coagulation dépend
du rapport des concentrations entre
la vitamine K et les coumariniques existant
dans les cellules du foie. La dose nécessaire
pour obtenir une inhibition suffisante
de la coagulation doit être ajustée
pour chaque patient individuellement
(contrôle par le temps de Quick).
Finalement, le malade ne doit plus
changer de façon importante son alimentation
en légumes verts (changement de la
concentration de vitamine K), ne doit pas
prendre des médicaments supplémentaires
modifiant l'absorption ou l'élimination
du coumarinique (changement de
concentration du coumarinique) ou bien
ne doit pas provoquer une inhibition de la
fonction des plaquettes par la prise d'aspirine.
L'effet indésirable le plus importante
est un saignement. Dans ce cas,
l'effet des coumariniques peut être antagonisé
par l'administration de vitamine
K| ; la capacité de coagulation du sang
n'est cependant restaurée qu'après des
heures ou des jours lorsque la reprise de la
synthèse hépatique a permis d'aboutir à
une élévation suffisante de la concentration
plasmatique des facteurs de coagulation.
En cas d'urgence, il est nécessair
d'apporter les facteurs manquants (par ex6
par une transfusion de sang frais, ou d'un
concentré de prothrombine).
Parmi les autres effets secondaires
notables on peut citer : des nécroses hémorragiques
de la peau au début du traitement
ainsi qu'une chute des cheveuxadministrés
pendant la grossesse, ils
peuvent provoquer des altérations de la
formation des os et des cartilages et des
lésions cérébrales (à cause des saignements)
; on peut également observer, plus
rarement, un risque de saignement rétroplacentaire.
Compte tenu de l'étroitesse de la fenêtre
thérapeutique et du problème délicat
des interactions médicamenteuses, les anticoagulants
oraux ne sont aujourd'hui
que rarement employés.
Héparine (B)
L'activation d'un facteur de la coagulation
correspond à l'hydrolyse d'un fragment
protéique par un facteur situé plus
haut dans la cascade de la coagulation, qui
permet de libérer le site actif de l'enzyme
Ce phénomène peut être de nouveau inactivé
par un moyen physiologique sous
l'action de l'antithrombine III (AT III,
une des glycoprotéines circulant dans le
plasma). L'héparine inhibe la coagulation
en augmentant d'un facteur 1 000 la vitesse
d'action de l'antithrombine III.
L'héparine est stockée en même temps
que l'histamine dans les vésicules des
mastocytes. Son rôle physiologique est
mal connu. L'héparine utilisée dans le domaine
thérapeutique est extraite d'intestin
de porc ou de poumon de veau. Les molécules
d'héparine sont des chaînes de
sucres aminés portant des groupements
COO- et SO,-, contenant 10 à 20 des
unités représentées en (B) (poids moléculaire
moyen environ 20 000). L'activité
inhibitrice de la coagulation est différente
selon la longueur de la chaîne. Pour standardiser,
l'activité d'une préparation
d'héparine est donnée en unité internationale
(UI) par comparaison avec une préparation
de référence.
Les nombreuses charges négatives
sont importantes à plusieurs points de

Anti-thrombotiques 145

146 Anti-thrombotiques
vue : 1. elles empêchent le passage à travers
les membranes : l'héparine est inactive
après administration orale ou cutanée
et doit être injectée ; 2. leur interaction
avec des charges positives des résidus lysine
est utile à la formation du complexe
avec AT III ; 3. elles permettent la liaison
de l'héparine à son inhibiteur (antidote),
la protamine (une protéine polycationique
du sperme du saumon).
Lors de saignements dus à l'héparine,
l'injection de protamine suffit à
bloquer immédiatement l'action de
l'héparine.
Un autre effet secondaire à citer
est l'apparition de réactions allergiques
avec, entre autres, une tendance à
l'agrégation des plaquettes et à la
thrombopénie (cliniquement : thromboses
et saignements).
Pour la prophylaxie des thromboses,
il suffit d'une faible dose de
5 000 UI, 2 à 3 fois par jour en injection
sous-cutanée. L'héparine de petit poids
moléculaire (poids moléculaire moyen
environ 5 000) a une durée d'action
plus longue et ne doit être administrée
qu'une fois par jour (certoparine, dalteparine,
enoxaparine, reviparine, tinzaparine).
Le risque de saignement est si
faible pour de petites doses d'héparine
qu'il est déjà possible de faire la première
injection deux heures avant une
opération. Pour empêcher la croissance
des caillots au niveau d'une thrombose
déjà constituée, il est nécessaire d'utiliser
des doses journalières plus importantes
d'héparine en injection intraveineuse.
Fibrinolyse (A)
La fibrine provient du fibrinogène par
coupure de deux oligopeptides sous
l'action protéolytique de la thrombine
(facteur lia). Les molécules de fibrine
polymérisent pour former un réseau.
Celui-ci peut être découpé en fragments
solubles par une enzyme endogène la
plasmine. La plasmine dérive d'un précurseur
inactif, le plasminogène par
coupure d'un fragment protéique. Pour
dissoudre les thrombi (par exemple
dans le cas d'un infarctus du myocarde
on injectera de l'activateur du plasnn
nogène. La condition pour une throm'
bolyse réussie est de donner l'activateu
aussitôt que possible après la formation
du thrombus. L'urokinase est un ach.
valeur endogène du plasminogène nn,
peut être extrait de cultures de cellules
rénales humaines. L'urokinase est
mieux supportée que la streptokinase
Celle-ci n'a pas d'activité enzymatique
propre ; c'est à la suite de l'association
avec une molécule de plasminogène
qu'apparaît un complexe capable d'hydrolyser
le plasminogène. La streptokinase,
dérivée de streptocoques
demeure malgré tout une protéine bac-'
térienne. Ceci explique l'apparition de
fréquentes réactions anaphylactiques. A
la suite d'infections antérieures par des
streptocoques, des anticorps anti-streptokinase
peuvent être présents dans le
plasma. Leur interaction avec les molécules
de streptokinase leur fait perdre
toute activité.
Un autre activateur est le tPA
(tissue plasminogen activator).
Le fait que les fibrinolytiques,
comme on pouvait s'y attendre, favorisent
les saignements constitue un effet
secondaire indésirable.
L'inactivation du système de fibrinoiyse
peut être réalisée avec des inhibiteurs
de pla.srniiie comme l'acide
S.-aminocaproïque, p-aminoinéthyl-brnzoïque,
Y acide tranexamique ou Yapro-
.tinine qui inhibe également d'autres
protéases.
Diminution de la concentration
de fibrinogène dans le sang. L'ancrod
est un composant du venin d'un serpent
malais vivant dans les trous. Il détache
du fibrinogène par voie enzymatique un
seul fragment, donnant naissance à un
composé inutilisable. La coagulabilité
du sang diminue en même temps que la
concentration de fibrinogène. Comme le
fibrinogène (poids moléculaire environ
340000) contribue à la viscosité du
sang, on aboutit également à une amélioration
de la fluidité du sang. On espère
pouvoir utiliser ces deux effets dans certaines
anomalies de l'hémostase.

Anti-thrombotiaues 147

148 Anti-thrombotiques
Inhibition de l'agrégation
plaquettaire (A)
Dans le lit artériel, les thrombi se composent
principalement d'agrégats plaquettaires
; en effet, les plaquettes sanguines
se déposent facilement au
niveau des lésions d'athérosclérose des
vaisseaux du cerveau ou de la circulation
cardiaque ; il se produit un infarctus
cardiaque ou cérébral. L'acide
acétylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe
l'agrégation des plaquettes. Le groupement
acétyl, labile, se fixe de façon covalente
à la cyclooxygénase plaquettaire
et inhibe de façon irréversible
cette enzyme et la synthèse de thromboxane
A; (p. 194). L,e thromboxane
A, libéré provoque dçux événements,
favorables à l'hémostase dans le cas
d'une lésion vasculaire mais néfastes en
cas d'athérosclérose, {'agrégation des
plaquettes et le rétrécissement des vaisseaux.
La synthèse de prostacycline, un
antagoniste endogène du thromboxane
est inhibée en même t^mps. La prostacycline
est formée dans les cellules
endothéliales sous l'action de la cyclooxygénase
(p. 194). Les cellules endothéliales
peuvent cependant remplacer
la cyclooxygén^se inactivée via
une nouvelle synthèse de l'enzyme,
tandis que celle-ci n'çst pas possible
dans les plaquettes dépourvues de
noyau. L'effet d'une ac-étylation unique
persiste ainsi durant la durée de vie des
plaquettes (environ unç semaine). Une
inhibition préférentielle de la synthèse
de thromboxane peut igtre obtenue par
l'administration d'AAg en dose plus
faible (30.300 mg/j).
Indications : prévention d'un infarctus
du myocarde, p^r ex dans le cas
d'une angine de poitr-ine instable, ou
bien après un infarctus (prévention
d'une récidive), prévention d'un accident
cérébral en cas d'altérations du
débit sanguin cérébral. Effets indésirables
: ils dérivent de la propriété principale
de l'aspirine : risque d'hémorragie
(hémorragies c-érébrales !), et
également de l'inhibition de la synthèse
de prostaglandines (p. 196) : c'est-'
dire lésions des muqueuses de l »
tomac et de l'intestin.
La triclopidine et l'abciximab
sont utilisés pour des indications parti
culières ; ils interfèrent avec un site dp
fixation du fibnnogène sur les pla
quettes (glycoprotéme IIb/IIIa), ny
l'intermédiaire duquel les plaquette<
peuvent être reliées les unes aux autres
Inhibition de l'agrégation
des érythrocytes (B)
La vitesse du flux sanguin dans la région
des veinules post-capillaires est à
son niveau le plus faible, ce qui entraîne
dans cette zone une tendance particulière
des érythrocytes à l'agrégation.
On aboutit alors à une stagnation du
flux (stase) et donc un apport insuffisant
d'oxygène. Une faible vitesse du
flux sanguin favorise aussi la formation
d'un thrombus.
En diminuant la concentration
des érythrocytes on peut augmenter
la vitesse de circulation du sang. Une
dilution significative du sang (hémodilution)
peut être obtenue par une prise
de sang et un échange par une solution
remplaçant le plasma (p. 150). Pour que
l'approvisionnement en oxygène du
tissu demeure correct en dépit de la
dilution du sang, il faut que le débit
sanguin augmente : les vaisseaux se
dilatent, la résistance périphérique
diminue, le débit cardiaque augmente.
En même temps que l'augmentation de
la vitesse du flux sanguin, la diminution
de la concentration des érythrocytes
contribue à diminuer la tendance à
l'agrégation. Les indications de l'hémodilution
sont : troubles circulatoires
sévères des jambes, accident vasculaire
cérébral, prévention de la thrombose.
Ce traitement réclame un coeur en bon
état et pouvant subir une surcharge.
Il est parfois souhaitable de modifier
la déformabilité des érythrocytes et
par là même la fluidité du sang à l'aide
de la pentoxyfilline. Ce produit a une
utilité avérée dans le cas des oblitérations
artérielles de la jambe (claudication
intermittente).

Anti-thrombotiques 149

150 Substituts du plasma
Substituts du plasma
Une perte de sang importante peut entraîner
une défaillance circulatoire ou
choc, susceptible de mettre en danger la
vie du patient. Le danger provient moins
de la perte des érythrocytes, c'est-à-dire
du transport d'oxygène que de la diminution
du volume sanguin.
Pour remédier au risque de choc
hypovolémique, il est nécessaire d'augmenter
le volume circulant. Dans le cas
où la perte de sang n'est pas trop importante,
la perfusion d'une solution d'un
substitut du plasma est suffisante. Le
plasma sanguin se compose en principe
d'eau, de sels et des protéines plasmatiques.
Un substitut du plasma n'a pas
cependant besoin de contenir des protéines.
Les macromolécules (colloïdes)
conviennent comme substitut car elles
ont des propriétés voisines de celles des
protéines plasmatiques : 1. elles d i f f u -
sent mal hors du lit vasculaire et sont
difficilement filtrées au niveau glomérulaire,
2. elles lient les sels dissous et
l'eau en raison de leurs propriétés de
colloïdes osmotiques. Elles sont donc
capables d'assurer pendant de nombreuses
heures un remplissage durable
du système circulatoire. D'un autre côté,
les colloïdes doivent pouvoir malgré
tout être complètement éliminés par
l'organisme.
Comparés au sang total ou au
plasma, les substituts du plasma ont plusieurs
avantages : ils sont d'une utilisation
plus aisée et moins onéreuse, plus
faciles à stocker, et ne contiennent aucun
virus susceptible de provoquer une infection
comme le HIV ou le virus de
l'hépatite B.
Trois colloïdes sont utilisés aujourd'hui
comme succédanés du plasma :
deux polysaccharides, le dextran ou
l'amidon modifié, et un polypeptide, la
gélatine.
Le dextran est un polymère d'origine
bactérienne composé de molécules
de glucose enchaînées en 1 -» 6 (au lieu
de 1 -* 4 comme normalement). Les
substituts de plasma disponibles sur le
marché contiennent des solutions de
masse moléculaire comprises en»
60000 (dextran 60) et 40000
(dextran 40 de petit poids moléculaire
D.). La longueur de chaîne de chaque
molécule varie cependant de façon im
portante. Les plus petites des molécule
de dextran peuvent encore être filtrée»
au niveau glomérulaire et sont lentement
éliminées par le rein ; les molécules plu,
grosses sont phagocytées par les cellules
du système réticulo-endothélial et dégradées.
En dehors de la compensation des
pertes de sang, les solutions de dextran
servent également à des opérations d'hémodilutions
dans certains troubles circulatoires
(p.148).
Il faut également signaler que le
dextran de petit poids moléculaire, au
contraire du dextran 60, peut diminuer
directement la tendance des érythrocytes
à l'agrégation par une modification de
leurs propriétés de surface. Pendant une
administration de longue durée, et
compte tenu de l'élimination plus rapide
des petites molécules par le rein, les molécules
de grande taille s'accumulent
de telle sorte que se constitue dans le
sang au cours du temps une population
de molécules de masse moléculaire
moyenne toujours plus élevée.
Les effets secondaires les plus importants
dérivent du caractère antigénique
des dextrans et correspondent à
une réaction anaphylactique.
L'hydroxyéthylamidon est dérivé
de l'amidon. Compte tenu de la présence
des groupes hydroxyéthyl, il sera hydrolyse
plus lentement et persiste plus longtemps
dans le sang que ne le fait
l'amidon. L'hydroxyéthylamidon possède
les mêmes propriétés pharmacologiques
et les mêmes utilisations thérapeutiques
que les dextrans. Un effet
secondaire particulier est la survenue de
démangeaisons qui peuvent persister
longtemps.
Gélatine : elle se compose de
chaînes peptidiques hydrophiles, dérivées
du collagène. Elle est utilisée
comme succédané plasmatique mais cependant
pas pour une hémodilution dans
le cas de troubles circulatoires.

Substituts du plasma 151

152 Hypolipidémiants
Hypolipidémiants
Les triglycérides et le cholestérol sont
des composants essentiels de l'organisme.
Les triglycérides représentent en
particulier une forme de réserve énergétique.
Le cholestérol est, entre autres,
nécessaire comme constituant des
membranes biologiques. Ces deux lipides
sont insolubles dans l'eau et doivent,
pour pouvoir être transportés d
les milieux aqueux, comme le sang ei?8
lymphe, être enveloppés. Dans ce h
des petites quantités de lipides sont ut>
couvertes d'une couche de phosphnl6'
pides, dans laquelle sont en plus g1'
fouies des protéines, les lipoprotéine'
(A). Selon la quantité et la proportion
des lipides et selon la nature de l'ann
protéine on peut distinguer :
Chylomicron
VLDL
LDL
HDL
Site de
formation
épithélium
intestinal
foie
(sang)
foie
Densité
< 1,006
0,95-1,006
1,006-1,063
1,063-1,210
Durée de vie dans
le plasma (h)
0,2
3
50
Diamètre nm
500
100-200
25
5-10
Métabolisme des lipoprotéines.
Les cellules de l'épithélium intestinal
délivrent les lipides absorbés principalement
dans la lymphe, sous forme de
chylomicrons riches en triglycérides.
Ceux-ci, après avoir contourné le foie,
parviennent ainsi dans la circulation
sanguine, où ils vont approvisionner
différents tissus en acides gras sous
l'action de la lipoprotéine lipase des
cellules endothéliales. Les particules
résiduelles parviennent au foie et lui
fournissent le cholestérol contenu dans
les aliments.
Le foie couvre en grande partie
ses besoins en cholestérol (~ 60 % par
une synthèse de novo à partir de
l'acétyl-CoA. La vitesse de synthèse est
contrôlée au niveau de la transformation
de l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA
(HMG-CoA) en acide mévalonique
(155A) sous l'action d'une réductase,
l'HMG-CoA réductase.
Le foie a besoin de cholestérol pour
la formation des VLDL et la synthèse
des acides biliaires. Les VLDL riches en
triglycérides seront libérées dans le sang
et fournissent, comme les chylomicrons,
des acides gras aux autres tissus. A côté
de cela on trouve les LDL qui retournent
au foie ou alimentent les tissus extrahépatiques
en cholestérol.
Les LDL contiennent l'apolipoprotéine
B 100, qui se lie aux récepteurs
membranaires et permet aux cellules de
capturer ces particules (endocytose médiée
par un récepteur, p. 27).
Les HDL ont pour rôle de récupérer
le cholestérol provenant des cellules
et de le retransférer des tissus vers
le foie.
Les hyperlipoprotéinémies peuvent
être d'origine génétique (H. primaire)
ou être dues à une suralimentation
ou à une maladie métabolique (H.
secondaire). Une élévation de la concentration
sanguine de LDL-cholestérol
s'accompagne d'une augmentation du
risque d'athérosclérose, en particulier
lorsque la concentration d'HDL est en
même temps diminuée (augmentation
du rapport LDL/HDL).
Traitement. Il existe différents
médicaments pour diminuer les niveaux
de lipides plasmatiques, avec des mécanismes
d'action et des effets différents
sur les LDL (cholestérol) et les VLDL
(triglycérides). Ils sont indiqués pour le
traitement d'une hyperlipoprotéinémie
primaire. Dans le cas d'une H. secon

Hypolipidémiants 153

154 Hypolipidémiants
daire on doit d'abord chercher à diminuer
les lipides plasmatiques par un régime
ou par le traitement de la maladie
sous-jacente.
Molécules actives (B). La
colestyramine et le colestipol sont des
résines échangeuses d'anions, non absorbables.
Elles lient les acides biliaires
dans l'intestin inhibant ainsi leur réabsorption
et stimulent donc indirectement
leur formation. La cellule hépatique
pourvoit à ses besoins accrus
grâce à une augmentation de l'expression
de l'HMG-CoA réductase et des
récepteurs des LDL (rétrocontrôle négatif),
Aux doses nécessaires (3 x 10-
15g/j) les résines provoquent des
troubles intestinaux. Elles empêchent
l'absorption de graisses et des vitamines
liposolubles (A, D, E, K). Dans
l'intestin, elles absorbent certains médicaments
comme les glycosides cardiaques,
les antivitamines K et les diurétiques
et diminuent ainsi leur
biodisponibilité. La consistance sableuse
des résines échangeuses d'ions
est ressentie par l'utilisateur comme
très désagréable.
Le ft-sitostérol est un stéroïde végétal
qui n'est pas absorbé par voie
orale et peut à dose suffisante empêcher
l'absorption entérale du cholestérol.
Les statines, lovastatine (L), simvastatine
(S), pravastatine (P) etfluvastatine
(F) inhibent l'HMG-CoA réductase.
Chacune de ces quatre molécules
comporte une chaîne latérale semblable
au substrat physiologique de l'HMGCoA
réductase (A). L et S existent sous
forme lactone, qui est absorbée rapidement
après prise orale, est extraite en
proportion importante lors du premier
passage hépatique et y est convertie en
métabolite actif. P et F existent déjà
sous forme active et seront captés de
façon active par l'intermédiaire d'un
transporteur d'anion spécifique des cellules
hépatiques (servant à la captation
des acides biliaires dans le sang et utilisé
également pour l'absorption sélective
de l'a-amanitine un poison de
l'amanite phalloïde) (A). L'extractin
hépatique élevée, désignée en génér'i
sous le terme d'élimination présvsr
mique, est utilisée dans le cas des st6'
tines pour limiter l'action de ces or '
duits sur le foie. Malgré l'inhibition ri
l'HMG-CoA réductase, le contenu en
cholestérol des hépatocytes ne diminup
pas car, lors d'une baisse de la concen
tration de cholestérol, se produit
compensation (en plus de la réductase
une augmentation des récepteurs des
LDL. Comme les molécules de réductase
nouvellement formées sont également
bloquées en présence de statines
l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses
besoins en cholestérol en puisant celui
des LDL plasmatiques (B). La concentration
des LDL circulantes décroît
ainsi que la durée de séjour des LDL
dans le plasma, ce qui diminue le risque
d'oxydation en une LDL oxydée favorisant
l'athérosclérose.
En associant une Staline avec une
résine échangeuse d'ions, on peut diminuer
de façon encore plus importante, la
concentration de LDL.
Un effet secondaire rare mais dangereux
des statines est une lésion des
muscles squelettiques. Le risque est
accru en cas d'association aux fibrates
(voir ci-dessous).
L'acide nicotinique et ses dérivés
(pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
. acipimox) activent la lipoprotéine lipase
endothéliale et diminuent de cette
façon principalement le niveau de triglycérides.
Parmi les effets secondaires
on observe au début du traitement une
dilatation vasculaire médiée par les
prostaglandines (flush -> chute de pression
sanguine), qui peut être bloquée
par l'administration de faibles doses
d'acide acétylsalicylique.
Le clofibrate et ses dérivés (bézafibrate,
étofibrate, gemfibroz.il) diminuent
les concentrations plasmatiques
de lipides par un mécanisme mal défini.
Ils peuvent entre autres provoquer des
altérations hépatiques et des lésions des
muscles squelettiques (myalgies, myopathies,
rhabdomyolyse).

Hypolipidémiants 155

156 Diurétiques
Diurétiques : vue d'ensemble
Les diurétiques (saliurétiques) déclenchent
une augmentation de l'émission
d'urine (diurèse). Au sens strict, il s'agit
de substances qui agissent directement sur
les reins. Principalement en raison de l'inhibition
de la réabsorption d'eau et de
NaCl, ils augmentent l'émission d'urine.
Les principales indications des diurétiques
sont :
Résorption des oedèmes (A) : les
oedèmes correspondent à un gonflement
des tissus dû à une augmentation de leur
contenu en liquide, essentiellement localisé
dans l'espace extracellulaire (volume
interstitiel). Après administration d'un
diurétique, le volume du plasma décroît
par suite de l'augmentation de l'élimination
rénale d'eau et de sel, le sang est
« condensé ». La conséquence est une
augmentation de la concentration des protéines
du sang et par là-même de la pression
osmotique. La présence dans le lit
capillaire de cette force qui attire les
liquides, augmente le passage du liquide
des tissus dans la circulation. C'est ainsi
que le fluide tissulaire décroît et que disparaît
l'oedème. La diminution du volume
plasmatique et du volume interstitiel
conduit à une réduction du volume extracellulaire
(VEC). Selon les symptômes de
la maladie, on utilisera : les thiazidiques,
les diurétiques de l'anse, les antagonistes
de l'aldostérone, les osmodiurétiques.
Baisse de la tension artérielle : les
diurétiques constituent les médicaments
de choix pour diminuer une pression artérielle
élevée (p. 306). Déjà à doses faibles,
ils diminuent les résistances périphériques
(sans diminution notable de l'espace
extracellulaire) et diminuent ainsi la
pression sanguine.
Traitement d'une insuffisance cardiaque
: la baisse des résistances périphériques
provoquée par les diurétiques facilite
l'éjection du sang par le coeur
(diminution de la post-charge, p. 132,
p. 302), le débit cardiaque et la capacité
de travail de l'organisme augmentent.
L'élimination accrue des liquides entraîne
une réduction des volumes extracellulaires
et par là-même une diminution de
l'apport sanguin au coeur (réduction de la
pré-charge, p.302). Les symptômes de ]a
stase veineuse en amont du coeur, tel
gonflement du foie et un oedème des ch11
villes disparaissent. On utilise principale'
ment les thiazidiques (parfois en associa'
tion avec des diurétiques épargnant le
potassium) ou des diurétiques de l'anse
Prévention d'une insuffisante ré.
nale : en cas de défaillance circulatoire
(choc), par exemple à la suite d'un saignement
massif, existe le danger d'une interruption
de le production d'urine par les
reins (anurie). A l'aide de diurétique, on
cherchera à rétablir le flux urinaire. On
utilisera dans ce cas les osmodiurétiques
ou les diurétiques de l'anse.
Les effets secondaires (A) d'une
administration massive d'un diurétique
sont: 1. la diminution du volume sanauin
peut entraîner une chute de pression et un
collapsus ; 2. l'élévation de la concentration
des érythrocytes et des plaquettes
augmente la viscosité du sang et accroît le
danger d'une coagulation intravasculaire
et d'une thrombose (A).
Lorsque sous l'action d'un diurétique
on aboutit à une fuite d'eau et de sel
ou à une diminution de l'espace extracellulaire,
l'organisme peut déclencher en
réaction (B) une activation du système
rénine-angiotensine-aldostérone (p. 124) :
à cause de la diminution du volume sanguin
on aboutit à une réduction de la circulation
rénale. Ceci entraîne une sécrétion
par le rein de la renine, une hormone,
dont l'activité enzymatique stimule la formation
dans le sang d'angiotensine I.
L'angiotensine 1 est transformée en angiotensine
II sous l'action de l'enzyme de
conversion angiotensine converting enzyme,
ACE. L'angiotensine II à son tour
déclenche, entre autres, la libération d'aldostérone.
Ce minéralocorticoïde augmente
la reabsorption d'eau et de sodium
par le rein et s'oppose donc à l'action des
diurétiques. Les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion (p. 124) empêchent cette
contre-régulation et renforcent l'activité
des diurétiques.

Diurétiques 157

158 Diurétiques
Réabsorption du sodium au niveau
des reins (A)
La plus petite unité fonctionnelle du
rein est le néphron. Dans le réseau glomérulaire,
le liquide plasmatique est
filtre dans la capsule de Bowman (CB)
d'un néphron (p. 40) pour donner naissance
à l'urine primitive. Au niveau du
tubule proximal (Tp), environ 70 % du
volume filtre sont réabsorbés, avec une
reabsorption simultanée d'eau et de
NaCl. Dans la partie épaisse de la
branche ascendante de l'anse de Henle,
seul le NaCl est reabsorbé, l'eau ne peut
pas suivre. Ce phénomène est la condition
de l'existence d'une circulation à
contre-courant qui permet l'accumulation
d'une concentration importante de
NaCl dans la medulla rénale. Dans le
tubule distal (Td), l'eau et le NaCl seront
de nouveau réabsorbés de façon simultanée.
A la fin du néphron, cette réabsorption
s'effectue sous le contrôle
de l'aldostérone, avec échange de Na*
contre K4' et H^ Dans le tubule collecteur
(Te), la vasopressine (ADH) augmente
la perméabilité à l'eau de la
paroi. L'eau, attirée par la concentration
élevée de NaCl dans la medulla,
diffuse dans cette direction et demeure
donc dans l'organisme. C'est ainsi
qu'une urine concentrée parvient finalement
dans le bassinet.
Le transport de Na+ à travers les
cellules du tubule s'effectue pratiquement
de façon identique dans tous les
segments du néphron. La concentration
intracellulaire de Na+ est nettement plus
faible que celle de l'urine primitive. Ce
gradient de concentration est donc la
force motrice pour l'entrée de Na+ dans
le cytosol de la cellule tubulaire. Un
système de transport inclus dans la
membrane (carrier) assure l'entrée du
Na^ L'énergie libérée par cet influx
peut être utilisée pour exporter en
même temps une autre molécule contre
son gradient. Le sodium sera expulsé
dans l'espace extracellulaire sous l'action
d'une Na-K ATPase consommant
de l'énergie (hydrolyse de l'ATP). Les
molécules d'enzymes sont situées uniquement
sur la partie de la membranp
dirigée vers l'interstitium (basolatérale),
et non sur la partie luminale, dp
telle sorte que le Na4' ne puisse plue
s'échapper vers l'urine.
Les diurétiques inhibent tous la réabsorption
de Na4'. Les principales possibilités
d'action sont au niveau de l'influx
et du transport de Na4^ vers
l'extérieur.
Diurétiques osmotiques (B)
Molécules : mannitol, sorbitol. Site
d'action : principalement le tubule
proximal. Mode d'action : puisque le
NaCl et l'eau sont reabsorbés ensemble
dans le tubule proximal, la concentration
de sodium dans la lumière tubulaire
ne change pas en dépit de l'absorption
massive de Na+ et d'eau. Les
cellules de l'organisme ne possèdent
pas de système de transport pour le
mannitol (structure p. 169) et le sorbitol
et ces molécules ne traversent pas la
membrane cellulaire. Ces substances
doivent donc être introduites dans la
circulation par perfusion. Après filtration
glomérulaire, elles ne sont également
pas réabsorbées de l'urine primitive
à cause de leur faible capacité de
passage à travers les membranes. Ces
alcools, proches de sucres, fixent les
molécules d'eau et les retiennent dans
la lumière tubulaire. Lorsque les ions
Na4' sont transportés dans les cellules
tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en
quantités normales. La concentration de
Na'1' dans l'urine diminue. Ceci diminue
la réabsorption du Na'1'. Une des raisons
est que la différence de concentration
avec l'intérieur des cellules tubulaires
décroît et que diminue en même temps
la force motrice pour l'influx de Na*.
Le résultat d'une diurèse osmotique est
l'émission d'un volume important
d'urine diluée.
Indications : prévention d'un collapsus
rénal, glaucome, diminution
d'un oedème cérébral.

Diurétiques 159
A. Rein : réabsorption dans le néphron et les cellules tabulaires
B. Réabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol

160 Diurétiques
Diurétiques de type sulfonainide
Ces substances contiennent un groupement
sulfonamide -SO^NIL et peuvent
être utilisées par voie orale. Dans le rein,
les diurétiques sont filtrés au niveau du
glomérule et, en plus, sécrétés par les cellules
tubulaires. Leur concentration dans
l'urine est supérieure à celle du sang. Ils
agissent sur les cellules tubulaires du côté
luminal, c'est-à-dire du côté de l'urine.
Les plus actifs sont les diurétiques de
l'anse, les plus fréquemment utilisés sont
les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhydrase
carbonique ne sont aujourd'hui plus
utilisés comme diurétiques.
L'acétawlamide est un inhibiteur
de l'anhydrase carbonique. Il agit essentiellement
dans le tubule proximal.
Mécanisme d'action : l'enzyme anhydrase
carbonique (AC) accélère l'établissement
de l'équilibre de la reaction :
H^HCO^^ lïf:0,^ ILO+CO;.
Elle favorise dans les cellules tubulaires
l'apparition d'ions H*, qui sont ensuite
éliminés dans l'urine en échange de
l'entrée d'un Na^ Ces H4' se combinent
alors dans l'urine à des anions HC03- et le
CO; peut pénétrer à travers la membrane
de la cellule tubulaire. La cellule contient
alors de nouveau W et HCO^. En cas
d'inhibition de l'enzyme, cette réaction a
lieu trop lentement et la quantité de Na4',
de HCÛ3 et d'eau réabsorbée de cette
urine primitive, dont l'écoulement est rapide,
sera plus faible La perte de ïïCOy'
conduit à une acidose. L'activité diurétique
des inhibiteurs de l'AC disparaît
au cours d'une administration à long
terme. L'anhydrase carbonique sert également
pour la production d'eau dans la
chambre de l'oeil. Aujourd'hui ne subsistent
comme indications pour les
susbtances de ce type que le glaucome et
l'épilepsie.
Le dorwtamide est utilisé en application
locale lors d'un glaucome pour diminuer
la pression intérieure de l'oeil.
Diurétiques de l'anse. Ce sont le
furosémide, le pirétanide et d'autres.
Après administration orale, apparaît en
moins d'une heure une diurèse importante,
qui cependant ne dure qu'environ
4 heures. L'effet est rapide, violent et
court : « diurèse forcée ». Le site d'action
est la partie épaisse de la branche ascendante
de l'anse de Henle. C'est là qu'ils
inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La
conséquence est une élimination accrue
de ces électrolytes et d'eau. De même
l'élimination rénale de Ça2* et Mg^ aug^
mente. Les e f f e t s secondaires propres
sont : diminution (réversible) de l'audition,
potentialisation de l'activité de médicaments
néphrotoxiques. Indications :
oedème pulmonaire (dans le cas d'une insuffisance
cardiaque gauche, ils présentent
en outre l'avantage de provoquer une
dilatation immédiate des vaisseaux veineux
capacitifs et une diminution de la
post-charge) ; cas où les thiazides sont inefficaces,
ex. insuffisance rénale avec réduction
de la clearance de la créatinine au
dessous de 30 ml/min ; prévention de l'insuffisance
rénale aiguë.
Bien que ce ne soit pas un sulfonamide,
on peut ranger l'acide étacrynique
dans ce groupe.
Diurétiques thiazidiques (benzothiazides).
Ce sont par ex. l'hydrochlorofhiazide,
le trichlorométhiadde, ou le butwde.
La chlortalidone est un analogue
thiazidique d'action longue. Ces substances
agissent sur la partie moyenne du
tubule distal mais leur site d'action moléculaire
n'est pas connu. Ils inhibent la reabsorption
d'eau et de NaCl. L'excrétion
rénale de Ça24- diminue tandis que celle de
Mg2 + augmente. Indications : hypertension,
insuffisance cardiaque, résorption
des oedèmes. Ils sont souvent combinés à
un diurétique épargnant le K^ triamtérène
ou amiloride (p. 162).
Les effets indésirables des diurétiques
de type sulfonamide peuvent être
a) une hypokaliémie qui est la conséquence
d'une perte accrue de K1' dans la
partie terminale du tubule distal où a lieu
une augmentation de l'échange Na*
contre K^ ; b) une hyperglycémie ; c) une
hyperuricémie : augmentation de la
concentration d'acide urique dans le sang
avec un risque de crise de goutte chez les
sujets prédisposés. Les diurétiques de
type sulfonamide entrent en compétition
avec l'acide urique pour le système de
sécrétion des acides.

Diurétiques 1B1

162 Diurétiques
Diurétiques antikaliurétiques (A)
Ces substances agissent à la partie terminale
du tubule distal ou à la partie proximale
du tube collecteur, où Na* est réabsorbé
et échangé contre K^ ou ïî+.
L'activité diurétique est relativement
faible. Au contraire des diurétiques de
type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'entraînent
pas de perte de t^ ; bien plus, il
existe un danger d'hyperkaliémie. Ces
molécules peuvent être administrées
par voie orale.
a) Triamtérène et amiloride : en
plus de la filtration glomérulaire, ils
sont également sécrétés dans le tubule
proximal, ils agissent du côté luminal
(urinaire) sur les cellules des tubules.
Tous les deux inhibent l'entrée de Na+
et donc son échange contre ï^ ou K^
Ils sont essentiellement utilisés en association
avec les diurétiques thiazidiques
(ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs effets
opposés sur l'élimination de K^ se
compensent tandis que leurs actions sur
l'excrétion d'eau et de NaCl s'additionnent.
b) Antagonistes de l 'aldostérone :
l'aldostérone, stéroïde minéralocorticoïde,
stimule la réabsorption de Na* en
échange de K^ (Cl- et l'eau suivent).
Son action sur la synthèse protéique a
pour conséquence une augmentation de
la capacité de transport des cellules tubulaires.
La spironolactone ainsi que
son métabolite principal la canrénone
sont des antagonistes des récepteurs de
l'aldostérone et bloquent son action.
L'effet diurétique de la spironolactone
ne se manifeste pleinement qu'après
plusieurs jours d'administration. On
peut penser à deux explications de ce
phénomène : a) la transformation de la
spironolactone en son métabolite la
canrénone, dont l'élimination est plus
lente et qui donc s'accumule (p. 48) ;
b) le fait qu'une inhibition de la synthèse
protéique ne devient sensible que
lorsque les protéines déjà présentes sont
devenues non fonctionnelles et doivent
être remplacées par néosynthèse.
Un effet secondaire particulip
l'interférence avec l'action des ^l1
roïdes androgènes ; on peut observ
l'apparition de gynécomasties (gros-^
sements de la poitrine chez l'homnn
Indications : principalement les e
constances associées à une augmem^'
tion de la libération d'aldostérone n3'
ex. cirrhose du foie avec ascites '
Vasopressine (ADH) et dérivés (B)
L'ADH, un peptide de 9 acides aminés
est libérée par la post-hypophyse et
augmente la réabsorption rénale de
l'eau (hormone antidiurétique). CM
effet est médié par le sous-type de récepteur
V;. Elle augmente la perméabilité
à l'eau de l'épithélium du tube collecteur
(mais pas aux sels), de sorte que
l'eau attirée par la pression osmotique
élevée qui règne dans la medulla rénale
diffuse hors de l'urine. La nicotine aasmente
(p. 110) tandis que l'éthanol diminue
la libération d'ADH. À concentrations
plus élevées que celles
nécessaires pour son action antidiurétique,
l'ADH stimule la musculature
lisse et, entre autres, les vaisseaux
(« vasopressine »). Cet effet passe par
les récepteurs Vi. La pression artérielle
augmente ; une constriction des artères
coronaires peut déclencher une crise
d'angine de poitrine.
La lypressine (8-L-lysine-vasopressine)
agit comme l'ADH. D'autres
dérivés de l'ADH ne montrent plus que
l'une des deux actions.
La desmopressine sert au traitement
du diabète insipide (carence en
ADH) ; elle est utilisée en injection ou
en pulvérisation nasale.
Felypressine ou ornipreswe sont
utilisées comme vasoconstricteurs en
plus des anesthésiques locaux (p. 204).

Diurétiques 163

164 Produits contre les ulcères gastriques
Traitement des ulcères
de l'estomac et du duodénum
Dans la région d'un ulcère (ulcus) de l'estomac
ou du duodénum, la muqueuse (mucosa)
est attaquée si profondément par le
suc digestif que la couche de tissu sousjacente
(sub-mucosa) se trouve exposée.
Cette « autodigestion » se déclenche
lorsque l'équilibre entre l'acide chlorhydrique
corrosif et le mucus neutralisant,
qui recouvre la muqueuse d'un film protecteur,
est déplacé en faveur de l'acide.
Une lésion de la muqueuse peut être
accentuée par la bactérie Helicobacter
pylori qui réside dans le mucus.
On utilise des médicaments dont les
buts thérapeutiques sont les suivants :
1. soulagement de la douleur ; 2. accélération
de la cicatrisation ; 3. diminution
des récidives. Les moyens thérapeutiques
sont : I. atténuation des agents corrosifs
en diminuant la concentration d'ions H*
(A), II. renforcement de l'action protectrice
grâce à des produits protégeant la
muqueuse, III. élimination d'Helicobacter
pylori (p. 166).
I. Produits diminuant la concentration
d'ions H*
I. a. Produits neutralisants. Les
groupements liant les ions H^ comme
C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec
leurs contre-ions de la famille des antiacides.
Les réactions de neutralisation qui
se produisent dans l'estomac après l'administration
de CaCO, ou de NaHCOj
sont figurées dans la partie gauche de la
figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont
pas absorbés, le contre-ion ne reste en solution
qu'en milieu acide, en amont de la
réaction de neutralisation. Après libération
par le pancréas d'une sécrétion neutralisante,
ces ions précipitent en grande
partie en se combinant de nouveau à des
groupements basiques, sous forme par ex
de CaC03 ou de A1P04, et sont éliminés
avec les fèces. L'organisme est de ce fait
à peine gêné par ces contre-ions ou les
groupements basiques. En cas d'insuffisance
rénale, la faible absorption suffit
malgré tout pour provoquer une augmentation
de la concentration sanguine du
contre-ion (ex. empoisonnement par le
magnésium avec des perturbations car
diaques sous forme de ralentissement!
Des effets secondaires sont associés à la
précipitation dans l'intestin : diminution
de l'absorption d'autres produits pharmaceutiques
par adsorption à la surface de<
précipités ; perte de phosphate lors de la
prise de quantités importantes d'Al(OH)
Les ions Na4^ restent en solution en
présence des sécrétions pancréatiques
riches en HCOf et peuvent être réabsorbés
comme le HC03-. Compte tenu de
cette absorption de sodium, l'administration
de NaHCO, doit être prohibée dans
les maladies où l'administration de NaCl
doit aussi être réduite : hypertension, insuffisance
cardiaque, oedème.
Comme le bol alimentaire possède
une action tampon, les anti-acides seront
pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h après
les repas et pendant la nuit). Les diitiacides
non absorbés seront préférés.
Comme le Mg(OH)^ a un effet laxalif (à
cause de son action osmotique et/ou de
l'effet de Mg2 + sur la sécrétion de cholécystokinine,
p. 168) et que l'AI(OH), est
constipant (à cause de l'effet astringent de
l'Al^, p. 176), ces deux anti-acides seront
le plus souvent utilisés en association.
I. b. Inhibiteurs de la production
d'acide. Le neurotransmetteur acétylcholine,
l'hormone gastrine et l'histamine libérée
au niveau de la muqueuse stimulent
les cellules pariétales de la muqueuse
intestinale, et augmentent la sécrétion
d'HCl. L'histamine provient des cellules
entérochromaffines ; sa libération est déclenchée
par le nerf vague (via des récepteurs
M|) et par la gastrine. Les effets de
l'acétylcholine et de l'histamine peuvent
être bloqués par des antagonistes administrés
par voie orale et qui parviennent à la
muqueuse par la circulation sanguine.
La pirenzépine, contrairement à
l'atropine, bloque préférentiellement les
récepteurs de l'ACh de type M| et provoque
donc moins d'effets secondaires
analogues à ceux de l'atropine (p. 104).
La cellule pariétale présente cependant
des récepteurs M3, si bien que le site d'action
de la pirenzépine doit se situer
ailleurs (cellules entérochromaffines ;
transmission ganglionnaire, où les récepteurs
M| ont une action modulatrice).

Produits contre les ulcères gastriques 165

166 Produits contre les ulcères gastriques
Les récepteurs de l'histamine des
cellules pariétales sont de type H,
(p. 114) et peuvent être bloqués par les
aiitiliistaiiliniqiics H, (p. 165). A cause
du rôle central de l'histamine dans la
stimulation des cellules pariétales, les
antihistammiques inhibent également
l'effet des autres stimuli, par ex. celui
de la gastrine dans le cas de tumeurs du
pancréas sécrétant de la gastrine (syndrome
de Zollinger-Ellison). Le premier
des antihistamimques H;, la cimétidine,
ne provoque déjà que des effets
secondaires assez rares, entre autres des
altérations du SNC (par ex. confusion),
ou des troubles endocriniens chez
l'homme (gynécomastie, diminution de
la libido, impuissance). La cimétidine
peut aussi bloquer dans le foie la dégradation
d'autres substances. Les substances
apparues plus tard, la ranitidine
et la famotidme sont actives à doses
plus faibles. L'inhibition des enzymes
microsomiales du foie diminue de
façon sensible pour des « charges en
substances » plus faibles, de sorte que
ces produits ne perturbent pas les traitements
par d'autres médicaments.
L'oméprazole (p. 165) peut entraîner
une inhibition maximale de la
sécrétion d'acide. Après administration
orale dans des dragées résistantes au
suc gastrique, il parvient via la circulation
sanguine jusqu'aux cellules pariétales.
Il se forme alors en milieu acide
un métabolite actif qui inhibe, grâce à la
formation d'une liaison covalente, la
pompe qui transporte dans le suc gastrique
H+ en échange de K^ (HW
ATPase). Le lansoprazole et le pantoprawle
agissent de la même manière.
II. Agents protecteurs. Le sucralfate
(A) contient de nombreux groupements
hydroxyde d'aluminium. Il ne s'agit cependant
pas d'un anti-acide, car il ne diminue
pas de façon globale la concentration
d'acide dans le suc gastrique.
Après administration orale, les molécules
de sucralfate s'imbibent de suc
gastrique acide : formation d'un emplâtre.
Celui-ci adhère à l'emplacement
où le revêtement de la muqueuse intestinale
est altéré et où affleurent ]e<,
couches plus profondes. C'est là que le
sucralfate séquestre les H^ Protégée
des acides et en même temps de la pepsine,
de la trypsine et des acides biliaires,
la muqueuse peut cicatriser plus
rapidement. Le sucralfate doit être pris
l'estomac vide (1 h avant les repas ou
pendant la nuit). Il est bien supporté, les
ions Al^ libérés peuvent entraîner une
constipation.
Misoprostol (B) : il s'agit d'une
prostaglandine obtenue par hémisynthèse
et plus stable que les prostaglandines
naturelles, de telle sorte qu'elle
peut être utilisée par voie orale et rester
active. Comme les prostaglandmes libérées
localement au niveau de la muqueuse,
elle stimule la formation de
mucus et bloque la sécrétion d'acide.
Les effets systémiques associés (fréquemment
diarrhée, chez la femme enceinte
déclenchement des contractions),
réduisent considérablement son utilisation
thérapeutique.
Carbénoxolone (B) : c'est un dérivé
de l'acide glycyrrhizique, contenu
dans le suc des racines de réglisse
(Succus liquiritiae). La carbénoxolone
stimule la formation de mucus. Elle
exerce une action comparable à celle de
l'aldostérone et augmente la réabsorption
d'eau et de NaCl au niveau rénal.
Ceci peut donc aggraver une hypertension,
un oedème ou une insuffisance
cardiaque. Ce produit n'est plus commercialisé
en France.
III. Élimination d'Helicobacter
pylori (C). Ce germe joue un rôle pathogène
important dans les gastrites
chroniques et les ulcères. Une solution
classique est la combinaison d'antibiotiques
avec l'oméprazole. Au cas où
l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthromycine
(p. 274) ne seraient pas bien
supportées on peut utiliser le métromdazole
(p. 272). Les sels de bismuth
colloïdaux sont certes également actifs
mais présentent le risque d'une surcharge
en métaux lourds.

Produits contre les ulcères gastriques I C. Élimination d'Helicobacter

168 Laxatifs
Laxatifs
Les laxatifs accélèrent et facilitent l'évacuation
des selles en augmentant par
suite d'une action locale le pénstaltisme
intestinal et/ou en ramollissant le
contenu de l'intestin
1. Laxatifs de lest. La distension
de l'intestin par le contenu intestinal
stimule les mouvements vers l'avant de
la musculature intestinale (le pénstaltisme)
La stimulation des récepteurs à la
tension, situes dans la paroi de l'intestin,
entraîne par voie réflexe une contraction
des muscles (en rouge sur la figure A) situés
à l'arrière et une relaxation de ceux
(en bleu) situés a l'avant du contenu de
l'intestin, ce qui pousse ce dernier en
direction de l'anus
Mucilages et fibres (B). Ce sont
des substances insolubles et non absorbées,
qui s'imbibent de fluide dans l'intestin
et gonflent Dans la nourriture habituelle,
ce sont les fibres végétales qui
servent de lest Elles sont formées par
les parois non hydrolysables des cellules
végétales Ces parois cellulaires contiennent
des chaînes carbonées qui ne sont
pas attaquées par les enzymes digestives,
ce sont par exemple la cellulose
(molécules de glucose liées en 1 —' 4[î à
comparer à l'amidon où la liaison est en
l—»4a,p 151) Le son (sous-produit de
meunerie) et les graines de lin sont
nches en cellulose D'autres sources végétales
de mucilages sont les graines
d'ivpaghui ouïes gommes de karaya La
prise de ces mucilages (en prévention
d'un arrêt des selles, constipation) n'est
en général associée à aucun effet secondaire
En cas d'absorption très faible de
liquides et lorsqu'existe un rétrécissement
pathologique de l'intestin, il est
possible cependant de former un bouchon
iléal avec ces mucilages collants
Laxatifs osmotiques (C). Ce sont
des particules solubles, mais non absorbées,
qui en raison de leurs propriétés
osmotiques maintiennent l'eau dans l'intestin
la pression osmotique du contenu
intestinal (concentration des particules)
correspond toujours à celle de l'espace
extracellulaire La muqueuse intestinale
ne peut pas maintenir une pression osmotique
inférieure ou supérieure a cell
du contenu intestinal II se produit don6
une absorption des solutés de façon K e
osmotique, ceci signifie que l'absorption
par ex de NaCl et de glucose est assn
dée a celle d'une quantité d'eau corres-'
pondante Au contraire, l'eau reste danc
l'intestin lorsque les molécules ne sont
pas absorbées
Dans le cas du sulfate de sodium
Na^SO^, et du MgSO^ (sulfate de ma
gnesie), les amons sulfates ne sont pas
absorbés et retiennent également les cations
pour maintenir l'équilibre des
charges Les ions Mg peuvent en outre
stimuler au niveau de la muqueuse duo
denale la libération de cholécystokinine/
pancréatozymme, qui augmente
aussi le pénstaltisme Ces laxatifs appelés
laxatifs salins, provoquent 1-3 h
après leur administration (si possible en
solution isotonique) des selles liquides
Ils sont utilises pour la vidange de l'intestin
(par exemple avant une opération)
ou pour accélérer l'élimination après
un empoisonnement Les contre-indications
sont dues au fait qu'une faible
partie des cations est absorbée Le sulfate
de soude à cause de son contenu en
Na4^ est contre-indiqué en cas d'hypertension,
insuffisance cardiaque et
oedème , le sulfate de magnésie a cause
de la possibilité d'une intoxication par le
magnésium dans une insuffisance
rénale
Le manmtol et le sorbitol pour lesquels
la membrane cellulaire ne contient
aucun système de transport, au contraire
du glucose, agissent également comme
laxatifs osmotiques
Le lactulose, un disacchande qui
n'est pas hydrolyse par les enzymes digestives,
agit aussi comme laxatif osmotique
La fermentation du lactulose par
les bactéries du côlon, provoque une acidification
du contenu intestinal et une
altération de la flore bactérienne Le lactulose
est utilisé en cas d'insuffisance
hépatique, pour bloquer la formation par
les bactéries d'ammoniaque ainsi que
son absorption (NH^ forme absorbée
-> NH4+ non absorbe), de façon a éviter
ainsi un coma hépatique.

Laxati-fs 169
C. Laxatifs osmotiques

170 Laxatifs
2. Substances irritant l'intestin.
Les laxatifs de ce groupe exercent une
action irritante sur la muqueuse de l'intestin
(A). L'absorption de fluide diminue
le péristaltisme, la sécrétion de
fluide et le remplissage accru de l'intestin
le stimulent ; la stimulation de
terminaisons sensitives entraîne par
voie réflexe une augmentation de la
motricité intestinale. Selon le site de
l'irritation, on distingue • l'huile de
ricin irritant l'intestin grêle, l'anthraquinone
irritant le gros intestin et les
substances apparentées, dérivées du diphénylméthane
(p. 172).
Abus des laxatifs. L'idée qu'il est
nécessaire d'aller à la selle au moins
une fois par jour est très répandue. Le
rythme de 3 fois par semaine est cependant
tout à fait normal. L'idée assez répandue
dans l'ancien temps, que l'absorption
des molécules contenues dans
l'intestin était néfaste pour l'organisme
est sans doute à la base de ce désir de
selles plus fréquentes. C'est ainsi que
les purges faisaient, il y a longtemps,
partie de l'arsenal thérapeutique usuel.
On sait aujourd'hui, qu'un empoisonnement
par les molécules du contenu
Intestinal est impossible dans le cas
d'un fonctionnement normal du foie.
Malgré tout, les laxatifs se trouvent parfois
vendus comme moyen de « purification
du sang » ou bien de « nettoyage
de l'organisme ».
Si l'on remplace l'absence de ballast
dans la « nourriture actuelle » par
la prise de composés correspondants
(fibres, mucilages), il n'y a rien à redire.
L'utilisation de laxatifs irritant
l'intestin n'est cependant pas sans
danger. Il existe le risque de ne plus
pouvoir aller à la selle sans ce moyen :
dépendance vis-à-vis des laxatifs. La
prise chronique de laxatifs irritants perturbe
le contenu de l'organisme en eau
et électrolytes et peut provoquer des
symptômes divers (par ex. perturbations
du rythme cardiaque liées à une
hypokaliémie).
Causes d'une dépendance vi '
vis-dés laxatifs (B). Le réflexe de déf*
cation est déclenché par le remplissae
du rectum. Une défécation norrn ^e
vide le gros intestin jusqu'à la branA
descendante du côlon. L'intervalle d
temps jusqu'à la prochaine défécann6
spontanée dépend donc de la vîtes n
avec laquelle ce segment de l'intestin s0
remplit de nouveau. Un laxatif irritant
administré à sa dose efficace vide l'in
tégralité du côlon. De façon logique »
doit alors s'écouler un temps plus loua
jusqu'à ce qu'une nouvelle défécation
spontanée soit possible. Craignant la
constipation, le sujet impatient utilise à
nouveau les laxatifs, ce qui conduit à
l'effet souhaité mais, à nouveau, à une
vidange de la partie haute du côlon
Après l'arrêt d'un laxatif on ne doit
donc pas être alarmé par la survenue
d'une « pause compensatrice » (I).
Dans le gros intestin, le contenu
fluide provenant de l'intestin grêle
s'épaissit par absorption d'eau et de
sels (passant d'environ 1 000 à 150 ml
chaque jour). Si sous l'action d'un
laxatif irritant on provoque une vidange
prématurée, cela signifie aussi une perte
entérale d'eau, de NaCl et de KC1.
L'organisme compense l'appauvrissement
en eau et en NaCl par une sécrétion
accrue d'aldostérone (p. 162);
cette hormone en effet stimule leur reabsorption
rénale. Son effet cependant
s'accompagne d'une élimination rénale
de KC1. Les pertes entérales et rénales
de K* s'additionnent et mènent à un appauvrissement
de l'organisme en K^, et
une chute de la concentration sanguine
(hypokaliémie). Cet état s'accompagne
d'une diminution du péristaltisme intestinal
(« paresse intestinale »). Le sujet
constate une « constipation », prend de
nouveau des laxatifs et le cercle infernal
est ainsi bouclé (2).

Laxatifs 171

172 Laxatifs
2. a. Laxatifs irritant l'intestin
grêle : huile de ricin
L'huile de ricin provient de Ricinus
communis (Palmier du christ, sur la figure
sont présentés un rameau, une
grappe de rieurs et une graine). Elle est
obtenue par pression des graines (représentées
grandeur nature sur l'image).
Après prise orale de 10-30 ml d'huile
de ricin on provoque environ 1/2 à 3 h
plus tard des selles liquides. Ce n'est
pas l'huile de ricin qui est active mais
l'acide ricinoléique. Celui-ci est formé
au cours des réactions typiques de la dégradation
des graisses : la muqueuse
duodénale libère dans le sang l'hormone
intestinale, cholécystokinine /
pancréatozymine ; celle-ci stimule la
contraction de la vésicule biliaire et la
libération d'acides biliaires ainsi que la
sécrétion de lipase par le pancréas
(CCK/PZ stimule aussi le péristaltisme
intestinal). En raison de son action radicale,
l'huile de ricin ne convient pas au
traitement d'une constipation normale.
Après absorption orale d'une substance
toxique l'huile de ricin peut être utilisée
pour accélérer l'élimination du poison
par les voies naturelles et empêcher son
absorption. Dans le cas d'une absorption
de poisons lipophiles, qui est facilitée
par les sels biliaires, l'huile de
ricin n'est pas recommandée.
2. b. Laxatifs irritant le côlon
(p. 174 et suivantes)
Dérivés de l'anthraquinone (p. 175 A).
Ce sont des produits végétaux. On les
trouve dans les feuilles ou les fruits du
séné, l'écorce de cascara ou de bourdaine
(Cortex frangulae, Cascara sagrada),
les racines de rhubarbe
(Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits
de feuilles d'aloès (p. 174). La structure
de base des anthraquinones est décrite
dans la figure de la p. 175 A. Dans ces
anthraquinones, on trouve, entre autres,
deux groupements hydroxyle dont l'un
est associé à un sucre (glucose, rhamnose).
Après la prise du glycoside anthraquinonique
se produit avec un
temps de latence d'environ 6-8 h
l'émission de fèces molles. Les glycosides
ne sont pas actifs par eux-mêmes
mais sont transformés par les bactéries
intestinales pour donner la forme active.
Dérivés du diphénylméthane
(p. 175 B). Ils dérivent de la phénol.
phtaléine, substance à action laxative
mais dont l'administration peut entraîner
dans quelques cas rares des réactions
allergiques sévères. Le bisacodyl
et le picosulfate de sodium sont d'abord
transformés par les bactéries de l'intestin
en substances actives stimulant
l'intestin. Après prise orale, le bisacodyl
subit l'élimination d'un groupement
acétyle, est absorbé, conjugué
dans le foie à l'acide glucuronique (ou à
l'acide sulfurique, p. 38) et enfin éliminé
avec la bile dans le duodénum.
Environ 6-8 h après la prise orale, se
produit l'émission de selles molles et
bien formées. Sous forme de suppositoire,
le bisacodyl produit son effet en
moins d'une heure.
Indications des laxatifs irritant
le côlon : pour éviter les contractions
abdominales lors des selles : état postopératoire,
infarctus du myocarde, attaque
d'apoplexie ; pour adoucir les
douleurs en cas de lésions anales : fissures,
hémorroïdes. Les laxatifs sont
strictement contre-indiqués en cas de
douleurs abdominales d'origine inconnue.
3. Laxatifs lubrifiants. L'huile
de paraffine n'est pratiquement pas absorbée
et rend les fèces plus glissantes.
Elle bloque l'absorption des vitamines
liposolubles. L'absorption de gouttelettes
de paraffine peut aboutir à la formation
dans les ganglions lymphoides
de l'intestin, de granulomes. Par passage
dans le tractus respiratoire, la paraffine
peut provoquer une pneumonie
interstitielle. A cause de ces effets secondaires,
son administration n'est pa8
recommandée.

Laxatifs 173
A- Laxatifs irritant l'intestin grêle : huile de ricin

174 Laxatifs
séné bourdaine
rhubarbe aloes
A. Plantes contenant des anthraquinones couplées à une chaîne glycosidique

Laxatifs 175

176 Anti-diarrhéiques
Traitement d'une diarrhée
Origines d'une diarrhée (en rouge) : de
nombreuses bactéries (par ex. celle responsable
du choléra) sécrètent des
toxines qui inhibent la capacité des cellules
de l'épithélium à absorber l'eau et
le NaCl, et qui augmentent les sécrétions
de liquide par la muqueuse. Les
bactéries ou les virus pénétrant dans la
paroi intestinale déclenchent une inflammation
associée à une augmentation
de la sécrétion de fluide dans la
lumière intestinale. La musculature de
l'intestin réagit en augmentant le péristaltisme.
Les buts du traitement avec des
anti-diarrhéiques sont les suivants :
1. empêcher une perte d'eau et d'électrolytes
par l'organisme ; 2. interrompre
les selles fréquentes qui ne sont
pas dangereuses mais gênantes. Les différentes
possibilités thérapeutiques
utilisées (en vert) répondent plus ou
moins bien à ces buts.
Les adsorbants sont des matières
non absorbées avec une surface considérable.
Les différentes molécules et
entre autres les toxines se fixent sur
cette surface et sont donc inactivées et
finalement éliminées. Le charbon médicinal
est un charbon de bois ayant
conservé la structure cellulaire et qui
présente une surface particulièrement
importante. La dose utilisée pour un
traitement efficace des diarrhées est de
4 à 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin,
un silicate d'aluminium hydraté.
Solutions orales de réhydratation
(pour 1 1 d'eau bouillie, 3,5 g de
NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de
NaHCOs, 1,5 g de KC1). Les solutions
contenant du glucose et des électrolytes
constituent un apport de fluide qui peut
être absorbé après administration orale,
car les toxines n'altèrent pas le transport
simultané de glucose et de Na4' au
niveau de la muqueuse intestinale (ni
celui de l'eau). De cette façon, les selles
fréquentes ne sont certes pas empêchées,
mais on remédie avec succès à la
perte d'électrolytes.
Opioïdes. La stimulation des récepteurs
opiacés des plexus nerveux de
la paroi intestinale inhibe les mouv
ments propulsants le contenu ve?
l'avant et augmente les mouvement5
pendulaires. Cet effet anti-diarrhéiois
était autrefois obtenu par administratin6
de teinture ^d'opium, contenant de I11
morphine. À cause des effets centrau»
(sédation, dépression respiratoire
risque de toxicomanie), on utilise es'
sentiellement des dérivés ayant une action
périphérique. Tandis que le diphénoxylate
peut encore provoquer dgi
actions centrales marquées, le lupéramide
à dose normale ne touche pas les
fonctions cérébrales. Le lopéramide est
donc l'opioïde anti-diarrhéique dp
choix. En raison du temps de contact
plus élevé du contenu intestinal avec la
muqueuse, l'absorption de ^fluide peut
également être améliorée. À dose trop
élevée existe le risque d'une occlusion
intestinale. Traitement contre-indiqué
chez les enfants de moins de 2 ans.
Substances antibactériennes.
C'est seulement lorsque les bactéries
constituent la cause manifeste de la
diarrhée que l'administration de ces
substances (p. 270, cotrimoxazole) a un
sens. C'est rarement le cas. Il faut se
souvenir que les antibiotiques altèrent
également la flore intestinale de l'organisme,
ce qui peut entraîner une diarrhée.
Substances astringentes, par
exemple les tannins (dans les remèdes
de bonne femme, le thé fort) ou les sels
métalliques. Ils précipitent les protéines
de surface et peuvent ainsi provoquer
une « imperméabilité » relative de la
muqueuse. La dénaturation des protéines
ne doit pas toucher les protéines
cellulaires, sinon on aboutirait à la destruction
des cellules. Les astringents
peuvent provoquer une constipation
(voir sels d'aluminium, p. 164). mais
leur effet dans le traitement des diarrhées
est douteux.
Mucilages, par ex. la pectine (la
pomme râpée dans les recettes de bonne
femme). Ce sont des polysacchandes
qui gonflent en présence d'eau. Ils solidifient
ainsi le contenu intestinal mais
ne possèdent aucun autre effet fav°-
rable manifeste.

Anti-diarrhéiques 177
*• Anti-diarrhéiques et leurs sites d'action

178 Autres médicaments du tractus gastro-intestinal
Agents pour la dissolution
des calculs biliaires (A)
Le cholestérol déverse par le foie dans la
bile, insoluble dans l'eau par lui-même,
sera maintenu en solution dans la bile
sous forme de micelles avec les acides
biliaires (et des phospholipides) S il y a
plus de cholestérol déverse par le foie
que les acides biliaires ne peuvent en
emulsionner, il précipite et aboutit a la
formation de calculs
La bile « non saturée en cholestérol
» peut faire passer le cholestérol
précipite sous forme micellaire et dissoudre
ainsi les calculs de cholestérol
On utilise dans ce but une prise orale
d'acide ursodésoxycholique (AUDC)
ou d'acide chénodésoxycholique
(ACDC) Ces deux molécules sont deux
isomères naturels des acides biliaires
(groupement hydroxyle en position 7 (3
AUDC , en position 7 a ACDC) Leur
participation au contenu en acides biliaires
de l'organisme est en temps
normal très faible (voir le diagramme
circulaire en A), mais croît de façon notable
cependant lors d'une prise chronique
les sels biliaires subissent un
cycle enterohepatique Ils sont en particulier
presque complètement reabsorbés
dans l iléon La faible perte dans les
fèces sera compensée par une neosynthese
hépatique de sorte que le contenu
en acide biliaire reste constant (3-5 g)
L apport exogène élimine la nécessité
d une neosynthese hépatique d'acide biliaire
, la proportion relative du composé
administre dans le contenu total s'accroît
En raison de cette modification de
composition, le pouvoir d'entraînement
du cholestérol par la bile augmente Les
calculs peuvent être dissous en l espace
d un traitement de 1 — 2 ans, si certaines
conditions sont remplies les calculs
sont formes de cholestérol pur et
sont d'une taille <15 mm , les fonctions
biliaires sont normales et il n'y a pas de
maladie hépatique , les patients sont si
possible d un poids normal L'AUDC est
plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg)
et mieux supporte que l'ACDC
(15 mg/kg/jour, avec très souvent des
diarrhées et une augmentation sanen
des enzymes hépatiques) A l'issue d'1116
traitement couronne de succès peiiv11'1
apparaître de nouveaux calculs en*
Par comparaison avec le traitement
chirurgical des calculs biliaires la diss
lution médicamenteuse joue un rfi?
assez faible
Rappelons que l'AUDC a égale
ment une utilité en cas de cirrhose h
liaire primaire
Cholérétiques : ils stimulent la
formation d'une bile plus diluée mais cp
principe n a pratiquement aucun intérêt
thérapeutique
Cholagogues : ces agents stinm
lent la contraction et la vidange de la vésicule
biliaire, par exemple le jaune
d'oeuf MgSC>4 un laxatif osmotique, la
ceruletide un analogue de la cholecystokimne
(administration parenterale) Ces
agents sont utilises pour tester les fonc
tions de la vésicule biliaire
Enzymes pancréatiques (B).Ils
proviennent des animaux de bouchene
et servent de substituants en cas d insuf
fisance pancréatique secretoire (entre
autres avec troubles de la digestion des
graisses et steatorrhee) En temps
normal, la sécrétion d'enzymes pancrea
tiques est stimulée par une hormone intestinale,
cholecystokinme / pancreato
zymine, libérée dans le sang par la
muqueuse intestinale au contact du bol
alimentaire Lors de l'administration
orale d'enzymes pancréatiques il faut
prendre en compte le fait que ces enzymes
seront partiellement mactivees en
milieu acide dans l'estomac (particulie
rement les lipases) Ces enzymes seront
donc administrées sous des formes galeniques
résistantes aux sucs gastriques
Lutte contre le météorisme (C).
Ces agents sont utilises contre le meteo
nsme (accumulation excessive de gaz
dans le tractus digestif) Disperses sous
forme de petites bulles dans le contenu
de l'intestin ces gaz empêchent la progression
du chyme Les agents « antimousse
» de type dimeticone (dimethylpolysiloxane)
et simeticone, qui sont
administres par voie orale, stimulent la
séparation des composants

Autres médicaments du tractus gastro-intestinal 179

180 Produits agissant sur le système moteur
Substances actives sur le système
moteur
La plus petite unité fonctionnelle d'un
muscle squelettique est la fibre musculaire
striée. La contraction est déclenchée
par une « impulsion » émanant de
leurs nerfs moteurs. Conformément au
déroulement prévu des mouvements, le
cerveau envoie d'abord une impulsion
dans la moelle épinière. Cet influx aboutit
à un motoneurone dans la corne antérieure
de la moelle. Les prolongements de
ce neurone sous forme d'un faisceau de
fibres motrices parviennent aux cellules
musculaires. Les mouvements réflexes
élémentaires à des excitations sensitives
qui parviennent à la moelle épinière par la
racine postérieure, se produisent sans intervention
du cerveau. Pour éviter une stimulation
trop forte des nerfs moteurs ou
une contraction prolongée des muscles en
cas d'excitation persistante d'une terminaison
sensitive, sont intercalées dans les
circuits nerveux à travers lesquels l'influx
se propage jusqu'à la moelle épinière des
cellules inhibitrices (encore appelées intemeurones
inhibiteurs).
La transmission neuromusculaire
(B) de la stimulation du nerf moteur à la
fibre musculaire se produit au niveau de la
plaque motrice. L'influx nerveux libère
de l'acétylcholine (ACh) au niveau de la
terminaison ; celle-ci se fixe aux récepteurs
nicotiniques de la plaque motrice.
La stimulation des récepteurs provoque la
dépolarisation de la plaque motrice et déclenche
dans le sarcolemme environnant
l'apparition d'un potentiel d'action qui se
propage. Le potentiel d'action entraîne
dans les fibres musculaires la libération
de Ça1* à partir de sites de stockage situés
dans le réticulum sarcoplasmique. L'augmentation
de la concentration de Ca^ entraîne
la contraction des myofilaments
(couplage électro-mécanique). Pendant ce
temps, l'ACh est dégradée par l'acétylcholinestérase
(p. 100), l'excitation de la
plaque motrice disparaît. En conséquence,
aucun potentiel d'action ne se déclenche
et le calcium est pompé de nouveau
dans le réticulum ce qui entraîne une
relaxation des myofilaments.
Les molécules importantes sur le
plan clinique agissent toutes (à l'exception
du dantrolène) sur le contrôle n
veux des cellules musculaires (\ n
p. 182 et suivantes). ' '
Myotonolytiques (A), ils ^
nuent le tonus musculaire en renforçant
l'action des interneurones inhibiteur
dans la moelle. Les myotonolytiques son^
utilisés pour le traitement de conti iietioi»
musculaires douloureuses par exeninlp
associées à des maladies spinales. Le<
benwdiaiépines augmentent l'activité du
neurotransmetteur inhibiteur, le GABA
au niveau des récepteurs GABA
(p. 224). Le baclofène stimule les récep*
leurs GABAg.
Les poisons contracturants. La
toxine tétanique (cause du tétanos) et la
strychnine inhibent l'activité des interneurones
inhibiteurs, qui utilisent un
acide aminé, la glycine, comme neurotransmetteur
(A). La conséquence d'une
propagation non contrôlée des influx nerveux
jusqu'à la moelle épinière est l'apparition
de crampes. La contracture des
muscles respiratoires constitue un danger
mortel.
Toxine botulinique. C'est le plus
puissant poison connu, extrait de
Clostridium botulinum. La dose nécessaire
pour tuer un adulte est de
0,000003 mg. Elle inhibe la libéidtion
d'acétylcholine par les terminaisons nerveuses
motrices (mais aussi parasympathiques).
La mort est due à une paralysie
des muscles respiratoires.
La toxine botulinique peut être utilisée
localement, à très faible dose. par
exemple dans le cas de crampes des paupières
(blépharospasme).
Une augmentation pathologique de
la concentration des ions Mg provoque
également une inhibition de la transmission
neuromusculaire.
Le dantrolène agit dans les cellules
musculaires au niveau du couplage électromécanique,
en inhibitant la libération
de calcium du réticulum. Il est employé
aussi bien dans les cas douloureux de
spasticité chez des patients atteints de lésions
spinales, que dans des maladies
musculaires associées à une libération
exagérée de calcium (hyperthermie maligne).

Produits agissant sur le système moteur 181
"• inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage
Btectro-mécanique
&'

182 Produits agissant sur le système moteur
Myorelaxants
Les myorelaxants entraînent un blocage
des muscles squelettiques en position
relâchée. Ils se lient aux récepteurs de
l'acétylcholine de la plaque motrice et
bloquent la transmission neuromusculaire
(p. 180). Selon que la liaison aux
récepteurs de l'acétylcholine est associée
à un blocage ou une stimulation de
la plaque motrice, on distinguera les
myorelaxants non dépolarisants et les
myorelaxants dépolarisants (p. 184).
Associés à un anesthésique, les myorelaxants
empêchent qu'une intervention
chirurgicale ne soit perturbée par Fes
contractions musculaires du patient
(P.214).
Myorelaxants non dépolarisants
Curare est le nom du poison végétal des
flèches des indiens d'Amérique du Sud.
Un être vivant qui est touché par une
flèche enduite de curare subit sous
l'effet du poison qui se répand rapidement
dans son organisme une paralysie
des muscles squelettiques et meurt car
ses muscles respiratoires se bloquent
(paralysie respiratoire périphérique).
L'animal abattu peut être consommé
sans danger car le poison n'est pratiquement
pas absorbé au niveau du
tractus intestinal. Le principe actif du
curare sur le plan médicinal est la d-tubocurarine.
Elle possède un ammonium
quaternaire et à l'extrémité opposée
un atome d'azote protoné à pH
physiologique. Tous les autres myorelaxants
possèdent également deux
atomes d'azote chargés positivement.
La présence d'une charge positive permanente
sur l'ammonium quaternaire
explique sa très mauvaise absorption
intestinale. La d-tubocurarine sera utilisée
en injection i.v. (dose usuelle : environ
10 mg). Elle se fixe aux récepteurs
nicotiniques de la plaque motrice
sans les stimuler et agit comme un antagoniste
compétitifàe l'ACh ; elle empêche
la liaison de l'ACh libérée et par
là même la transmission neuromusculaire.
La relaxation musculaire se produit
dans un intervalle de 4 min. La
d-tubocurarine ne pénètre pas dans le
SNC. Le patient serait alors témoin en
pleine conscience de la paralysie de sa
musculature et de son incapacité à respirer,
sans pouvoir s'exprimer d'une
façon quelconque. C'est pour cette
raison qu'il est nécessaire, avant d'administrer
un myorelaxant, de donner
une substance provoquant la perte de
conscience (narcotique). L'action d'une
dose dure environ 30 minutes.
Cette durée d'action peut être raccourcie
par la prise d'un inhibiteur de
l'acétylcholinestérase par ex. la néostigmine
(p. 102). Compte tenu de l'inhibition
de la dégradation de l'ACh libérée,
sa concentration augmente dans
la plaque motrice, l'ACh déplace de
façon compétitive la d-tubocurarine des
récepteurs et permet au muscle de se
contracter à nouveau.
Les effets secondaires de la d-tubocurarine
peuvent être une libération
non allergique d'histamine par les mastocytes
avec bronchospasme, urticaire
et hypertension. On attribue cependant
le plus souvent la chute de tension à un
blocage des ganglions.
Le pancuronium est un composé
de synthèse, souvent utilisé aujourd'hui,
ne jouant aucun rôle sur la libération
d'histamine ou le blocage des ganglions.
Le pancuronium est environ
5 fois plus actif que la d-tubocurarine,
l'effet dure plus longtemps. On observe
une augmentation de la fréquence cardiaque
et de la pression artérielle liées
au blocage des récepteurs muscariniques
de l'ACh au niveau cardiaque.
Il existe d'autres myorelaxants
non dépolarisants, ce sont : les dérivés
du pancuronium, vecuronium, rocuronium
et pipecuronium ainsi que l'aicuronium
qui dérive d'un alcaloïde, la
toxiférine. L'atracurium possède la
particularité d'être dégradé spontanément,
sans participation d'enzymes. La
disparition de son action est donc indépendante
des fonctions des organes
d'élimination.

Produits agissant sur le système moteur 183

184 Produits agissant sur le système moteur
Myorelaxants dépolarisants
La succinylcholine a une utilité clinique
(succinyidicholine, suxaméthonium. A).
Dans son cas, il s'agit en quelque sorte
d'un double de l'ACh. Comme l'acétylcholine,
la succinylcholine agit au niveau
des récepteurs nicotiniques de la
plaque motrice comme un agoniste.
Malgré tout, elle provoque une relaxation
musculaire : à l'inverse de l'ACh, la
succinylcholine n'est pas hydrolysée par
l'acétylcholinestérase. Elle constitue
seulement un substrat des cholinestérases
non spécifiques (cholinestérases
sériques, p. 100). La succinylcholine
sera donc dégradée plus lentement que
l'ACh, persistera donc quelques minutes
dans la fente synaptique et dépolarisera
la plaque motrice pendant un temps
correspondant. La dépolarisation de la
plaque motrice suscite d'abord dans la
membrane des cellules musculaires environnantes
la propagation d'un potentiel
d'action et la contraction des fibres
musculaires : après injection intraveineuse
on peut observer des petits tressaillements
des muscles.
La naissance d'un nouveau potentiel
d'action à proximité de la plaque
motrice n'est possible que lorsque celleci
demeure non stimulée pendant un certain
laps de temps et peut se repolariser.
Le potentiel d'action repose sur l'ouverture
d'une protéine canal pour les ions
Na^ à travers laquelle se produit un flux
d'ions Na^ qui dépolarise la membrane.
Après quelques millisecondes, les canaux
sodiques se ferment automatiquement
(inactivation), le potentiel de membrane
revient à sa valeur de repos, le
potentiel d'action se termine. Aussi
longtemps que le potentiel de membrane
ne s'est pas rapproché de sa valeur de
repos, l'ouverture des canaux sodiques
et donc la formation du potentiel d'action
suivant sont impossibles. Dans le
cas d'une libération d'acétylcholine, la
repolarisation de la plaque motrice et un
retour de l'excitabilité des canaux ioniques
dans les membranes environnantes
se produisent rapidement à cause
de la dégradation très rapide par l'acétylcholinestérase.
Pour la succinylcholine,
la dépolarisation de la plaque motrice e>
également du domaine membranaire
alentour persiste. Les canaux sodiques
sont maintenus dans un état inactivé et
de ce fait il n'est pas possible de générer
un potentiel d'action dans les membranes
environnantes.
Comme la plupart des fibres musculaires
sont innervées par l'intermédiaire
d'une seule plaque motrice
l'excitation de celle-ci permet la propagation
d'un potentiel d'action à travers
la membrane cellulaire sur plus de
30 cm. Le blocage des potentiels d'action
maintient la fibre musculaire dans
un état relaxé.
L'action d'une dose habituelle de
succinylcholine persiste seulement une
dizaine de minutes. Elle est souvent administrée
au début d'une anesthésie pour
faciliter l'intubation. L'action de la succinylcholine
n'est pas augmentée de
façon nette par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase.
Chez les rares patients
ayant un déficit génétique en pseudocholinestérase
(estérase non spécifique),
l'action de la succinylcholine est notablement
prolongée.
Comme la dépolarisation prolongée
est associée à un efflux d'ions
K^ on peut aboutir à une hyperkaliémie
(avec danger d'arythmies cardiaques).
C'est seulement dans quelques types de
muscle (par exemple les muscles externes
de l'oeil) que les fibres musculaires
sont innervées par plusieurs
plaques motrices. Dans ce cas, la succinylcholine
déclenche une dépolarisation
répartie sur la totalité de la fibre. Ceci est
associé à une contraction prolongée : la
pression interne de l'oeil s'élève, ce qui
doit être surveillé pendant une opération
de l'oeil.
Pour les muscles squelettiques
dont le nerf a été sectionné, on observe
que les récepteurs de l'acétylcholine se
répartissent sur la totalité de la membrane
de la fibre. Dans ce cas également,
la succinylcholine produirait une dépolarisation
prolongée et une contracture
ainsi que le déclenchement d'une hyperkaliémie.
Ceci peut par exemple se produire
à la suite d'une opération chez un
patient polytraumatisé.

Produits agissant sur le système moteur 185

186 Produits agissant sur le système moteur
Antiparkinsoniens
La maladie de Parkinson (paralysie agitante)
est associée à une destruction
des neurones dopaminergiques qui
relient la substantiel nigra au corpus
striatum et participent au contrôle des
activités motrices extrapyramidales en
inhibant l'activité des neurones cholinergiques.
La maladie repose sur un déficit
en dopamine (D) et un excès relatif
en acétylcholine. Les principaux symptômes
de la maladie sont : une pauvreté
de mouvement (akinésie) une rigidité
des muscles (rigor) et des tremblements
(tremor).
A l'aide de moyens pharmacologiques,
on cherchera à équilibrer et
compenser la carence en D ou à diminuer
la prépondérance de l'activité cholinergique.
L-DOPA. Comme il s'agit d'un
déficit en D dans le système nerveux
central, il est nécessaire de remplacer la
D dans ce système. La D, catécholamine
polaire, ne peut cependant pas traverser
la barrière hémato-encéphalique. C'est
pourquoi on utilisera son précuseur la
L-DihydrOxyPhénylAlanine (L-DOPA)
qui, en tant qu'acide aminé, sera transportée
de façon active à travers la barrière
hémato-encéphalique, et sera ensuite
décarboxylée in situ par la
DOPA-décarboxylase pour donner la D.
La L-DOPA apportée est également
transformée en D à l'extérieur
du cerveau. Elle n'est cependant pas nécessaire
et produira seulement des
effets indésirables (tachycardie, altérations
du rythme par suite d'une stimulation
des récepteurs (3i [p. 114] et
chute de tension). La formation de D en
périphérie peut être inhibée par l'administration
simultanée d'inhibiteurs de la
DOPA-décarboxylase (carbidopa, bensérazide).
Ceux-ci ne traversent pas la
barrière hémato-encéphalique et la décarboxylation
dans le cerveau demeure
inchangée.
Les effets secondaires d'une élévation
cérébrale de la concentration de
D peuvent être : hyperkinésie, vomissements,
altérations psychiques.
Agonistes dopaminergiqugg
Pour compenser le déficit central en do-'
pamine, on peut utiliser des agonistes
dopaminergiques comme la bromocrin.
tine (p. 114), le lisuride et le pergolide
Les effets secondaires de ces agonistes
ne sont pas différents de ceux de la
L-DOPA.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase-B (MAO-B). La monoamine
oxydase existe sous forme de deux
isoenzymes la MAO-A et la MAO-B.
Le foie contient les deux formes, le
corps strié est riche en MAO-B. Cette
isoenzyme peut être bloquée par la
sélégilme ; la dégradation des aminés
biogènes (noradrénaline, adrénaline,
sérotonine) en périphérie ne sera pas
bloquée car la capacité de la MAO-A
demeure.
Anticholinergiques. Les antagonistes
des récepteurs muscariniques
de l'acétylcholine ayant une action
centrale (par ex. bematropine, bipéridène,
p. 106), permettent de diminuer
l'excès relatif de l'activité cholinergique
(en particulier les tremblements).
Les effets secondaires
typiques, de type atropinique, limitent
les doses utilisables. Il n'est pas possible
d'obtenir une disparition totale
des symptômes.
Amantadine. Au début de la maladie,
les symptômes peuvent être atténués
avec l'amantadine. Le mécanisme
d'action de l'amantadine est vraisemblablement
un blocage du canal ionique
des récepteurs glutamatergiques
NMDA, et finalement une diminution
de la libération d'acétylcholine.
L'administration de L-DOPA ou
d'un agoniste dopaminergique constitue
le traitement le plus efficace de la
maladie de Parkinson. C'est seulement
' dans les stades précoces de la maladie
et lorsque certains symptômes prédominent
que l'amantadine ou les anticholinergiques
seront utilisés seuls.
Dans les stades plus tardifs, on devra
combiner plusieurs antiparkinsomens
pour contrôler les symptômes de la
maladie.

Produits agissant sur le système moteur 187
A- Antiparkinsoniens

188 Produits agissant sur le système moteur
Anticpileptiques
L'épilepsie est une maladie cérébrale
chronique, d'étiologie variable, caractérisée
par une excitation neuronale incontrôlée,
survenant par accès et limitée dans
le temps. La décharge électrique qui peut
toucher une zone cérébrale de taille variable
peut être mise en évidence sur
l'électroencéphalogramme sous forme
d'une activité synchronisée et peut se manifester
par des phénomènes moteurs,
sensitifs, psychiques ou végétatifs. Etant
donné que la zone du cerveau touchée par
la stimulation électrique, mais également
l'origine de la décharge électrique peuvent
être très variables, l'épilepsie peut se
manifester sous différentes formes. D'un
point de vue thérapeutique, on distingue :
- les crises généralisées ou focales ;
- les crises avec ou sans perte de
conscience ;
- les crises avec ou sans déclencheur
connu.
Compte tenu de la courte durée des accès
de convulsion un traitement médicamenteux
immédiat n'est pratiquement pas
possible. Les antiépileptiques servent surtout
à la prévention des crises et seront
utilisés dans ce but de façon chronique.
Ce n'est que lorsqu'un état épileptique
persiste (succession de plusieurs accès
cloniques-toniques) qu'un traitement
d'urgence est appliqué, le plus souvent
avec une benzodiazépine, si possible en
i.v., ou à défaut par voie rectale.
Les cellules entraîneuses sont indispensables
au déclenchement de la crise
d'épilepsie. Elles se distinguent des autres
cellules nerveuses par l'instabilité de leur
potentiel de repos, ce qui signifie qu'à la
fin d'un potentiel d'action, persiste un
courant dépolarisant.
Les interventions thérapeutiques ont
donc pour but de stabiliser le potentiel de
membrane des cellules nerveuses et de diminuer
l'excitabilité. Dans chaque forme
d'épilepsie on cherchera d'abord à atteindre
à l'aide d'un médicament une période
dépourvue de crise. Dans le cas
d'accès généralisés, c'est en général
l'acide valproi'que qui sera le premier
choix, tandis que dans le cas de crises
focales et en particulier de crises focales
complexes on préférera la carbamazépine
La dose du médicament est augmentée
jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'accès ou
que les effets secondaires deviennent in.
supportables. Ce n'est que lorsque la nionothérapie
avec des substances différentes
n'est pas suffisante, que l'on
recommandera le passage à une molécule
de deuxième intention ou à une association
(B), et dans ce cas il faut penser au
risque d'interactions pharmacocinétiques
(voir ci-dessous). Le véritable mécanisme
d'action des antiépileptiques n'est pas
connu. Chacune des substances semble
diminuer l'excitabilité par de multiples
mécanismes. En principe, l'excitabilité
d'un neurone peut être diminuée via l'inhibition
d'un neurone excitateur ou la stimulation
d'un neurone inhibiteur. Les
principaux neurones excitateurs utilisent
comme neurotransmetteur l'acide glutamique,
les principaux neurones inhibiteurs
utilisent l'acide -y-aminobutyrique
(GABA) (191 A).
Il existe trois types de récepteurs
du glutamate, dont le récepteur NMDA
joue d'un point de vue thérapeutique le
rôle le plus important (le N-méthyl-Daspartate
est un agoniste de synthèse très
sélectif). Il s'agit d'un canal ionique
activé par un ligand, à travers lequel
pénètrent après stimulation par le glutamate,
des ions sodium mais également
calcium. La lamotrigine, la phénytoïne
et le phénobarbital inhibent entre autres
la libération de glutamate ; lefelbamate
se comporte comme un antagoniste
glutamatergique.
Les benzodiazépine s et \e phénobarbital
renforcent l'activation des récepteurs
GABA^ par une libération physiologique
de GABA (B) (p. 224). L'influx
accru de chlore s'oppose à une dépolarisation
de la membrane. Le progabide est
un analogue direct du GABA. La tiagabine
bloque l'élimination du GABA de la
fente synaptique, en inhibant la recapture
cellulaire. La vigabatrine inhibe la dégradation
du GABA ; la gabapentine augmente
la disponibilité de l'acide glutamique
en tant que précurseur pour l2
synthèse du GABA (B).

Produits agissant sur le système moteur 189

190 Produits agissant sur le système moteur
La carbamazepme 1 acide val
proique et la phen\1ome bloquent des
canaux sodiques dépendants du potentiel
et inhibent la propagation de 1 excitation
électrique
L ethosuximide bloque entre autres
un canal calcique neuronal de type T
(A) II occupe une position a part car il
n'est actif que dans les cas d absences
Tous les antiepileptiques présentent
des effets secondaires mais avec
une intensité très variable Pratiquement
chaque traitement antiepileptique
est accompagne d une sedatwn d une
baisse de concentration et d une diminution
de la motivation De plus des al
terations cutanées ou de la formule sanguine
peuvent imposer un changement
du produit antiepileptique Le phénobarbital
la pnmidone et la phenytome
peuvent conduire a une osteomolacie
(prévention par la vitamine D) ou a une
anémie megaloblastique (prévention
par 1 acide tolique) Au cours du traitement
par la phenytome on peut observer
chez environ 20 % des patients
un développement des gencives (hyperplasie
gingivale)
L acide valproique est moins sédatif
que les autres anticonvulsivants,
les effets secondaires les plus fréquemment
observes sont des tremblements,
des douleurs gastro intestinales et une
augmentation de poids une chute réversible
des cheveux est également une
des conséquences plus rare du traitement
on observe très rarement des atteintes
hépatiques dangereuses en particulier
chez les enfants de moins de
trois ans
Lors de 1 administration de carbamazepine
et en particulier a la suite
d une augmentation rapide de la dose
peuvent apparaître a cote de la sedation
et d une sensation d engourdissement
des signes d intoxication nystagmus
ataxie vision double On
observera souvent des douleurs gastrointestinales
et des éruptions cutanées
La carbamazepme a un effet antidiuretique
(sensibilisation du tubule collecteur
a la vasopressme -» empoisonnement
par l'eau)
La carbamazepme est également
utilisée pour le traitement d'une ne
vralgie tngemmale ou de douleurs neu
ropathiques
L acide valproique la carbarna
zepme et d autres antiepileptiquec
augmentent le risque teratouene
Cependant il est contre indique d m
terrompre le traitement pendant la ç; os
ses'se car le risque pour 1 embryon du
rant une crise est encore plus grand
Dans ces conditions on s attachera
avec un soin particulier a utiliser la dose
la plus faible ayant une action prcven
tive fiable et on cherchera a éviter des
altérations du tube neural par 1 adminis
tration de doses élevées d acide tolique
La carbamazepme la phenvtome
et d autres anticonvulsivants induisent
dans le foie la synthèse d en^mi s par
ticipant a la dégradation des nudica
ments La combinaison d anticomulsi
vants mais également 1 administiation
simultanée d autres médicaments peu
vent conduire a des interactions ayant
une repercussion clinique (surveillance
accrue des niveaux plasmatiques)
D autres substances peuvent être
utilisées dans les epilepsies de l'enfant
souvent difficiles a soigner ce sont par
exemple le bromure 1 ACTH et la
dexamethasone un glucocorticoide
II faut noter qu un ensemble de
médicaments peuvent diminuer le seuil
d'apparition de crampes (neuro
leptiques 1 isomazide un antitubercu
leux ou les antibiotiques P lactames a
forte dose) et sont donc contre indiques
chez des patients epileptiques
Les benzodiazepines sont peu uti
lisees pour des traitements de longue
durée a cause de 1 apparition de pheno
menés de tolérance mais ils constituent
le traitement de choix pour une crise
d epilepsie
Le clomethlazol peut également
être utilise lors de la survenue d une
crise le plus souvent il servira au traite
ment d états agîtes en particulier les
délires alcooliques (ou peuvent appa
raître entre autres des convulsions)

Produits agissant sur le système moteur 191
B Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique

192 Analgésiques
Origine et conduction de la douleur
Le terme de douleur désigne un spectre
de sensations dont les caractéristiqmes
peuvent être très différentes et
doint l'intensité peut aller du désagréable
à l'insupportable. Les stimuli
doialoureux sont enregistrés par des
récepteurs physiologiques, peu différeniciés
sur le plan morphologique
(récepteurs sensitifs) qui sont en fait
des, terminaisons nerveuses libres. Le
cor-ps cellulaire du neurone bipolaire affénent
1 est situé dans le ganglion
spiinal. La conduction de la douleur
est assurée par des fibres non myélinisée;
s (fibres C, vitesse de conduction
0,5i-2 m/s) et des fibres myélinisées
(fibres AS, 5 à 30 m/s.). Les terminaisorns
nerveuses des fibres A8 répondent
à l'a chaleur et à de fortes pressions,
tanidis que les terminaisons des fibres C
réâjgissent aux stimuli chimiques
lonmés à la suite d'une lésion de tissus
(H^, K+, histamine, bradykinine...).
Qui'elle soit provoquée par un stimulus
chilmique, mécanique ou thermique, la
senisation douloureuse est fortement
reniforcée en présence de prostaglandinies
(p. 194).
Des signaux chimiques sont à la
bas;e des douleurs consécutives à une
infliammation ou une ischémie (angine
de poitrine, infarctus) ou encore des
forttes douleurs provoquées dans la cavitég
abdominale par une extension ou
une; stimulation spastique des organes
muisculaires lisses, et qui sont entretenue;
s par une hypoxie s'achevant en
tétamie (douleurs viscérales).
Les fibres A8 et C pénètrent dans
la rmoelle épinière par la racine postériemre
; après relais sur un autre neurone
la v/oie croise de l'autre côté et parvient
au (cerveau par le cordon antérieur. Au
couu-s de l'évolution, les tractus néo- et
spirnothalamiques se sont différenciés.
La zone des noyaux thalamiques dans
laqmelle aboutissent les fibres du tractus
néothalamique, envoient des irnoiii
sions dans des aires définies du ayn '
post-centralis. Un stimulus empruntant
cette voie sera ressenti comme plu
aigu et mieux localisé. Dans le cas dp
noyaux anciens innervés par le tractu
paléospinothalamique, la projection
dans le gyrus post-centralis est diffuse
de sorte que cette voie est considérée
comme la voie de conduction des stimuli
donnant naissance à des douleurs
sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne
peuvent pas être localisées avec précision
par l'individu.
La conduction des impulsions
dans le tractus néo- et paléospinothalamique
est modulée par des fibres descendantes
dont l'origine est dans la formation
réticulée et qui se terminent
dans la moelle épinière au niveau du relais
entre les neurones 1 et 2 (système
antinociceptif descendant). Par la libération
d'oligopeptides (enképhalines),
elles peuvent inhiber le passage
du neurone 1 au neurone 2.
La sensation douloureuse peut
être influencée de la façon suivante :
- interruption de la cause de la douleur,
- diminution de la sensibilité des nocicepteurs
(antipyrétiques, analgésiques,
anesthésiques locaux),
- interruption de la conduction dans
les nerfs sensitifs (anesthésiques locaux),
- suppression du relais des influx douloureux
dans la moelle épinière
(opioïdes),
- inhibition de la perception de la
douleur (opioïdes, narcotiques) et
- modulation de l'assimilation de la
douleur (antidépresseurs comme coanalgésiques).

Analgésiques 193

194 Analgésiques antipyrétiques
Eicosanoïdes
Formation et métabolisme. Les eicosanoïdes,
prostaglandines, thromboxane,
prostacycline et leucotriènes
proviennent dans l'organisme de
l'acide arachidonique, un acide gras à
20 carbones et 4 doubles liaisons (acide
eicosa-tétra-énoïque). L'acide arachidonique,
un constituant habituel des
phospholipides de la membrane cellulaire,
est libéré sous l'action de la phospholipase
A;. Cet acide sert de substrat
à la cyclooxygénase et aux lipooxygénases.
La formation des prostaglandines
(PG), de la prostacycline et du thromboxane
passe par l'intermédiaire d'un
endoperoxyde cyclique. Dans le cas
des PG, il se forme dans la chaîne carbonée
de l'acide gras un noyau cyclopentane.
Avec la lettre suivant l'abréviation
PG (D, E, P, G, H ou I) est
indiquée la différence entre les susbtituants
hydroxyles ou cétones ; l'indice
donne une information sur le nombre de
doubles liaisons, et la lettre grecque sur
la position du groupe hydroxyle en C9
(sur la figure est représentée la PGF^).
Les PG sont en premier lieu dégradées
par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglandine
déshydrogénase. Dans le plasma,
l'inactivation se produit très rapidement,
en un passage à travers le poumon
; 90 % des prostaglandines présentes
dans le plasma seront dégradées.
Il s'agit d'hormones locales, qui ne
s'accumulent en concentrations biologiquement
actives qu'à l'endroit de leur
formation.
Effets biologiques. Chacune des
prostaglandines (PGE, PGF, PGI =
prostacycline) présente des propriétés
biologiques distinctes.
Récepteurs de la douleur. Les
PG augmentent la sensibilité aux stimuli
douleureux usuels (p. 192), ceci
signifie que pour un stimulus donné, la
fréquence du potentiel d'action déclenché
au niveau des nerfs sensitifs est
augmentée.
Centre régulateur de la température
dans l'hypothalamus. Les PG
augmentent la valeur seuil du centre
thennorégulateur, la température de
l'organisme s'élève (fièvre).
Muscles des vaisseaux. Les PQ
provoquent une vasodilatation.
Sécrétions gastriques. Les PQ
accélèrent la formation de mucus et diminuent
la sécrétion d'acide chlorhydrique
(p. 166).
Menstruations. PGF;,, est sans
doute responsable de la nécrose ischémique
de l'endomètre avant les menstruations
; en cas de saignements importants
ou de douleurs durant les
menstruations, il existe vraisemblablement
un déséquilibre des proportions de
chaque prostaglandine.
Musculature utérine. Les PG stimulent
les contractions lors de l'accouchement.
Muscles bronchiques. La PGE;
provoque une bronchodilatation.
Flux sanguin rénal. Dans le cas
d'une réduction du flux sanguin rénal
seront libérées des PG vasodilatatrices
qui vont contrebalancer la réduction de
l'irrigation.
Thromboxane A; et prostacycline
jouent un rôle dans l'agrégabilité
des plaquettes sanguines (p. 148) et
dans la régulation du diamètre des vaisseaux.
Les leucotriènes augmentent la
perméabilité des vaisseaux et constituent
des substances chimiotactiques
pour les polynucléaires neutrophiles.
Comme constituants de la slow reacting
substance of anaphylaxis ce sont
des médiateurs des réactions allergiques
(p. 320) ; en association avec les
prostaglandines, ils peuvent déclencher
l'ensemble des symptômes caractéristiques
d'une inflammation (chaleur,
rougeur, gonflement et douleur).
Utilisation thérapeutique. Les
dérivés des prostaglandines seront utilisés
pour le déclenchement d'un accouchement
et entre autres, pour une interruption
de grossesse (p. 126), dans le
cas d'un ulcère de l'estomac ( p. 166)
ou de désordres circulatoires.
La tolérance est mauvaise car elles
ne peuvent pas être administrées connue
hormone locale mais doivent plutôt être
utilisées de façon systémique.

Analgésiques antipyrétiques 195

196 Analgésiques antipyrétiques
Analgésiques antipyrétiques
Le paracétamol, les acides amphiphiles
tels l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ibuprofène
et d'autres ainsi que les dérivés
de la pyrazolone, métamizole et propyphénazone
sont appelés analgésiques antipyrétiques,
car ils possèdent tous, à la
différence des analgésiques opioïdes, la
propriété de faire baisser la fièvre.
Le paracétamol a une bonne activité
contre les maux de tête et les maux de
dents, mais il est moins actif contre les
douleurs viscérales ou inflammatoires.
Son mécanisme d'action est inconnu. La
molécule peut être administrée per os ou
sous forme de suppositoire (dose individuelle
0,5-1 g). L'action se manifeste
après environ 30 minutes et dure à peu
près 3 h. Le paracétamol se conjugue dans
l'organisme avec l'acide glucuronique ou
l'acide sulfurique au niveau du groupement
OH phénolique, et est éliminé par le
rein sous cette forme. Aux doses thérapeutiques,
une fraction plus faible sera
oxydée sous forme d'une N-acétyl-p benzoquinonimine
qui sera éliminée après
conjugaison au glutathion. En cas de prise
de doses élevées (environ 10 g), le niveau
de glutathion dans le foie ne suffit plus à
assurer l'élimination et la qumonimine réagit
avec certains composants des cellules
hépatiques : les cellules meurent : nécrose
hépatique. Cependant, si dans les 6-8 h
suivant l'absorption d'une dose élevée de
paracétamol, on injecte par voie i.v. la Nacétylcystéine,
un donneur de groupements
SH, il est possible d'éviter les lésions
hépatiques. Un usage régulier
pendant des années peut provoquer une
altération des fonctions rénales.
L'acide acétylsalicylique (AAS)
possède à côté de son effet analgésique et
antipyrétique une action antiphlogistique.
Les effets peuvent être attribués à une inhibition
de la cyclooxygénase (p. 194).
L'AAS peut être utilisée per os en comprimé,
ou en solution en utilisant un comprimé
effervescent ou encore injectée
sous forme de lysinate (dose analgésique
ou antipyrétique 0,5-1 g). L'AAS est rapidement
hydrolyse d'abord dans l'intestin
et plus tard dans le sang en donnant
l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure
plus longtemps que ne persiste la mole
cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m
nutes), car la cyclooxygénase est inhibée
de façon irréversible par liaison du erou
pement acétyl de l'AAS et la durée d'ac
tion est donc conditionnée par la nouvel!?
synthèse de l'enzyme. De plus, l'acide salicylique
peut également contribuer a
l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'estomac
(p. 198). Chez des patients sensibilisés,
il peut déclencher une bronchoconstriction
(asthme aux analgésiques) et
d'autres réactions pseudoallergiques)
(p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agrégation
des plaquettes (p. 148) sanguines, il
ne doit pas être utilisé chez des patients
ayant des troubles de coagulation. I] faut
faire attention au syndrome de Reye chez
les enfants et les adolescents ; ce syndrome
est observé lors d'une infection virale
associée à de la fièvre avec prise
d'AAS ; son pronostic est mauvais
(altérations cérébrales et hépatiques).
L'administration d'AAS n'est pas recommandée
à la fin de la grossesse : diminution
des contractions, risque de saignements
chez la mère et l'enfant, fermeture
prématurée du canal artériel.
Les anti-inflammatoires acides
(p. 198 et suivantes) se comportent
comme l'AAS.
Le plus puissant des analgésiques
antipyrétiques est le métamizole. Il
permet d'atténuer également les douleurs
viscérales. Son mécanisme d'action est
inconnu. Il est absorbé de façon suffisante
après administration orale ou rectale et
peut, étant soluble dans l'eau, être injecté.
Son métabolite actif, la 4-aminophénazone
a une demi-vie plasmatique (t 1/2)
d'environ 5 heures. La prise de métamizole
est associée à un risque rarissime
mais dangereux d'agranulocytose. Chez
des personnes sensibilisées, on peut en
particulier déclencher un choc circulatoire
après administration intraveineuse.
Le métamizole doit être utilisé seulement
dans les états douloureux qui ne peuvent
pas être traités par d'autres substances.
Vraisemblablement, les propriétés pharmocologiques
et toxicologiques de la/wpyphénaïone
sont identiques à celles du
métamizole.

Analgésiques antipyrétiques 197

198 Analgésiques antipyrétiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
A dose relativement élevée (^ 4 g/j)
l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196)
peut exercer des effets anti-inflammatoires
dans les maladies rhumatismales,
par exemple la polyarthrite rhumatoide.
Dans cette gamme de concentrations peuvent
cependant se manifester des signes
de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements
d'oreille, vertiges, étourdissements,
etc.). La recherche de médicaments
mieux tolérés a conduit au groupe
des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS). Leur caractéristique commune
est leur caractère acide (anti-inflammatoires
acides). Il s'agit soit d'un acide
carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibuprofène,
le naproxène, l'indométacine
[formule p. 315]) ou bien des acides énol
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi
que la phénylbutazone connue depuis
longtemps mais mal tolérée).
Ces substances analgésiques, antipyrétiques
et anti-inflammatoires agissent
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygénase,
mais de façon réversible contrairement
à l'AAS. Ces substances ne
conviennent donc pas comme inhibiteurs
de l'agrégation plaquettaire. Le choix
d'un traitement reposera sur les différences
de propriétés pharmacocinétiques
et d'effets secondaires.
Pharmacocinétique. Les AINS
sont bien absorbés par voie entérale. Leur
liaison aux protéines plasmatiques est
élevée (A). Ils seront éliminés avec une
rapidité très variable ; comparez par
exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue
un rôle important en ce qui concerne la
fréquence des prises et le danger d'accumulation,
L'élimination de l'acide salicylique,
le métabolite formé très rapidement
à partir de l'AAS, présente comme particularité
de dépendre de la dose. Sauf dans
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique
est aisément réabsorbé par le rein.
Une conjugaison hépatique préalable,
principalement sur la glycine (ac. salicylurique)
ou sur l'acide glucuronique, est
une condition nécessaire à une élimination
rapide. C'est lors de l'administration
d'une dose importante que l'on remarque
la capacité limitée des réactions de conju.
gaison : l'augmentation de l'élimination
ne dépend alors que de l'excrétion rénale
de l'acide salicylique non métabolisé, qu,
s'effectue assez lentement.
Effets secondaires caractéristiques
du groupe (B). Ils peuvent être attribués à
l'inhibition de la cyclooxygénase. Les
plus fréquents, altérations de la muqueuse
gastrique avec risque d'ulcère
peptique, sont dus principalement (à côté
d'un effet acide direct) à l'inhibition de la
synthèse des prostaglandines (PG) protégeant
la muqueuse. La gastropathie peut
être empêchée grâce à l'utilisation d'un
analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
Chez des patients sensibilisés, peuvent se
produire des crises d'a.\thme, vraisemblablement
par suite d'une carence en
prostaglandines bronchodilatatrices et
une production accrue de leucotnènes.
Des réactions « pseudo-allergiques »
semblables peuvent survenir avec toutes
les molécules de ce groupe. Les PG
jouent un rôle dans le contrôle de la
circulation rénale comme antagonistes
fonctionnels de l'angiotensine II et de la
noradrénaline. Si leur libération est augmentée
(à la suite d'une hypovolémie par
ex.), l'inhibition de la synthèse de PG
peut entraîner une diminution de la cin ulation
sanguine et des fonctions rénales.
D'autres actions secondaires sont la formation
d'oedèmes et l'augmentation de la
pression artérielle.
On doit également faire attention
aux effets secondaires propres à chaque
substance. Ils touchent par exemple le
SNC (indométacine : maux de tête,
engourdissement, confusion), la peau
(piroxicam : hypersensibilité à la lumière)
ou le sang (phénylbutazone : agranulocytose).
Perspective. Il existe deux isoenzymes
de la cyclooxygénase : Cox-1 qui
est exprimé de façon constitutive (permanente),
par exemple dans l'estomac et les
reins, et Cox-2 qui est formée au cours
des réactions inflammatoires (forme inductible).
Les AINS dont nous disposons
aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes.
On recherche activement des inhibiteurs
sélectifs de Cox 2 qui devraient
théoriquement être mieux supportés.

Analgésiques antipyrétiques 199

200 Analgésiques antipyrétiques
Régulation thermique du corps
et antipyrétiques
La température du corps est d'environ
37° chez l'homme et varie à peu
près de 1 °C au cours de la journée. Au
repos, environ 25 % de la production de
chaleur totale sont fournis par l'activité
métabolique du foie, 20 % par celle du
cerveau, 8 % par celle du coeur et 7 %
par celle des reins. La production de
chaleur augmente fortement lors d'un
effort. La contribution absolue de ces
organes à la production de chaleur
varie peu lors d'une période d'activité
de l'organisme si bien que le travail
musculaire, qui au repos produit environ
25 % de la chaleur du corps, peut
fournir Jusqu'à 90 % de cette chaleur
lors d'une activité physique intense.
Les vaisseaux sanguins qui irriguent
la peau traversent la couche isolante
formée par le tissu adipeux et permettent,
en fonction du diamètre des vaisseaux
et de l'irrigation, de fournir à
l'environnement une quantité de chaleur
très variable. L'irrigation de la
peau peut représenter, selon les besoins,
à peine plus de zéro à 30 % du débit
cardiaque. Le transport de chaleur par
le sang, du site de production à l'intérieur
du corps vers la surface du corps,
est ainsi une voie commode d'élimination
de la chaleur.
À côté de la perte de chaleur par
conduction et rayonnement, il est également
possible d'éliminer de la chaleur
par une production accrue de
sueur. En effet, la sueur s'évapore et
cette évaporation consomme de la chaleur
(chaleur de vaporisation). La
régulation du flux sanguin cutané et de
la production de sueur par le système
nerveux végétatif permet d'ajuster la
valeur effective de la température du
corps au seuil fourni par le centre thermorégulateur
(A). Le système sympathique
peut, soit réduire la perte de
chaleur par une vasoconstriction, soit,
inversement, l'augmenter par une
sécrétion accrue de sueur. Le tremblement
des muscles est un moyen de
l'organisme pour augmenter la production
de chaleur.
Si la production de sueur est in
hibée par un empoisonnement par les na.
rasympatholytiques (ex. atropine) ]„
flux sanguin cutané est augmenté, si on
ne peut parvenir par cette voie à une éli.
mination de chaleur suffisante, on aboutit
à une « surchauffe » (hyperthermie)
Le système de régulation de la
température est en particulier stimulé
par une hyperactivité thyroïdienne
En effet l'hypersécrétion d'hormone
thyroïdienne (élévation du métabolisme
basai) aboutit à une production de chaleur
accrue qui doit être éliminée pour
garder la température du corps à sa valeur
physiologique ; les patients ont une
peau chaude et transpirent.
Le centre thennorégulateur de
l'hypothalamus peut être déconnecté
par des neuroleptiques (p. 234) (Bl)
sans que d'autres centres soient déjà
touchés. De cette façon, il est possible
de refroidir le corps d'un malade sans
qu'une réaction se déclenche (frissons).
Ceci peut être utilisé par exemple en cas
de fièvre intense ou d'une opération du
coeur utilisant une circulation extracorporelle,
où la température du sang peut
être diminuée jusqu'à 10 °C.
À doses élevées, l'alcool et les
barbituriques, inhibent aussi le centre
régulateur (Bl) et produisent ainsi un
refroidissement du corps, qui pour des
températures extérieures plus basses
peut conduire à une hypothermie mortelle
(mort de froid des ivrognes)
Les pyrogènes (par ex. des produits
du métabolisme bactérien) déplacent
vers le haut, vraisemblablement
par l'intermédiaire des prostaglandines
(p. 194) la valeur du thermostat dans le
centre régulateur (B2). L'organisme diminue
la perte de chaleur par une vasoconstriction
des vaisseaux cutanés (sensation
de froid) et augmente la
production de chaleur (frissons, tremblements)
de façon à adapter la température
effective de l'organisme à la valeur
de consigne plus élevée (fièvre).
Les antipyrétiques comme le paracétamol,
l'acide acétylsalicylique et le
métamizole (p. 196) rétablissent la valeur
du thermostat (B2) et entraînent
ainsi une chute de la fièvre.

Analgésiques antipyrétiques 201

202 Anesthésiques locaux
Anesthésiques locaux
Les anesthésiques locaux inhibent de façon
réversible la formation et la transmission
des stimuli dans les cellules
nerveuses. Une action de ce type est recherchée
lorsqu'il s'agit de pratiquer
une intervention douloureuse, par
exemple une opération chirurgicale ou
une extraction dentaire.
Mécanisme d'action. La transmission
de l'information dans les nerfs
se produit sous la forme d'un potentiel
d'action, un changement très rapide du
potentiel de membrane, durant moins
de 1 ms. La dépolarisation a pour origine
un influx rapide d'ions Na vers
l'intérieur de l'axone (A). Cet influx se
produit à travers un canal protéique inclus
dans la membrane qui à l'état ouvert
(activé), laisse pénétrer rapidement
de l'extérieur vers l'intérieur des ions
sodium en suivant le gradient chimique
([Na^,,,, environ 150 mM, [Na4'],,,, environ
7 mM). Cet influx rapide de Na'1'
peut être inhibé par les anesthésiques
locaux ; la transmission de l'excitation
est bloquée (A).
Les principaux anesthésiques locaux
existent en partie sous forme cationique
amphiphile (voir aussi p. 206).
Cette propriété physicochimique facilite
l'accumulation aux interfaces, domaines
frontières entre milieu polaire et
apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les
membranes phospholipidiques et à l'intérieur
des canaux protéiques. Ceci signifie
que, dans certains cas, le blocage
d'un canal sodique résulte de l'accumulation
de l'anesthésique local dans le
canal protéique. Il est certain que le site
d'action peut également être atteint à
partir du cytosol et que le produit doit
alors traverser d'abord la membrane
cellulaire (p. 204).
Des substances non chargées peuvent
également exercer une action anesthésique
locale ; dans ce cas, le site de
liaison doit être recherché dans le domaine
apolaire du canal ou dans la
membrane lipidique qui l'entoure.
Effets secondaires liés au mode
d'action. Comme l'influx de sodium
est bloqué par les anesthésiques locan
non seulement dans les nerfs sensiti?'
mais dans tous les tissus excitables leis
administration doit être effectuée lor
lement et en prenant les précautions né
cessaires pour éviter une distribution
dans l'organisme (p. 204). En effet, un
passage rapide dans le sang peut provo
quer des réactions secondaires systémiques
indésirables :
Par un blocage des neurones inhibiteurs
dans le système nerveux
central : crampes, agitation (moyen de
lutte contre les crampes : injection de
benzodiazépine, p. 224) ; à concentratrion
plus élevée paralysie générale et
blocage du centre respiratoire.
Par une inhibition de la transmission
de l'excitation dans le coeur : anomalie
de la conduction AV, arrêt cardiaque
(moyen d'intervention : injection
d'adrénaline). L'inhibition, par les
anesthésiques locaux, des phénomènes
d'excitation cardiaque peut être utilisée
sur un plan thérapeutique en cas
d'arythmie (p. 134).
Types d'anesthésie locale.
L'utilisation d'une anesthésie locale
peut s'effectuer par infiltration dans le
tissu à anesthésier (infiltration), ou par
injection dans le faisceau nerveux qui
rassemble les fibres sensitives provenant
de la région à endormir (anesthésie
de conduction pour les nerfs,
anesthésie spinale pour la moelle épinière),
par application de la substance
sur la peau et les muqueuses (anesthésie
de contact). Dans chaque cas,
l'anesthésique local doit diffuser Jusqu'aux
nerfs à anesthésier à partir d'un
dépôt placé sur la peau ou injecté dans
le tissu.
Sensibilité élevée des nerfs sensitifs,
sensibilité plus faible des nerfs
moteurs. La stimulation des nerfs sensitifs
est déjà inhibée à des concentrations
plus faibles que celles nécessaires
pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci
peut provenir d'une plus grande fréquence
des impulsions et d'une plus
grande durée du potentiel d'action dans
le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est
en rapport avec le diamètre respectif

Anesthésiques locaux 203

204 Anesthésiques locaux
des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs
ou de l'intervalle entre les noeuds de
Ranvier. Dans le cas d'une conduction
saltatoire de l'influx, la membrane
sera dépolarisée seulement au niveau
des noeuds. Comme l'induction de
la dépolarisation peut encore se produire
malgré le blocage de trois ou quatre
noeuds,la zone dans laquelle doit être
présente une concentration d'anesthésique
local suffisante pour inhiber
cette conduction, est plus importante
(p. 203 B).
Cette relation explique pourquoi
les stimuli sensitifs qui passent par les
fibres myélinisées de type A8 réagissent
à l'administration d'anesthésiques
locaux plus tard et avec moins de sensibilité
que les stimuli qui empruntent les
fibres C non myélinisées. Comme les
fibres végétatives post-ganglionnaires
ne comportent pas de couche de myéline,
elles seront également bloquées
par les anesthésiques locaux. La conséquence
de ce phénomène est une dilatation
des vaisseaux dans la zone anesthésiée,
qui découle d'une diminution du
tonus vasculaire maintenu par le système
sympathique. Ce phénomène n'est
pas souhaitable (voir ci-dessous).
Diffusion et action. Au cours de
la diffusion à partir du site d'injection et
de l'espace interstitiel du tissu conjonctif,
vers l'axone du nerf sensitif, l'anesthésique
local doit traverser le périneurium.
Ce périneurium est composé de
plusieurs couches de cellules épithéliales
qui sont reliées les unes aux
autres par des wnulae occludentes
(p. 22), et qui forment ainsi une barrière
hydrophobe fermée.
Les anesthésiques locaux usuels
sont des aminés tertiaires, qui dans la
gamme de pH des liquides de l'organisme
sont en partie sous forme de base
liphophile et en partie sous forme cationique
amphiphile, (p. 206) chargée positivement.
La forme non chargée peut
traverser le périneurium et parvenir
dans l'espace endoneuronal où une
fraction de la molécule peut, selon le
pH qui règne dans cet espace, se
charger à nouveau. Le même phénomène
se reproduit pour le passage d»
anesthésiques locaux à travers la rnern5
brane de l'axone (axolemme) jusan
dans l'axoplasme (effet sur le canal
sodique de l'intérieur de l'axoplasme^
et pour la diffusion de l'espace endo^
neural à travers l'endothélium non fe.
nestré du capillaire jusqu'au sang.
La concentration de l'anesthésique
local au site d'action dépendra
donc de la vitesse de passage dans l'espace
endoneural, et de la vitesse de diffusion
vers les capillaires sanguins
Pour qu'une substance puisse arriver
avec une vitesse suffisante au site d'action,
il faut qu'il existe un gradient de
concentration suffisamment élevé entre
le dépôt injecté dans le tissu conjonctif
et l'espace endoneuronal. L'injection
de solutions en concentration trop
faible reste sans effet ; par contre il faut
éviter des concentrations trop élevées à
cause du risque d'un passage rapide
dans le sang et donc du risque associé
d'un empoisonnement systémique.
Pour obtenir une action locale
d'une durée suffisante avec des effets
systémiques faibles, on cherchera à
maintenir l'anesthésique au site d'action
et en particulier dans l'axone des
nerfs sensitifs. Ceci peut être réalisé en
l'utilisant associé à un agent vasoconstricteur
(l'adrénaline, plus rarement la
noradrénaline ou un dérivé de la vasopressine).
La diffusion en dehors de
l'espace endoneuronal est diminuée par
la réduction du flux sanguin, car le gradient
de concentration gouvernant la
diffusion entre l'espace endoneuronal
et le capillaire sanguin devient nettement
plus faible, lorsque le flux de sang
ne contenant pas la molécule se réduit.
L'addition d'un vasoconstricteur permet
aussi une élimination relative du
sang dans la zone d'opération. L'inconvénient
des vasoconstricteurs de
type catécholamine est l'apparition
d'une hypérémie réactionnelle dans la
zone opératoire après disparition de
l'effet constricteur (p. 90) ainsi que
l'effet cardiostimulant, lorsque l'adrénaline
passe dans le sang. On peut aussi
utiliser comme adjuvant vasoconstric

Anesthésiques locaux 205
A- Rétention des anesthésiques locaux au niveau des nerfs périphériques

206 Anesthésiques locaux
teur un dérivé de la vasopressine, la
félypressine (l'hyperémie réactionnelle
est plus faible, il n'y a pas d'effet arythmogène
mais un risque de rétrécissement
des artères coronaires). Les vasoconstricteurs
ne doivent pas être utilisés
lors d'une anesthésie locale au niveau
des extrémités (doigts, orteils).
Caractéristiques de la structure
chimique. Les anesthésiques locaux
sont constitués en général d'une aminé
secondaire ou tertiaire, l'azote est associé
à une chaîne latérale lipophile, le
plus souvent un noyau aromatique.
L'anesthésique local, selon sa
constante de dissociation (valeur de
pK,) et selon la valeur du pH du milieu,
sera soit sous forme d'une aminé non
chargée, soit sous forme d'un cation
ammonium chargé. La valeur du pK,
d'un anesthésique local classique varie
entre 7,5 et 9. La valeur du pK, indique
la valeur du pH pour laquelle 50 % des
fonctions aminés ont capturé un proton.
Sous forme protonée, la molécule possède
aussi bien une extrémité polaire,
hydrophile (azote protoné) qu'une extrémité
apolaire lipophile (le cycle) :
elle est amphiphile.
La représentation graphique de la
molécule de procaïne montre que la
charge positive n'est pas située de
façon ponctuelle sur l'azote mais est repartie
: la figure montre le potentiel à
la surface de van der Waals. La forme
non protonée (droite) comporte une
charge partielle négative non négligeable
dans la région du groupement
ester (bleu) et est par ailleurs neutre
(vert). Sous la forme protonée (à
gauche), la charge positive s'étend à
partir de l'azote en direction du cycle
aromatique (coloration brun-rouge).
Dans les conditions de pH physiologique
et selon la valeur du pK, de 5 à
50 % environ de la molécule se trouvent
sous forme lipophile non chargée.
Cette propriété est importante, car
l'anesthésique local traverse les barrières
lipidiques seulement sous cette
forme (p. 26), tandis qu'il doit prendre
la forme cationique amphiphile pour
exprimer son activité (p. 202).
Les anesthésiques locaux les n]
utilisés sont soit des esters soit d
amides. Des molécules possédant
des chaînes latérales constituées d,,
groupement méthylène comme par pv
la chlorpromazine (p. 234) ou l'irnipra
mine (p. 228) agiront comme des
anesthésiques locaux dans les mode'i
d'application correspondants. Les ânes
thésiques locaux possédant une liaison
ester dans la chaîne latérale seront inactivés
par hydrolyse dès leur arrivée
dans le tissu. Ceci est un avantage car le
risque d'une intoxication systémique
par les esters est plus faible, mais c'est
également un inconvénient car cette inactivation
rapide signifie une durée
d'action brève.
La procaïne ne peut pas être utilisée
comme anesthésique de surface
car la rapidité de son inactivation est
supérieure à la pénétration à travers la
peau ou les muqueuses.
La lidocaïne est dégradée par
désalkylation oxydative sur l'azote, en
premier lieu dans le foie.
Dans le cas de la prilocaïne et de
Varticaïne, cette étape de biotransformation
n'est qu'à peine possible à
cause de la susbtitution sur l'atome de
carbone proche de l'azote. L'articaïne
comporte sur le cycle thiophène un
groupement carboxyméthyle qui peut
subir une hydrolyse, donnant naissance
à un groupement polaire -COO. De ce
fait, la nature amphiphile est perdue et
le métabolite formé est inactif.
La benwcaïne (forme éther) est un
membre de la famille des anesthésiques
locaux qui ne possèdent pas d'azote protoné
dans la gamme des pH physiologiques.
Elle sera essentiellement utilisée
comme anesthésique de contact.
De même seront utilisés comme
anesthésiques de contact le pohdocanol
non chargé ainsi que la tétracaïne, cation
amphiphile ou la lidocaïne.

Anesthésiques locaux 207

208 Opioïdes
Analgésiques morphiniques :
opioïdes
Origine des opioïdes. La morphine est
un alcaloïde de l'opium (p. 4). L'opium
contient, à côté de la morphine, d'autres
alcaloïdes qui ne sont pas analgésiques
tel par ex. la papavérine une substance
spasmolytique. Tous les dérivés semisynthétiques
(ex. hydromorphone) ou
complètement synthétiques (ex. pentacozine,
péthydine, L-méthadone, fentanyï)
qui possèdent les propriétés
analgésiques de la morphine, seront
baptisés opioïdes. L'effet analgésique
des opioïdes exogènes est lié à leur affinité
pour des récepteurs destinés à fixer
les opioïdes endogènes, propres à l'organisme,
(enképhaline, (3 endorphine,
dynorphine) (A). Les récepteurs des
opioïdes sont présents à la surface des
cellules nerveuses. Ils sont présents
dans différentes zones du cerveau et
dans la moelle épinière, mais aussi dans
les plexus nerveux du tractus gastro-intestinal
et de la vessie, dont ils contrôlent
la motilité.
Il existe plusieurs types de récepteurs
des opioïdes (|i, K et ô) par l'intermédiaire
desquels sont médiés des effets
différents. Tous appartiennent aux récepteurs
couplés à une protéine G (p. 66).
Opioïdes endogènes. Ce sont des
peptides dérivés de précurseurs, proenképhaline,
proopiomélanocortine et
prodynorphine par protéolyse. Ils
contiennent tous la séquence en acides
aminés des pentapeptides Met et Leuenkephaline
(A).
Les effets des opioïdes peuvent
être complètement bloqués par des antagonistes
(A), (ex. la naloxone) (exception,
la buprénorphine).
Mode d'action des opioïdes. La
majeure partie des cellules nerveuses
réagit aux opioïdes par une hyperpolarisation
(augmentation de la perméabilité
au potassium). L'influx de calcium qui
se produit dans la cellule nerveuse au
cours d'une excitation est diminué, réduisant
de ce fait la libération de neurotransmetteurs
excitateurs et la transmission
synaptique (A). Cette inhibition
peut se manifester, selon les territoires
nerveux, aussi bien sur des effets stirnu
lants que sur des effets inhibiteurs (B)
Effet des opioïdes (B). L'effet
analgésique est basé sur des effets au
niveau de la moelle épinière (inhibition
de la conduction douloureuse) et du
cerveau (atténuation de la propagation
des influx, inhibition de la perception
de la douleur). L'attention et la capacité
de concentration sont diminuées.
La direction vers laquelle évolue
l'état d'esprit du patient dépend du résultat
final. A côté du soulagement associé
à la disparition d'une forte douleur
survient, en particulier dans le cas
d'une injection intraveineuse, et également
lors de l'arrivée rapide de la molécule,
une sensation de bien être et de légèreté
(euphorie). Le désir d'atteindre
de nouveau cet état en répétant l'administration
d'opioïde, peut devenir trop
fort : développement d'une dépendance.
Au moment où l'on désire terminer
une administration régulière apparaissent
des symptômes de sevrage
physique (entre autres troubles circulatoires)
ou psychique (agitation, angoisse,
dépression). Les opioïdes remplissent
donc les critères d'un produit
générant une toxicomanie : dépendance
psychique et physique ainsi que besoin
d'augmenter la dose. La prescription de
la plupart des opioïdes obéit à des règlements
particuliers (tableau des stupéfiants).
L'ordonnance précise, entre
autres, les doses maximales (dose individuelle,
quantité maximale journalière,
quantité maximale prescrite). Les
ordonnances sont rédigées sur des carnets
à souches qui doivent être remplis
selon des règles imposées. Des analgésiques
opioïdes moins actifs comme la
codéine et le tramadol peuvent être
prescrits de façon normale car le risque
de dépendance est faible.
Les différences entre les opioïdes
en ce qui concerne leur activité et leur
capacité à susciter une dépendance,
peuvent reposer sur des différences
d'affinité et d'activité intrinsèque vis-àvis
de chaque sous-type de récepteurs.
Une substance peut ne pas agir de façon
identique comme agoniste ou antagoniste
sur les différents sous-types, mais

Opioïdes 209

210 Opioïdes
peut se comporter comme un agoniste
sur un sous-type donné et comme un
agoniste partiel / antagoniste sur un
autre ou encore comme un pur antagoniste
(p. 212). Le danger d'une paralysie
des centres respiratoires en cas de
surdosage existe pour tous les analgésiques
opioïdes puissants. L'importance
d'une possible inhibition du
centre respiratoire est plus faible pour
des substances agissant sur les récepteurs
des opioïdes comme des agonistes
partiels / antagonistes (pentazocine,
nalbuphine).
Le blocage de la toux par le biais
de l'inhibition du centre de la toux, peut
être obtenu de façon indépendante des
effets analgésiques ou de l'action sur
le centre respiratoire (antitussifs :
codéine, noscapine).
Les vomissements observés lors
de la première administration des
opioïdes sont la suite d'une stimulation
des chémorécepteurs de l'area postrema
(p. 324). L'effet émétique disparaît au
cours d'un usage régulier, parce que
s'établit alors un blocage direct du
centre du vomissement.
Les opiacés provoquent par une
stimulation de la partie parasympathique
des noyaux oculomoteurs (noyau
de Edinger-Westphal) une dilatation
des pupilles (myosis).
Les effets périphériques touchent
la motilité et le tonus des muscles lisses
du tractus digestif, les mouvements pendulaires
de l'intestin sont renforcés, les
mouvements vers l'avant sont inhibés.
Le tonus du sphincter anal est fortement
augmenté (constipation spastique).
L'effet anti-diarrhéique est utilisé
sur le plan thérapeutique :
lopéramide (p. 176). La vidange de
l'estomac est ralentie (spasme du pylore),
et l'écoulement de la bile et du
suc pancréatique est bloqué, car là aussi
les sphincters sont contractés. Le fonctionnement
de la vessie est également
affecté, en particulier la vidange de la
vessie est bloquée par suite de l'augmentation
du tonus des muscles du
sphincter.
Utilisation : les opioïdes endogènes
(par ex. Met-enkephaline, Leuenkephaline,
(î endorphine) ne peuvp
pas être utilisés sur un plan théraoei*11
tique car, étant des peptides, ils sontd''
gradés trop rapidement, ne passent n~'
à travers la barrière hématoencépha8
lique et ne peuvent ainsi pas parvenir a
site de leur action après administration
parentérale (A).
La morphine peut être administrée
per os, par voie parentérale ou, au niveau
de la moelle épinière, par voie énidurale.
L'héroïne et le fentanyï sont tellement
lipophiles qu'ils parviennent
très rapidement au SNC. Le fentanyï est
en plus tellement actif, qu'il peut être
utilisé sous forme d'un emplâtre sur la
peau. (A).
Lors d'une utilisation abusive, le
produit (en général l'héroïne = diacétylmorphine)
sera injecté (Fix) pour obtenir
un afflux aussi rapide que possible
du produit actif dans le ceneau.
Vraisemblablement, l'effet psychique
recherché est dans ce cas particulièrement
intense. Dans ces utilisations abusives,
des sites d'administration inhabituels
ont été et sont utilisés : l'opium
peut être fumé, l'héroïne peut être
prisée (B).
Métabolisme (C) : la morphine,
comme les autres opioïdes comportant
un groupement hydroxyle libre, sera
éliminée par le rein sous forme conjuguée
à un glucuronide. Contrairement à
la glucuronidation sur l'hydroxyle 3,
celle sur le groupement OH en 6 ne diminue
pas l'affinité de la molécule. La
contribution apportée par le 6 glucuronide
à l'effet analgésique est difficile à
évaluer avec précision. L'activité de ce
composé polaire doit en tout cas être
prise en compte lors d'une altération
des fonctions rénales (diminution de la
dose ou allongement des intervalles
entre les doses).
Développement d'une tolérance.
Lors d'une administration répétée
d'opioides il peut apparaître pour les
effets centraux un phénomène d'accoutumance
(tolérance accrue) : au cours
d'un traitement, il faudra des doses
croissantes pour parvenir à une même
atténuation de la douleur. Les effets périphériques
ne sont pas affectés par ce

Opioïdes 211

212 Opioïdes
phénomène de tolérance, de sorte que la
constipation peut dans certaines circonstances,
lors d'une administration
de longue durée, imposer l'arrêt d'un
traitement antidouleur indispensable.
Il est donc nécessaire, au cours d'un
traitement de longue durée par les
Opioïdes, d'utiliser à titre prophylactique,
des moyens diététiques ou pharmacologiques
pour empêcher la constipation.
Antagonistes ou agonistes partiels
de la morphine. L'effet des
Opioïdes peut être inhibé par des antagonistes,
naloxone ou naltrexone, indépendamment
du type de récepteur mis en
jeu (A). Administrés seuls, ils n'ont
aucun effet chez des individus normaux,
mais leur administration peut déclencher
les symptômes du manque chez des
gens dépendants de l'opium. Compte
tenu de son élimination présystémique
rapide, la naloxone ne peut être utilisée
que par voie parentérale. La naltrexone
est métaboliquement plus stable et sera
utilisée par prise orale. La naloxone sert
d'antidote dans le cas d'une dépression
respiratoire induite par les Opioïdes. Il
faut noter qu'elle est éliminée plus rapidement
que la plupart des Opioïdes et
qu'il faudra donc l'utiliser le cas
échéant de façon répétée. La naltrexone
peut être employée pour l'entretien d'un
traitement de désintoxication.
La buprénorphine se comporte
Comme un agoniste partiel / antagoniste
sur les récepteurs . La pentazocine est
un antagoniste des récepteurs et un
agoniste K (A). Avec ces produits il
n'est pas possible d'atteindre le même
effet analgésique maximum qu'avec la
morphine ou la péthidine (B). L'effet
antagoniste des antagonistes partiels
peut lors du passage à un agoniste complet
bloquer tout d'abord l'action de
celui-ci.
Il n'est pas possible d'antagoniser
une intoxication à la buprénorphine,
car elle ne se dissocie que très lentement
des récepteurs aux Opioïdes et, de
plus, l'occupation des récepteurs par
un antagoniste ne se produit pas aussi
rapidement que la situation clinique
l'exigerait.
Opioïdes utilisés pour le traiten,
des douleurs chroniques. Lors d nt
tement des douleurs chroniques n trai'
Opioïdes, il est nécessaire de maint s
continuellement la concentration î""
matique dans une zone active, car as'
concentration descend en dessous i?
seuil critique, le patient va ressentir ri1111
douleurs et considère comme née es
saire de prendre des doses plus élevJ5'
par crainte de cette situation. Il s'agites
fait, à proprement parlé, d'une préven"
tion de la douleur.
La morphine, comme une parti
des autres Opioïdes (hydromorphone
péthidine, pentazocine, codéine) est é\i.
minée rapidement et sa durée d'action
est environ de 4 h. Pour maintenir une
action analgésique constante, ces substances
doivent être administrées toutes
les 4 h. La prise fréquente, y compris
pendant la nuit, représente une
contrainte dans les maladies chroniques.
En augmentant les doses individuelles
on peut arriver à diminuer la fréquence
des prises mais cette pratique est associée
avec un dépassement de la concentration
thérapeutique nécessaire dans
l'organisme et un risque d'effets
toxiques indésirables. Une possibilité
plus intéressante pour diminuer la fréquence
des prises, est l'utilisation de
formes retard de la morphine, d'un emplâtre
de fentany] ou d'opioïdes à durée
d'action plus longue (L-méthadone).
Les propriétés cinétiques de la L-méthadone
rendent cependant nécessaire
l'ajustement des doses au cours du traitement.
Pour des doses faibles pendant
les premiers jours du traitement on n'arrivera
pas, en effet, à atténuer la douleur,
pour des doses plus élevées cependant
le produit risque de s'accumuler
pour atteindre des concentrations
toxiques (C). Dans des conditions particulières
(difficulté d'une administration
orale, effets secondaires périphériques
insupportables), les Opioïdes peuvent
être administrés continuellement soit au
moyen d'une pompe ou bien à proximité
de la colonne vertébrale sous le contrôle
des patients (avantage : dosages très
faibles et niveau d'action constant ; inconvénient
: pose d'un cathéter).

Opioïdes 213

214 Anesthésiques
Anesthésie et anesthésiques
L'anesthésie est une inhibition réversible
des fonctions du système nerveux,
provoquée par des moyens médicamenteux,
et destinée à pouvoir réaliser une
intervention chirurgicale dans un état inconscient,
en l'absence de sensations
douloureuses, sans mouvements de recul
ou sans réflexes végétatifs puissants (par
ex. des réactions circulatoires) (A).
L'intensité de l'anesthésie va dépendre
de l'intensité des stimuli douloureux,
c'est-à-dire de l'importance de la
stimulation du système nociceptif.
L'anesthésiste va donc adapter l'anesthésie
de façon « dynamique » au déroulement
de l'intervention.
A l'origine, l'anesthésie était pratiquée
avec un seul produit (par exemple
l'éther, première anesthésie ayant pour
but le déroulement d'une intervention
chirurgicale par WGT Morton en 1846 à
Boston). Dans une telle monoanesthésie,
la dose nécessaire pour empêcher
les réflexes de retrait était plus élevée
que celle conduisant à la perte de conscience,
et à cette concentration se produisait
également une inhibition de
fonctions vitales (par ex. régulation cardiovasculaire)
(B). Dans les anesthésies
modernes, les buts de l'anesthésie sont
atteints par une combinaison de différents
produits (anesthésie combinée).
Ce procédé diminue le risque anesthésique.
On a donné en C à titre d'exemple,
quelques substances utilisées dans
une anesthésie combinée, simultanément
ou l'une après l'autre. Dans une
anesthésie par inhalation, l'ordre dépend
de la propriété particulière souhaitée
(voir ci-dessous). On a déjà décrit en détail
à d'autres emplacements des myorelaxants,
des analgésiques opioïdes
comme le fentanyï et de l'atropine, un
parasympatholytique agissant sur les
fonctions végétatives.
Nous allons d'abord présenter
quelques procédés particuliers d'anesthésie,
avant de décrire finalement les
anesthésiques.
La neuroleptanalgésie peut être
considérée comme une forme particulière
d'« anesthésie » combinée ; on
combine un analgésique opioïdg ^
tion brève, tefentunyï avec un neurni'10'
tique fortement sédatif et à action i?'
tanciante, le droperidol. Ce procédé
utilisé chez les patients à risques f86?
âgés ou avec un trouble hépatique)
On désigne sous le terme de nen
roleptanesthésie, l'administration co
binée d'un analgésique à action brè\w
d'un anesthésique injecté, d'un myore'
laxant à courte durée de vie et d'un
faible dose d'un neuroleptique.
Dans une anesthésie régional»
(anesthésie spinale) avec un anesthésique
local (p. 202) c'est la nocicepiion
qui sera interrompue ; dans ce procédé il
ne s'agit plus d'une anesthésie (pas de
perte de conscience).
Dans le cas des anesthésiques au
sens strict on peut distinguer selon le
mode d'application, les anesthésiques
inhalés et les anesthésiques injectés.
Les anesthésiques inhalés sont administrés
via l'air inspiré et sont (pour
une partie plus ou moins importante)
également éliminés par cette voie. Ils
servent au maintien d'une anesthésie à
un niveau satisfaisant. Ce groupe de substance
sera décrit en détail page 216.
Les anesthésiques injectée (p. 218)
servent souvent à l'induction de l'anesthésie.
L'injection intraveineuse et l'apparition
rapide de l'effet sont nettement
plus agréables pour les patients que l'inhalation
d'un gaz anesthésiant. L'effet
des anesthésiques injectés ne dure en général
que quelques minutes.
Sous leur action on peut entreprendre
des opérations de courte durée,
ou bien on débutera une anesthésie par
inhalation (intubation). On cherchera
alors à réguler le débit de l'anesthésique
inhalé pour pouvoir compenser la diminution
de l'effet de l'anesthésique injecté.
Au cours d'anesthésies combinées
de longue durée on utilise en proportions
croissantes des anesthésiques injectés à
la place des inhalations (Anesthésie
Intraveineuse Totale, AIVT).

Anesthésiques 215

216 Anesthésiques
Anesthésiques inhalés
Le mécanisme d'action des anesthésiques
inhalés est inconnu. Compte tenu
de la multiplicité des structures chimiques
agissant comme anesthésique (gaz rares
xénon, hydrocarbures, hydrocarbures halogènes),
il semble exclu d'envisager une
interaction avec des récepteurs spécifiques.
Parmi les hypothèses, on envisage
une insertion du produit dans la couche
interne lipophile de la double membrane
phospholipidique des cellules nerveuses,
ce qui bloquerait l'excitabilité électrique
et la propagation de la stimulation dans le
cerveau. Cette proposition permettrait
d'expliquer la corrélation entre l'intensité
de l'effet anesthésique et la lipophilie
des anesthésiques (A). On peut également
penser à une interaction avec les domaines
lipophiles de protéines membranaires.
L'activité narcotique sera donnée
sous forme de CAM (concentration alvéolaire
minimale du narcotique) ; à cette
valeur 50 % des patients ne présentent aucune
réaction de recul face à un stimulus
douloureux défini (coupure cutanée).
Tandis que le protoxyde d'azote (N;0)
faiblement lipophile doit être respiré en
forte concentration (> 70 % de l'air inspiré
doit être remplacé), il est nécessaire
d'utiliser des concentrations beaucoup
plus faibles d'halothane, un composé lipophile
(< 5 %).
La vitesse avec laquelle l'action
d'un anesthésique inhalé s'installe et disparaît
est très variable et dépend également
du caractère lipophile de la substance.
Dans le cas du N;0, l'élimination
s'effectue très rapidement lorsque le patient
est de nouveau ventilé avec de l'air
pur : compte tenu de la pression partielle
élevée dans le sang, la force poussant au
passage dans l'air (expire) est importante,
et l'organisme peut être rapidement
« purgé » du N;0 à cause de la faible capture
dans les tissus. Au contraire, la pression
partielle dans le sang est faible dans
le cas de l'halothane et la quantité de produit
répartie dans l'organisme est importante,
si bien que l'élimination a lieu nettement
plus lentement.
Le protoxyde d'awte seul (gaz hilarant
N;0) ne permet pas d'atteindre un
profondeur d'anesthésie suffisante noi
pratiquer une opération chirurgicalr
même lorsqu'il représente 80 % en vo
lume de l'air inspiré (il est nécesaire
d'avoir 20 % d'oxygène en volume). M r>
possède une bonne action anesthésique
qui sera utilisée en combinaison avec
d'autres anesthésiques. En tant que gaz le
protoxyde d'azote peut être appliqué sans
que l'on ait à s'occuper d'autres détails, il
demeure inchangé et est inspiré quantitativement
par les poumons (B).
L'halothane (point d'ébullition
50 °C), doit être vaporisé avec des appareils
spéciaux, comme l'enflurane (56 °C)
et l'isoflurane (48 °c). Une partie de l'halothane
administré peut donner naissance
à des métabolites hépatotoxiques. (B).
Lors d'une anesthésie à l'halothane il peut
se produire une lésion hépatique, événement
rare et pratiquement imprévisible.
Le risque de cette atteinte augmente avec
la fréquence des anesthésies et le faible
intervalle entre deux anesthésies successives.
Lors d'une anesthésie à l'enflurane
ou à l'isoflurane (fraction biotransformée
< 2 %) les produits de dégradation ne
jouent pratiquement aucun rôle.
L'halothane a un effet hypotenseur
marqué, auquel participe un effet inotrope
négatif. L'enflurane et l'isoflurane
exercent une action dépressive plus
faible sur l'activité cardiovasculaire.
L'halothane sensibilise le muscle cardiaque
contre les catécholamines (attention
: tachyarythmies sévères, fibrillation
ventriculaire en cas d'administration de
catécholamines comme antihypertenseurs
ou tocolytiques). Cet effet est
moindre dans le cas de l'enflurane et de
l'isoflurane. L'enflurane et l'isoflurane
possèdent au contraire de l'halothane
une action relaxante sur les muscles, qui
s'ajoute à celle des myorelaxants non dépolarisants.
Le desflurane a une structure
proche de celle de l'isoflurane, mais il
est moins lipophile. On obtient donc une
induction et une élimination particulièrement
rapide ainsi qu'une bonne maniabilité
de l'anesthésie.

Anesthésiques 217

218 Anesthésiques
Anesthésiques injectés
Des substances appartenant à différents
groupes chimiques peuvent après administration
intraveineuse inhiber la
conscience et servir d'anesthesiques
(A) A la différence des anesthesiques
inhales, la plupart d'entre elles cependant
n agissent que sur l'état de
conscience et n'ont aucun effet analgésique
(exception ketamine) L'explication
de cette action est, de façon indiscutable
(sauf peut être pour le
propofol) une insertion non spécifique
dans la membrane des neurones
La plupart des anesthesiques injectes
se caractérisent par une durée
d'action brève La diminution rapide
de 1 effet repose essentiellement sur
une distribution après injection intraveineuse
s'établit rapidement dans
le cerveau bien irrigue une concentration
élevée, l'anesthesie débute Avec
le temps, le produit va se repartir de
façon égale dans l'organisme ce qui signifie
que la concentration a la périphérie
augmente tandis que celle dans
le cerveau diminue distribution et
dissipation de l'effet anesthesique (A)
L'effet s'estompe sans que le produit
ne quitte 1 organisme Une deuxième
injection de la même dose immédiatement
après dissipation de l'effet de la
dose précédente peut pour cette raison
provoquer une action plus longue et
plus intense Dans la plupart des cas
ces produits ne seront donc injectés
qu'une seule fois Le propofol et l'etomidate
seront cependant perfuses également
pendant une durée plus longue,
pour provoquer une perte de
conscience Si lors d'une anesthesie
aucun anesthesique inhale n'est utilisé,
on parle d'une anefthem intraveineuse
totale (AIVT)
Le thiopental ainsi que le metohexital
font partie des barbituriques,
qui, en fonction de la dose, auront une
action sédative, hypnotique ou anesthesique
Les barbituriques diminuent le
seuil de la douleur et peuvent ainsi
citer des mouvements de recul ils . u s
bent les centres respiratoires Les bdrh
tunques servent souvent a l'induch 1
d'une anesthesie t1
La ketaimne a une action analge
sique qui selon l'état de la perte ri'
conscience, dure jusqu a une heure
après injection La capacité a induire
une perte de connaissance dure seule
ment un quart d'heure environ Apres
son réveil, le patient peut éprouver une
dissociation entre le monde exteneur et
ses sensations intérieures (anesthesie
dl'iwilalive) On observe souvent une
perte des souvenirs de la phase de réveil,
cependant les gens se plaignent en
particulier au réveil, d'expériences pénibles
Celles ci peuvent être évitées
par 1 administration de benzodiazepines
(ex midazolam) L'action centrale
de la ketamine réside dans une
interférence avec le glutamate un
neurotransmetteur excitateur La ketamine
bloque un pore cationique au niveau
d'un canal active par le glutamate
appelé récepteur NMDA Le NMDA
ou N-Methyl-D-Aspartate, est une molécule
exogène, qui est un agoniste spécifique
de ce récepteur La ketamine
peut augmenter le rythme cardiaque et
la pression artérielle par l'intermédiaire
d'une libération de catecholammes
Le propofol est une substance re
marquablement simple a synthétiser,
son action débute rapidement et s estompe
facilement, d'une façon très
agréable pour le malade L'intensité de
1 effet est aisément modulable lors
d'une administration de plus longue
durée
L'etomidate affecte a peine les
fonctions végétatives II inhibe la synthèse
de cortisol, ce qui peut être utilise
lors d'une hyperactivite des glandes
surrénales (maladie de Cushing)
Le midawlam est une benzodiazepine
a dégradation très rapide (p 226)
qui peut donc être utilisée pour l'induction
d'une anesthesie

Anesthesiques 219

220 Hypnotiques
Somnifères, hypnotiques
Le sommeil est une phase de repos pendant
laquelle se produisent plusieurs
phases d'activité cérébrale, répétées de
nombreuses fois, et qui peuvent être distinguées
les unes des autres sur un électro-
' encéphalogramme. Les phases de sommeil
se succèdent 4 à 5 fois par nuit,
chacun des cycles étant interrompu par
une phase de sommeil dite REM (Rapid
Eye Movements, sommeil « paradoxal »
avec mouvements rapides de yeux) (A).
Les périodes REM sont reconnaissables
par un tracé EEG comparable à celui d'un
état de veille, par des mouvements rapides
des yeux, des rêves animés et des tressaillements
occasionnels de certains
muscles squelettiques, par ailleurs atones.
En temps normal, une phase REM ne peut
être atteinte qu'après une phase préalable
NREM (No Rapid Eye Movements, sommeil
orthodoxe). En cas d'interruptions
fréquentes du sommeil nocturne, la proportion
de sommeil paradoxal diminue.
Une diminution de la durée du sommeil
REM (normalement environ 25 % de la
durée totale du sommeil) provoque pendant
la journée une agitation et une excitabilité
accrue. Dans une période de repos
nocturne non perturbé, un déficit en sommeil
paradoxal sera compensé pendant les
nuits suivantes par un allongement du
sommeil REM (B).
Peuvent servir de somnifère les benzodiazépines
(par ex. triazolam, témazépam,
clotiazépam, mtrazépam), les
barbituriques (ex. hexobarbital, pentobarbital),
l'hydrate de chloral, et les antihistamimques
H, à action sédative. Les
benzodiazépines possèdent des récepteurs
spécifiques (p. 224). Le site et les mécanismes
d'action des barbituriques, de
l'hydrate de chloral et des antihistaminiques
sont peu clairs.
Tous les somnifères raccourcissent
les phases de sommeil paradoxal (B). Lors
de l'absorption régulière de somnifères
pendant une longue pénode, on observe
que le rapport entre les stades de sommeil
se normalise maigre la prise de somnifère.
A l'arrêt du somnifère se produit une régulation
en sens contraire, la proportion du
sommeil paradoxal augmente et se normalise
après quelques jours (B). Corninp
phase REM est associée à des rêves a» -
un sommeil où la proportion de c es'
phase est accrue sera ressenti cornn10
moins reposant. Lorsque l'on essaye d
rêter la pnse régulière d'un somnifère ar'
phénomène donne l'impression qu'il «e
nécessaire pour un sommeil reposa8»
d'utiliser un somnifère et favonse la possi
blité d'une dépendance.
Selon la concentration dans le sanp
les benzodiazépines et les barbituriques
agiront comme des calmants et des sédatifs,
les benzodiazépines étant aussi des
anxiolytiques ; à plus forte concentration,
ils auront une action sur le sommeil
agité et finalement sur l'endormissement
(C). A dose plus faible c'est l'action
anoxiolytique de benzodiazépines
qui prédomine.
Au contraire des barbituriques, les
dérivés des benzodiazépines n'ont pas
d'action narcotique par voie orale, ils
n'inhibent pas de façon génénque l'activité
du cerveau (la paralysie respiratoire
est pratiquement impossible) et ils n'affectent
pas les fonctions autonomes telles
la pression artérielle, la fréquence cardiaque
ou la température corporelle La
fenêtre thérapeutique des benzodiazépines
est également nettement plus large
que celle des barbituriques.
Le zolpidem (dont la structure est
celle d'une imidazo-pyridme) et le zopiclone
(une cyclopyrrolone) sont des hypnotiques
qui en dépit de leur structure chimique
distincte peuvent stimuler le
récepteur des benzodiazépines (p. 224)
Les barbituriques à cause de leur
fenêtre thérapeutique étroite (risque d'utilisation
dans des suicides) et des risques
de dépendance ne sont plus utilisés
comme somnifère ou seulement rarement.
La dépendance peut prendre tous les
signes d'une toxicomanie (p. 208).
L'hydrate de chloral n'est utilisable
comme hypnotique que pour de
brèves périodes à cause d'une tolérance
d'installation rapide.
Les antihistammiques (par ex. diphénhydramine,
doxylamine, p. 114) sont
utilisés comme somnifère sans ordonnance,
dans ce cas leurs effets secondaires
servent comme action principale

Hypnotiques 221

222 Hypnotiques
Rythmes d'éveil et de sommeil
et somnifères
Les mécanismes physiologiques de régulation
du rythme d'éveil et de sommeil
ne sont pas bien connus. Ce qui est
démontré, c'est que l'activité des neurones
histaminergiques, cholinergiques,
glutamatergiques et adrénergiques est
plus élevée pendant la phase d'éveil
que pendant la phase de sommeil
NREM. Les neurones que nous venons
de citer, partent du tronc cérébral principalement
en direction du thalamus où ils
stimulent les voies thalamo-corticales et
inhibent les neurones GABAergiques.
Pendant le sommeil, l'activité électrique
en provenance du tronc cérébral est réduite
ce qui provoque en même temps
une diminution de l'activation thalamocorticale
et une désinhibition de l'activité
GABAergique. (A). La modification
de l'équilibre entre les neurones
excitateurs (rouge) et les neurones inhibiteurs
(vert) conduit à un changement
circadien de la préparation au sommeil :
elle est faible le matin, augmente lentement
au début de l'après-midi (sieste),
pour diminuer ensuite à nouveau et atteindre
finalement son maximum au milieu
de la nuit (Bl).
Traitement des troubles du
sommeil. Les moyens pharmacologiques
ne sont indiqués que lorsque le
traitement causal est sans effet. Les
causes des troubles du sommeil peuvent
être des chocs émotionnels (peur,
stress, chagrin), des problèmes physiques
(toux, douleurs) et la prise de
médicaments (boissons contenant de
la caféine, sympathomimétiques ou
certains antidépresseurs). Ces conditions
conduisent (comme cela est
montré en B2 dans le cas d'un choc
émotionnel) à un déséquilibre en faveur
de l'activité excitatrice. Le temps
de latence entre la mise au repos et le
seuil de sommeil s'allonge, la durée
moyenne diminue et le sommeil peut
être interrompu par plusieurs périodes
d'éveil.
Le traitement médicamenteux des
troubles du sommeil s'effectue à l'aide
de benzodiazépines (p. 224) à action
brève (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, brotizolam)
ou moyenne (t 1/2 == lO-ls ),'
lormétazépam, témazépam). Ces suh
stances raccourcissent la période précédant
l'endormissement, allongeant la
durée moyenne du sommeil et diminuent
la fréquence des réveils au cours
de la nuit. Ils renforcent l'activité inhibitrice.
Même lors de la prise de benzodiazépines
à durée de vie plus longue
le patient se réveille, après 6-8 h de
sommeil, car, pendant les heures de la
matinée, l'activité excitatrice est plus
importante que la somme des inhibitions
physiologiques et pharmacologiques
(B3). L'effet du somnifère peut
cependant se faire sentir pendant la
journée, lorsque le patient prend
d'autres substances à action sédative
(alcool) et réagit de façon inhabituelle :
effet de synergie (altération de la
concentration et des possibilités de réaction).
L'écart entre l'activité excitatrice
et l'activité inhibitrice diminue durant
la vieillesse, tandis que la tendance à
l'apparition de courtes périodes de
sommeil durant la journée et à l'interruption
plus fréquente du sommeil nocturne
augmente (C).
La prise d'un somnifère ne doit
pas dépasser une durée de 4 semaines
car une accoutumance peut se développer.
Le risque d'une nouvelle diminution
de la disponibilité au sommeil
à l'arrêt du traitement peut être évité
par une réduction graduelle des doses.
Lors de la prescription d'un somnifère
il faut toujours penser au danger d'utilisation
en vue d'un suicide. Comme
une intoxication par une benzodiazépine
ne devient vraiment dangereuse
que lorsque d'autres substances à
inhibition centrale sont prises en
même temps (alcool) et comme elle
peut être traitée de façon spécifique
(antagonistes des benzodiazépines),
les benzodiazépines doivent être utilisées
préférentiellement comme somnifères
plutôt que les barbituriques
administrés autrefois comme hypnotiques.

Hypnotiques 223

224 Médicaments du psychisme
Benzodiazépines
Les benzodiazépines provoquent un
changement des réactions émotionnelles
aux perceptions, en particulier
elles donnent un certain flegme en face
de situations angoissantes : effet anxiolytique.
Les benzodiazépines ont des
propriétés calmantes (sédatives), elles
empêchent la tendance aux crampes
(effet anticonvulsivant), et diminuent
le tonus des muscles squelettiques (effet
myotonolytique). Toutes ces actions
reposent sur le fait que les benzodiazépines
renforcent l'influence de neurones
inhibiteurs dans le cerveau et la
moelle épinière. Ceci est dû à une interaction
avec des sites de liaison spécifiques,
les récepteurs des benzodiazépines,
qui forment une partie des
récepteurs GABA^, canaux ioniques stimulés
par un ligand. Le neurotransmetteur
inhibiteur GABA (acide •y aminobutyrique)
provoque une ouverture de
canaux chlore : la perméabilité au
chlore de la membrane des cellules nerveuses
augmente, ce qui atténue l'action
de stimuli dépolarisants. Les benzodiazépines
augmentent l'affinité du GABA
pour ses récepteurs si bien que pour une
même concentration de GABA, on aura
une liaison plus élevée au récepteur et
un effet plus fort. L'excitabilité de la
cellule nerveuse est diminuée.
Cette action des benzodiazépines
peut être utilisée sur le plan thérapeutique
dans les névroses d'angoisse, les
phobies et les dépressions anxieuses.
Les benzodiazépines ne résolvent cependant
aucun problème mais atténuent
les réactions face au problème et allègent
la psychothérapie indispensable.
Elles sont indiquées pour diminuer une
stimulation cardiaque liée à l'angoisse
en cas d'infarctus du myocarde, pour
diminuer les troubles du sommeil,
dans la préparation des opérations,
pour le traitement des crampes ou
l'abaissement du tonus des muscles
squelettiques (myotonolyse en cas de
tensions spastiques).
Les synapses GABAergiques sont
présentes uniquement dans le SNC et
les benzodiazépines n'affectent que [p
fonctions contrôlées par les synapse»;
GABAergiques. Les centres qui régn
lent la pression artérielle, la fréquence
cardiaque et la température du corps
n'en font pas partie. La fenêtre thérapeutique,
évaluée par l'écart entre la
dose nécessaire pour obtenir les effets
souhaités et la dose toxique (dépression
respiratoire) est pour les benzodiazépines
> 100, soit plus de 10 fois supérieure
à celle des barbituriques et des
autres sédatifs. Dans le cas d'une intoxication,
il y a la possibilité d'utiliser
un antidote (voir ci-dessous).
Sous l'emprise des benzodiazépines,
il n'est plus possible de réagir rapidement
aux stimuli extérieurs (par ex.
conduite d'un véhicule automobile).
Malgré la bonne tolérance aiguë
des benzodiazépines, il ne faut pas négliger
les possibles changements de
personnalité (inertie) et la dépendance
associée à une prise régulière. Cette
dépendance repose vraisemblablement
sur une accoutumance qui se manifeste
à l'arrêt du traitement par des symptômes
de manque : angoisse et agitation.
Ces symptômes favorisent une
utilisation prolongée de benzodiazépines.
Antagonistes des benzodiazépines.
Certaines molécules comme le
fluma-iénil possèdent une affinité pour
les récepteurs des benzodiazépines et
occupent ceux-ci sans modifier la fonction
des récepteurs GABA. Le flumazénil
pourra être utilisé comme antidote
lors d'une absorption trop importante
de benzodiazépines ou chez des patients
sous sédation par des benzodiazépines
pour les réveiller après une opération.
Tandis que les benzodiazépines en
tant qu'agonistes des récepteurs des
benzodiazépines augmentent de façon
indirecte la perméabilité au chlore, il
existe des agonistes inverses qui provoquent
une diminution de cette perméabilité.
Ces substances pour lesquelles
on ne connaît aucune indication
thérapeutique provoquent agitation,
excitation, angoisse et crampes.

Médicaments du psychisme 225

226 Médicaments du psychisme
Pharmacocinétique
des benzodiazépines
Toutes les benzodiazépines exercent
leur action au niveau des récepteurs des
benzodiazépines (p. 224). Le choix
d'une substance pour les différentes indications
dépend uniquement de la rapidité
de l'effet, de son intensité et de sa
durée et donc des propriétés physicochimiques
et pharmacocinétiques des
molécules. Chaque benzodiazépine séjourne
un temps différent dans l'organisme,
et sera éliminée principalement
par biotransformation. L'inactivation
peut être accomplie en une seule réaction
chimique ou au contraire en plusieurs
étapes (ex. diazépam), avant
qu'un métabolite inactif et propre à
l'élimination rénale ne soit formé.
Comme les sous-produits sont en partie
actifs et en partie éliminés, mais beaucoup
plus lentement que les molécules
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d'une administration
régulière et finalement participer
de façon importante à l'action souhaitée.
Ce sont les substituants sur le
cycle diazépine (diazépam : déalkylation
sur l'azote en position 1, 11/2 ~
30 h ; midai.olam : hydroxylation du
groupement méthyle sur le noyau imidazole,
t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazépine
lui-même qui seront d'abord touchés
par les transformations chimiques.
Le midawlam hydroxylé sera éliminé
très rapidement par le rein après conjugaison
avec l'acide glucuronique. Le
diazépam déméthylé sur l'azote (nordiazépam)
est biologiquement actif et
sera hydroxylé en position 3 du noyau
diazépine avec un 11/2 de 50-90 heures.
Le métabolite hydroxylé (oxazépam)
est également pharmacologiquement
actif. Le diazépam est déjà éliminé lentement
et s'accumule donc au cours
d'une administration régulière mais
cette accumulation est encore plus forte
pour son métabolite le nordiazépam.
L'oxazépam est conjugué à un acide
glucuronique sur le groupement hv
droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei
éliminé par le rein (A). En (B) sont représentées
pour différentes benzodiazé^
pines ou leurs métabolites actifs les
valeurs des demi-vies d'élimination
figurées par des surfaces grises.
Les substances avec des demi-vies
très brèves et qui ne donnent pas naissance
dans l'organisme à des métabolites
actifs pourront être utilisées
comme inducteurs de sommeil ou pour
maintenir le sommeil (désigné en B par
des surfaces bleu clair), tandis que les
substances avec des demi-vies plus
longues doivent être réservées pour des
traitements anxiolytiques à long ternie
(surfaces vert clair). Elles permettent de
maintenir un niveau plasmatique élevé
et régulier.
Le midawlam sert comme anesthésique
injecté pour l'induction et
l'entretien d'une anesthésie combinée.
Risque de dépendance
L'usage régulier des benzodiazépines
peut entraîner le développement d'une
dépendance. Cette relation n'est pas
aussi évidente qu'avec les autres substances
pouvant entraîner une toxicomanie,
car l'effet des premières benzodiazépines
mises sur le marché dure
très longtemps, de sorte que les symptômes
de manque (le signe éclatant
d'une dépendance installée) ne se développent
que très tardivement. Pendant
cette période de manque se manifestent
agitation, nervosité, excitabilité et angoisse.
Ces symptômes peuvent à peine
être distingués de ceux considérés
comme les indications des benzodiazépines.
L'administration d'un antagoniste
des benzodiazépines entraîne
l'apparition brutale de symptômes de
carence. Il faut noter que les substances
avec une demi-vie d'élimination de
durée intermédiaire, seront utilisées le
plus souvent de façon abusive et montrent
également le risque de dépendance
le plus élevé (surface violette en B).

Médicaments du psychisme 227

228 Médicaments du psychisme
Traitement de la cyclothymie
Sous la dénomination de cyclothymie, on
désigne une maladie de l'esprit (psychose
affective), dans laquelle survient par période
et sans cause extérieure une altération
pathologique de l'humeur. Dans le
cas d'une humeur dépressive, il s'agit
d'une dépression endogène (mélancolie).
L'état pathologique inverse est la manie
(p. 232). Ces épisodes surviennent de
façon périodique, et sont entrecoupés de
phases où l'humeur est normale. Selon les
patients, l'humeur peut aller d'une direction
à l'autre ou bien toujours dans la
même direction (unipolaire).
I. Traitement de la dépression endogène
Au cours d'une dépression endogène, le
patient se trouve dans un état de souffrance
profonde (insupportable) ; à cause
d'un sentiment de culpabilité, il se fait des
reproches amers. Le déclenchement d'activités
ou d'actions est inhibé. Il existe un
risque de suicide, mais le passage à l'acte
est peu probable à cause de l'affaiblissement
de la volonté d'entreprendre. De
plus surviennent diverses altérations somatiques
(troubles du sommeil, perte
d'appétit, constipation, sensations cardiaques,
impuissance). La dépression endogène
est figurée en (A) par une large
bande de couleurs sombres, la volonté
d'entreprendre symbolisée par une ligne
sinusoïdale est fortement diminuée.
Les traitements peuvent être divisés
en deux groupes :
- thymoleptiques pour lesquels l'action
antidépressive et l'amélioration de l'humeur
est nettement marquée : antidépresseurs
tricycliques ;
- thymérétiques pour lesquels se manifestent
surtout une action désinhibitrice et
une augmentation de l'esprit d'entreprise,
par ex. les inhibiteurs de monoamine oxydase.
Ce serait une erreur de traiter un patient
avec des psychostimulants tels les amphétamines
qui n'accroissent que l'esprit
d'entreprise. En effet, son humeur ne
change pas mais l'inhibition de sa volonté
d'entreprendre s'estompe (A), ce qui augmente
le risque de suicide.
Les antidépresseurs tricycliques
sont depuis longtemps utilisés pour le
traitement de la dépression et sont encnr
aujourd'hui les médicaments les plus m
portants, par ex. imipramine.
Le cycle central à sept côtés de ces
substances entraîne le fait que les deux
cycles de part et d'autre forment entre eux
un angle de 120°. C'est une différence
structurale nette par rapport aux neuroleptiques
de type phénothiazines (p. 237) n -
ont une structure cyclique plane. L'azote
de la chaîne latérale est essentiellement
protoné à pH physiologique.
Ces substances présentent une affinité
pour les récepteurs et les systèmes de
transport des neurotransmetteurs et fonctionnent
comme des inhibiteurs. C'est
ainsi que la recapture de la noradrénaline
(p. 82) et de la sérotonine (p. 116) sera
empêchée et leurs effets renforcés. Les récepteurs
muscariniques et les récepteurs
adrénergiques ainsi que les récepteurs de
l'histamine seront bloqués ; il y a peu
d'interférence avec le système dopaminergique.
On ne sait pas exactement de quelle
façon l'effet antidépresseur dérive de
cette perturbation des neurotransmetteurs.
D'abord, ce n'est qu'après une administration
de longue durée, de l'ordre de semaines,
que se met en place l'effet antipsychotique
proprement dit : amélioration
de l'état d'esprit et du tonus. L'effet sur
les neurotransmetteurs est déjà pratiquement
obtenu dès le début du traitement.
Ce sont vraisemblablement des modifications
adaptatives qui se produisent lentement
en réaction à ces interférences, qui
seraient la véritable origine de cette action
antipsychotique. Chez des gens dont l'humeur
est normale, les antidépresseurs de
'façon remarquable n'altèrent pas cette
humeur (aucune euphorie).
A côté des effets antipsychotiques, se
produisent également des effets aigus, qui
se manifestent également chez des gens
normaux. Ils sont plus ou moins marqués
selon la substance, ce qui permet une
administration thérapeutique adaptée
(p. 230). Ceci est dû à un éventail d'interférences
variables avec les systèmes de
neurotransmetteurs. L'amitriptyline a une
action sédative, anxiolytique et tempère le
tonus psychomoteur. Elle sert à traiter les
patients dépressifs anxieux et surexcités.

Médicaments du psychisme 229

230 Médicaments du psychisme
La désipramine au contraire agit
en stimulant l'activité psycho-motrice.
L'imipramine occupe une position intermédiaire.
Il faut noter que la désipramine
(déméthyl-imipramine) se forme également
dans l'organisme à partir de l'imipramine.
Le dérivé déméthylé de l'amitnptyline
(nortriptyline) est par ailleurs
moins inhibiteur que la substance mère,
L'action anxiolytique et sédative
peut être utilisée chez des malades où les
souffrances organiques sont très marquées
par le psychisme, de façon à obtenir
un « découplage psychosomatique ». On
peut également noter son utilisation
comme co-analgésique (p. 192).
Les effets secondaires indésirables
des antidépresseurs tricycliques reposent
en grande partie sur leur antagonisme visà-
vis de divers neurotransmetteurs. Ces
effets débutent également immédiatement
après le début du traitement. Le blocage
des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine
provoquent des effets de type
atropinique : tachycardie, inhibition des
sécrétions glandulaires (sécheresse de la
bouche), constipation, troubles de la miction
et troubles de la vision.
Les modifications du système
adrénergique sont complexes. L'inhibition
de la recapture des catécholamines
peut provoquer des effets sympathomimétiques
indirects. Les patients sont également
hypersensibles aux catécholamines
(par exemple, addition d'adrénaline
à une anesthésie locale). D'un autre côté,
le blocage des récepteurs a, peut provoquer
une hypotension orthostatique.
En fonction de leur nature chimique,
certaines de ces molécules vont agir
comme des substances cationiques amphiphiles
en stabilisant les membranes, ce
qui peut entraîner des altérations de la
conduction avec des arythmies et une diminution
de la contractilité cardiaque.
Tous les antidépresseurs tricycliques favorisent
la tendance aux crampes. La stimulation
de l'appétit peut entramer une
augmentation du poids.
La maprotiline qui est au sens strict
un antidépresseur tétracyclique ne présente,
en ce qui concerne ses propriétés cliniques
et pharmacologiques, pratiquement
pas de différence avec les substances tricycliques.
La miansérine, également une
substance tétracyclique au sens strict
distingue dans la mesure où elle au»ment^
la concentration de noradrénaline dans 1
fente synaptique via un blocage des récen
leurs a, présynaptiques et non par l'inhibition
de la recapture. Les effets atropinique<i
de la miansérine sont moins marqués
La fluoxétine est un exemple d'antidépresseurs
nouvellement développés qui
sont « atypiques » en ce qui concerne leur
structure et leur action. Ce n'est pas un tricyclique
et son action sur les neurotransmetteurs
est sélective : elle n'inhibe que la
recapture de la sérotonine. La fluoxétine a
une composante excitatrice, et son activité
antidépressive semble être moins forte que
celle des antidépresseurs tricycliques.
L'avantage, c'est qu'elle ne présente
aucun effet atropinique et souvent aucun
effet de stabilisation de membrane sui les
cellules cardiaques. La fluoxétine provoque
une réduction de l'appétit et une
perte de poids. Les effets secondaires sont
nervosité, tremblement, perte de sommeil
et angoisse. Dans l'ensemble, le tableau
des effets de la fluoxétine semble plutôt
être celui d'un thymérétique.
Laparoxétine et bfluvoxamme sont
d'autres inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine.
Le moclobémide est un nouveau représentant
du groupe des IMAO. Compte
tenu de l'inhibition de la dégradation
intraneuronale de sérotonine et de noradrénaline,
leur concentration augmente
dans la fente synaptique. Dans le cas des
inhibiteurs de la MAO, c'est l'action th\-
mérétique, stimulant le désir d'entreprendre,
qui est à la base de leur effet
L'autre substance de ce groupe, la tranylcypromine,
inhibe de façon irréversible
les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La
capacité du foie à éliminer de façon présystémique
les aminés biogènes, comme
la tyramme, apportées par l'alimentation
(fromages, chianti) est donc diminuée
Pour éviter une élévation de la tension artérielle,
il faut associer un traitement par la
tranylcypromine à des prescriptions diététiques
strictes. Dans le cas du moclobémide,
le danger est beaucoup plus faible,
car seule la forme A de la MAO est inhibée
et de plus cet effet est réversible.

Médicaments du psychisme 231

232 Médicaments du psychisme
II. Traitement de la manie
La phase maniaque est reconnaissable
par une bonne humeur exagérée,
un flot d'idées et un esprit d'entreprise
anormalement élevé. Ceci est
montré en (A) par un tableau colore
avec des structures brisées et des couleurs
agressives. Les patients se surestiment,
montrent une activité sans repos,
expriment un flot d'idées bizarres, agissent
de façon irresponsable (sur le plan
sexuel ou financier).
Ions lithium. Le traitement de la
phase maniaque utilise des sels de lithium
par ex. sous forme d'acétate ou
de carbonate. L'effet se manifeste environ
10 jours après le début du traitement.
En raison de l'étroitesse de la
fenêtre thérapeutique, il est nécessaire
d'effectuer des contrôles sanguins, la
concentration sérique doit être proche
de 0,8-1 mM le matin à jeun. Pour des
valeurs plus élevées, apparaissent déjà
des effets secondaires : les troubles du
SNC se manifestent par un tremblement
léger des extrémités, mais aussi par des
altérations des mouvements (ataxie) ou
des crampes. L'action de l'ADH au niveau
du rein peut être inhibée ce qui est
visible par une polyurie et une soif
(p. 162). La fonction thyroïdienne est
inhibée (p. 244) tandis qu'apparaît une
hypertrophie compensatrice.
On n'a aucune certitude concer
nant le mécanisme d'action des ions ]i
thium. Chimiquement, le lithium appar
tient au groupe des métaux alcalins
parmi lesquels le sodium et le potassium
occupent dans l'organisme une
place considérable. On peut admettre
que les ions lithium interfèrent, au niveau
de sites non définis, avec les perméabilités
ioniques des membranes
pour les ions Na4^ et K^ ou avec les
pompes ioniques et qu'il s'ensuit des
conséquences significatives pour le
fonctionnement des cellules du cerveau
débouchant sur une action positive sur
la cyclothymie. Une diminution du
contenu membranaire en phosphatidyl
inositol diphosphate peut aussi être importante,
car ce phospholipide joue un
rôle important dans la transduction des
signaux (p. 66).
Il faut remarquer que les neuroleptiques
peuvent également être utilisés
pour calmer un état maniaque
(voir ci-dessous).
III. Prévention de la cyclothymie
Après 6-12 mois de traitement, les ions
lithium empêchent l'apparition de nouvelles
phases maniaques. Les phases
.dépressives sont également prévenues.
Les sels de lithium stabilisent le caractère
dans un état à peu près normal.

Médicaments du psychisme 233

234 Médicaments du psychisme
Traitement de la schizophrénie
La schizophrénie est une psychose endogène
qui se développe par poussées successives
Les symptômes de base sont des
altérations de la pensée (par ex incohérence
pensées illogiques et décousues ,
blocage du raisonnement perte soudaine
du cours des idées, repliement de
l'esprit le malade prétend que ses pensées
lui sont retirées de l'extérieur) de
l'affectivité (état d'esprit sans relation
avec la situation) et de la volonté d'entreprendre
Des symptômes supplémentaires
sont par ex des délires (délires de persécution),
ou des hallucinations auditives
fréquentes et angoissantes L'incohérence
de l'état mental est symbolisé en haut à
gauche (A) (comparez avec l'état normal
de l'esprit en bas de la page 233)
Neuroleptiques
Après le début du traitement, on observe
d'abord une sédation seule Les visions et
les hallucinations qui tourmentent les patients
schizophrènes perdent de leur force
(A, affaiblissement des couleurs vives), le
comportement psychotique persiste cependant
Au cours des semaines suivantes,
les phénomènes psychiques se normalisent
lentement (A), les à-coup psychotiques
s'estompent Une normalisation
complète ne peut souvent pas être obtenue
Mais même lorsque l'on ne peut
pas parvenir à une guenson, les modifications
que nous venons de décrire ont cependant
une conséquence Pour les malades
en effet, le supplice que constitue le
changement de leur moi sera atténué, la
surveillance sera plus souple et la
confiance que lui accorde la communauté
reviendra plus rapidement II existe deux
types de composés avec des structures
chimiques différentes permettant un traitement
neuroleptique, antipsychotique
1. les phénothiazines dérivées d'un antihistamimque,
la prométhazme (dont la
substance de référence est la chlorpromazme)
et leurs analogues (par ex thioxanthènes)
et 2 les butyrophénones (substance
de référence, l'halopéndol) Les
phénothiazines et les thioxanthènes peuvent
être séparés selon la structure
chimique de la chaîne latérale en
- composés aliphatiques substitués
(chlorpromazme, tnflupromazine, p 2371
- piperazmes substituées (tnflupérazine'
fluphénazme, flupentixol, p 237)
L'effet antipsychotique repose vraisemblablement
sur une action antaro
mste au niveau des, récepteur', dopaminergiques
A côté de l'effet principal
anti-psychotique, les neuroleptiques présentent
simultanément des effets antagonistes
vis-à-vis de
- l'acétykholme, au niveau des récepteurs
muscanmques -» effets de type
atropmique ,
- la noradrenahne, au niveau des récepteurs
a -» troubles de la régulation de la
pression artérielle,
- la dopamme, au niveau des récepteurs
dopammergiques de la substance noire -»
troubles extrapyramidaux, de l'area postrema
-> action anti-émétique (p 324), de
l'hypophyse — augmentation de la sécrétion
de la prolactme (p 240) ,
- l'hittamme —* origine probable de la
sédation
Ces effets complémentaires peuvent également
se produire chez des individus
psychiquement sains, leur intensité est
variable d'un produit à l'autre
Indications complémentaires. L'administration
de neuroleptiques provoque
de façon aiguë une tedation et une anxw
lyse Ces effets peuvent être utilisés dans
des maladies ayant une forte composante
psychique pour induire un découplage
psychosomatique L'effet distanciant a
également une utilité lors de l'association
d'un neuroleptique (le dropéndol, un dérivé
butyrophénone) à un opiolde pour induire
une neuroleptanalgesie (p 214) ou
encore pour calmer un panent wexcilé
ou pour le traitement du delmum tremens
(halopéndol) L'administration dans le
cas d'une manie a été signalée précédemment
(p 232)
Les neuroleptiques n'ont pas d'action
anticonvulsivante A cause de leur
action mhibitnce sur les centres thermorégulateurs,
les neuroleptiques peuvent être
utilisés pour refroidir le corps de façon
contrôlée au cours d'une opération (hibernation
artificielle, p 200)

Médicaments du psychisme 235

236 Médicaments du psychisme
Effets secondaires. Les effets secondaires
les plus fréquents et qui limitent
fréquemment le traitement sont les
troubles moteurs extrapyramidaux ; ils
proviennent du blocage des récepteurs
dopaminergiques. Une dyskinésie précoce
peut être notée immédiatement
après le début du traitement sous forme
de mouvements involontaires et anormaux,
surtout au niveau de la tête, du
cou et des épaules. Après des semaines
ou des mois de traitement on peut observer
des symptômes analogues à ceux
de la maladie de Parkinson (tremblement,
raideur, lenteur des mouvements)
ou bien une akathisie (agitation motrice).
Toutes ces altérations peuvent
être soignées par des antiparkmsoniens
appartenant au groupe des anticholinergiques
(ex. bipéridène). Ces symptômes
disparaissent toujours à l'arrêt des neuroleptiques.
Une dyskinésie tardive
peut être notée, en particulier au moment
de l'arrêt du traitement, après une
administration de plusieurs années. Elle
est due à une hypersensibilité du système
des récepteurs dopaminergiques et
s'aggrave après administration d'anticholinergiques.
Au cours d'une administration
chronique de neuroleptique peuvent se
produire de rares lésions hépatiques
avec cholestase. Un effet secondaire
rarissime mais dramatique est le syndrome
malin des neuroleptiques (hyperthermie,
raideur des muscles squelettiques,
stupeur), qui peut être fatal en
l'absence d'un traitement médical intensif
(entre autre dantrolène).
Différences entre neuroleptiques.
Il est clair en ce qui concerne le
traitement, qu'il existe des dérivés des
phénothiazines ou des analogues dont
les propriétés se distinguent nettement
de celles de la chlorpromazine, la substance
de référence, et s'apparentent
plutôt à celles de la butyrophénone.
.Cela touche l'activité antipsychotique
(symbolisée par la flèche), l'importance
de la sédation et la possibilité de provoquer
des troubles extrapyramidaux.
Le déclenchement variable dgg
troubles extrapyramidaux peut être at
tribué à un rapport variable entre les ap'
tivités antagonistes vis-à-vis de la dona'
mine ou de l'acétylcholine (p. 186) i«
risque de troubles extrapyramidaux est
plus important dans le cas des dérivés
butyrophénones que dans celui des phénothiazines.
Ils ne possèdent en effet
aucune action anticholinergique et
l'équilibre entre l'activité des neurones
dopaminergiques et cholinergiques est
plus profondément altéré.
Les dérivés substitués par une pipérazine
(ex. trifluopérazme, fluphénazine)
ont une activité antipsychotique
plus élevée, à doses comparables, que
les dérivés substitués par une chaîne
aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflupromazine),
mais la qualité des effets
antipsychotiques n'est pas modifiée.
Les thioxanthènes sont des analogues
structurels des phénothiazines
(ex. flupentixol, chorprothixène) pour
lesquels l'azote présent dans le cycle
central est remplacé par un atome de
carbone relié à la chaîne latérale par une
double liaison. Ils se distinguent des
phénothiazines par une composante
additionnelle thymoleptique.
La clowpine est un neuroleptique
à la structure atypique, censé ne provoquer
aucun trouble extrapyramidal.
Cette propriété est vraisemblablement
due au fait qu'il bloque parmi les récepteurs
dopaminergiques plus particulièrement
le type D4. Mais les récepteurs
5HT,, H, et muscanniques sont
également touchés. La clozapine peut
être utilisée lorsque les autres neuroleptiques
ne peuvent plus être prescrits
à cause de leurs effets extrapyramidaux.
La clozapine peut provoquer une
agranulocytose et ne doit donc être utilisée
qu'avec une surveillance régulière
de la formule sanguine. Elle a une
forte action sédative.
La fluphénazine ainsi que l'halopéridol
peuvent être administrés sous
forme de dépôt intramusculaire après
estérification par un acide gras.

Médicaments du psychisme 237

238 Médicaments du psychisme
Psychomimétiques (substances
hallucinogènes ou psychédéliques)
Les psychomimétiques ont la faculté de
déclencher des modifications psychiques
analogues à celles qui peuvent
se manifester au cours d'une psychose :
visions, illusions et hallucinations.
Cette expérience peut donc posséder un
caractère fantastique, la transformation
émotionnelle et du raisonnement provoquée
par ce phénomène paraît folle
pour celui qui est à l'extérieur.
Une action psychomimétique peut
être illustrée par l'exemple des portraits
exécutés par un peintre sous l'influence
de l'acide lysergique diéthylamide
(LSD). Il raconte que sous l'effet de la
griserie du LSD, arrivant par vagues, le
visage du modèle devient de plus en
plus grimaçant, phosphorescent dans
des coloris bleu violet et s'agrandit ou
se rétrécit comme à travers l'objectif
d'un zoom. Les changements confus de
proportions entraînent donc une succession
de mouvements bizarres. La caricature
diabolique apparaît menaçante.
Les illusions se font également
sentir dans le domaine de l'audition et de
l'odorat : les sons sont vécus comme des
poutres suspendues et les impressions
optiques comme des odeurs (par ex.
d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'individu
se voit par moment de l'extérieur et
analyse son état. En outre, les frontières
entre son être et l'environnement s'effacent.
Un sentiment exaltant de fusion
avec les autres et le cosmos s'installe. La
notion de durée n'existe plus, il n'y a
plus ni avant ni après. Des objets sont
vus qui n'existent pas. Des expériences
sont faites qui ne sont pas explicables.
C'est pourquoi on parlera d'un effet de
dilatation de la conscience à propos du
LSD (révélations psychédéliques).
Le contenu de ces hallucinations
peut de temps à autre être extrêmement
menaçant (bad trip), l'individu se voit
éventuellement poussé à une action violente
ou au suicide.
Après la « griserie » du LSD, survient
une phase de grande fatigue avec
un sentiment de honte et de vide humiliant.
Le mécanisme de l'action psychomimétique
est inconnu. Comme
une partie des substances hallucinogènes
telles le LSD, la psilocine et la
psilocyhine (tirées d'un champignon
mexicain, le psilocybe) la bufoténine
(tirée entre autres des sécrétions de
la peau d'un crapaud), la mescaline
(extraite d'un cactus mexicain,
Arihalonium lewinii, peyotl) présente
des analogies structurales avec la sérotonine
et l'adrénaline, on peut supposer
l'existence d'une interférence
avec ces aminés biogènes dans le
SNC. La structure d'autres molécules
comme le tétrahydro-cannahinol (dérivées
du cannabis indica, le chanvre,
haschich, marihuana), le muscimul
(extrait d'un champignon amanite
muscaria) ou ïaphencyclidine, synthétisée
comme anesthésique injectable
ne montre pas ces caractères communs.
Des hallucinations peuvent être
associées, comme effet secondaire, à
la prise d'autres substances, par ex. la
scopolamine (au Moyen Age dans « le
peuplier des sorcières ») ou d'autres
parasympatholytiques d'action centrale.
Des substances hallucinogènes
naturelles ont été utilisées dans certaines
religions par des prêtres (chamans)
pour parvenir à un état de
transes. Le LSD a été consommé
assez fréquemment dans les années 60,
en particulier par des artistes : art psychédélique
qui consiste à représenter
d'une façon qui ne peut pas être appréhendée
par la raison, des rêves ou des
signes hallucinatoires.
Comme il n'est pas possible d'exclure
le développement d'une dépendance
ou d'altérations psychiques durables
après la prise d'un psychomimétique,
leur production et leur commerce
sont interdits (stupéfiants non en
circulation).

Médicaments du psychisme 239

240 Hormones
Hormones hypothalamiques
et hypophysaires
Le système endocrinien est contrôlé par
le SNC. Les cellules nerveuses de l'hypothalamus
synthétisent et libèrent des
médiateurs qui vont gouverner dans l'hypophyse
antérieure la sécrétion d'hormones
ou qui seront, elles-mêmes, distribuées
dans l'organisme comme hormones.
Enfin, il y a les hormones de l'hypophyse
postérieure : les prolongements
des neurones hypothalamiques projettent
dans la post-hypophyse (neurohypophyse),
stockent à cet emplacement un
nonapeptide (ADH : hormone antidiurétique)
et Yocytocine, et les libèrent dans le
sang en cas de besoin. Les traitements utilisant
ces hormones peptidiques (ADH,
p. 162, ocytocine, p. 126) seront réalisés
par voie parentérale ou en nébulisation
nasale.
Les médiateurs hypothalamiques
sont des peptides qui atteignent leurs cellules
cibles dans l'adénohypophyse par un
système porte, c'est-à-dire par deux zones
capillaires disposées l'une à la suite de
l'autre. La première est située dans la tige
de l'hypophyse ; à ce niveau, les hormones
libérées par les terminaisons nerveuses
des neurones hypothalamiques
diffusent dans le sang. La seconde comprend
les capillaires de l'anté-hypophyse.
A ce niveau, les hormones diffusent du
sang vers les cellules cibles qu'elles
contrôlent. Les hormones libérées par les
cellules de l'anté-hypophyse parviennent
dans le sang et sont ensuite distribuées
dans l'organisme (1).
Dénomination des médiateurs /
hormones de libération. RH : releasing
hormone, hormone de libération. RIH :
release inhibiting hormone, hormone
bloquant la libération.
GnRH : gonadotrophine-RH = gonadoreline
(gonadolibérine) ; stimule la
production de FSH (hormone folliculostimulante)
et de LH (hormone lutéinisante).
TRH : protiréline, stimule la sécrétion
de TSH (hormone thyréostimulante).
CRH : corticotropine RH (CRF) ;
stimule la sécrétion d'ACTH (hormone
adrénocorticotrope = corticotropine).
GRH : growth hormone-RH ; ai.
mule la libération de GH (growth hormone
= STH = hormone somatotrope).
GRIH : somatostatine, inhibe la sécrétion
de STH (et aussi d'autres hormones
peptidiques produites par ex. par le
pancréas et l'intestin).
PRH : prolactine-RH, son existence
est hypothétique.
PRIH : inhibe la sécrétion de prolactine,
ce pourrait être la dopamine.
Les hormones hypothalamiques
sont essentiellement administrées par
voie parentérale à des fins diagnostiques
pour tester la fonction des cellules de
l'adénohypophyse.
Modulation thérapeutique des
cellules de l'anté-hypophyse. La GnRH
sera utilisée dans les cas de stérilité de la
femme d'origine hypothalamique pour
stimuler la sécrétion de FSH et de LH et
déclencher une ovulation. Dans ce but, il
faut imiter le rythme de la sécrétion physiologique
(pulsatile, environ toutes les
90 min) (administration parentérale à
l'aide d'une pompe spéciale).
Analogues des gonadorélines, superagonistes
: ce sont des analogues de la
GnRH dont l'affinité pour les récepteurs
de la GnRH sur les cellules de l'hypophyse
est beaucoup plus élevée. La conséquence
d'une stimulation ininterrompue
et non physiologique des récepteurs est
une interruption de la sécrétion de FSH et
de LH après une phase initiale de stimulation.
Buséréline, leuproréline, goséréline
sont utilisées chez des patients souffrant
d'un carcinome prostatique pour diminuer
la production de testostérone qui favorise
le développement de la tumeur. Le
niveau de testostérone chute autant
qu'après l'ablation chirurgicale des testicules
(2).
L'agoniste dopaminergique D;, la
bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules
à prolactine de l'anté-hypophyse (indications
: sevrage, tumeurs hypophysaires
sécrétant de la prolactine). Une production
anormale de STH peut être également
réduite (indication : acromégalie) (3).
L'octréotide est un analogue de la
somatostatine. Il sera par ex. utilisé dans
le cas de tumeurs de l'hypophyse qui sécrètent
de la GH.

Hormones 241

242 Hormones
Traitements par les hormones
thyroïdiennes ,
Les hormones thyroïdiennes agissent en .
stimulant le métabolisme. Leur libération
(A) est gouvernée par une glycoprotéine
hypophysaire, la TSH, dont
la libération est, de son côté, sous le
contrôle d'un tripeptide hypothalamique
TRH. La sécrétion de TSH
décroît lorsque la concentration d'hormone
thyroïdienne dans le sang augmente
; à l'aide de ce mécanisme de
rétrocontrôle négatif s'établit automatiquement
une production d'hormones
adaptée aux besoins.
La glande thyroïde produit essentiellement
la thyroxine CT^). La forme
active semble cependant être la triiodothyronine
(T,). T^ est en partie transformée
en T, dans l'organisme et les récepteurs
des cellules cibles ont une
affinité 10 fois supérieure pour T^.
L'action de T^ se produit plus rapidement
et dure un peu moins longtemps
que celle de T^. Le 11/2 d'élimination
plasmatique atteint environ 7 jours pour
Ï4 mais seulement 1,5 jour pour T.,. La
dégradation de T^ et T, libère de l'iode.
Il y a 100 |xg d'iode contenus dans
150 |Jig de T4.
Pour l'utilisation thérapeutique,
on préférera ^.^. T, est certes la forme
active et est mieux absorbée par l'intestin
mais avec T,, on atteint pourtant
un niveau plasmatique équivalent car sa
dégradation est très lente. Puisque l'absorption
de Ï4 est maximale à jeun, elle
sera administrée environ 1/2 h avant le
petit déjeuner.
Traitement de substitution dans
le cas d'une hypothyroïdie. Un hypofonctionnement
de la thyroïde, qu'il
soit primaire et lié à une maladie de la
thyroïde ou secondaire via une carence
en TSH, sera soigné par l'administration
orale de thyroxine. Pour commencer,
la dose de Ï4 sera en général
choisie assez faible, car on peut
craindre un changement trop rapide du
métabolisme avec le risque d'une surcharge
cardiaque (angine de poitrine,,
infarctus), et augmentée graduellement.
La dose finale permettant l'installation
d'une euthyroïdie dépend des besoins
individuels (environ 100 p,g/j).
Traitement suppressif en cas de
goitre euthyroïdien (B). L'origine
d'un goitre est principalement un apport
d'iode alimentaire insuffisant.
L'augmentation de l'action de la TSH
pousse la thyroïde à utiliser de façon
tellement intensive la faible quantité
d'iode disponible qu'une hypothyroïdie
ne produit pas mais que la thyroïde
grossit.
En raison de la régulation de la
fonction thyroïdienne selon le principe
du rétrocontrôle négatif, on peut aboutir
en administrant T^ à une dose (100 -
150 |Jig/j) équivalente à celle de la production
quotidienne d'hormone endogène,
à un arrêt de la stimulation thyroïdienne.
La glande inactive et maintenue
au repos diminue de taille.
Dans le cas d'un goitre euthyroïdien
par carence en iode, installé depuis
un temps court, il est possible de diminuer
la taille de la thyroïde par une augmentation
de l'apport en iode (comprimés
d'iodure de potassium).
Chez des patients âgés, présentant
un goitre avec carence en iode, existe le
danger de déclencher une hyperthyroïdie
par l'augmentation de l'apport
d'iode (p. 245) : après des années de stimulation
maximale, le tissu thyroïdien
peut devenir indépendant de la stimulation
par la TSH (« tissu autonome »).
Lors de l'augmentation de l'apport
d'iode, la production d'hormone thyroïdienne
s'accroît et, à cause des rétrocontrôles
négatifs, la sécrétion de TSH
diminue. L'activité du tissu autonome
demeure cependant élevée, l'hormone
thyroïdienne est libérée en excès, une
hyperthyroïdie induite par l'iode s'est
donc installée.
Prévention par les sels d'iode. Le
goitre avec une carence en iode est largement
répandu. Par l'administration
de sel de cuisine iodé, on peut assurer
aisément les besoins en iode (150-
300 |Jig/j d'iode) et éviter le goitre
euthyroïdien.

Hormones 243

244 Hormones
Hyperthyroïdie et thyréostatiques
Hyperthyroïdie. Le fonctionnement
anormalement élevé de la glande thyroïde
dans la maladie de Basedow (A)
est dû à la formation d'anticorps (IgG)
qui se fixent aux récepteurs de la TSH et
les stimulent. La conséquence de cette
stimulation est une surproduction d'hormones
(avec disparition de la sécrétion
de TSH). La maladie de Basedow peut
disparaître spontanément en 1 ou 2 ans.
Son traitement réside donc en premier
lieu dans l'inhibition réversible de la
thyroïde au moyen de thyréostatiques.
Dans d'autres formes d'hyperthyroïdie,
par ex. les adénomes thyroïdiens produisant
de l'hormone (morphologiquement
bénins), l'option thérapeutique de choix
^ est l'ablation du tissu soit par voie chirurgicale,
soit par administration d'iode i31!
en quantité suffisante. L'iode radioactif
est capté par la thyroïde et détruit le tissu
dans une zone de quelques millimètres
par le rayonnement (3 (électrons) émis
lors de la décroissance radioactive.
Pour les hyperthyroïdies induites
par l'iode, voir p. 242.
Thyréostatiques. Ils inhibent la
fonction thyroïdienne. Avant sécrétion
de l'hormone thyroïdienne se déroulent
les événements suivants (C). L'iode
sous forme d'iodure est activement
captée par une « pompe » dans les cellules
thyroïdiennes. Il se produit alors
une réduction en iode, une liaison sur la
chaîne latérale d'une tyrosine de la thyréoglobuline,
une association de deux
groupements tyrosine iodés avec formation
des résidus T^ et 13. Cette réaction
est catalysée par l'enzyme peroxydase.
Dans l'intérieur du follicule thyroïdien,
la thyréoglobuline portant la 14 est
stockée sous forme de colloïde. En cas
de besoin, l'hormone thyroïdienne sera
libérée à partir du colloïde, après endocytose
et hydrolyse par les enzymes lysosomiales.
Un effet thyréostatique peut
avoir lieu par une inhibition de la synthèse
ou de la libération de l'hormone.
En cas d'interruption de la synthèse, le
colloïde est encore utilisable et l'effet
thyréostatique est alors d'apparition
lente.
Thyréostatiques pour un traitement
de longue durée (C). Thiamides'
dérivés de la thiourée. Ils inhibent la
peroxydase et donc la synthèse de l'hormone.
Deux thérapeutiques sont possibles
pour rétablir un état euthyroi'dien
dans la maladie de Basedow : a) administration
de thiamide seule avec réduction
progressive de la dose en fonction
de la régression de la maladie ; b) administration
de thiamide à dose plus élevée
et ajustement de l'inhibition de la production
d'hormones par apport simultané
de thyroxine. Les effets secondaires
des thiamides sont rares, mais il faut
faire attention à la possibilité d'une agranulocytose.
Les perchlorates administrés par
voie orale sous forme de sels sodiques
inhibent le transport actif d'iodure. Des
anémies aplasiques peuvent se produire
comme effet secondaire. En comparaison
des thiamides, leur importance
thérapeutique est faible.
Substances destinées à une inhibition
de courte durée (C). L'iode à
dose élevée ( > 6 000 p.g/j) agit de façon
transitoire comme un thyréostatique
dans les états hyperthyroïdiens, mais en
général pas dans les états euthyroïdiens.
Comme ce traitement inhibe également
la libération de l'hormone, son effet se
fera sentir plus rapidement que celui des
thiamides.
Indications '. mise au repos préopératoire
avant une ablation de la thyroïde
avec une solution de lugol (5 % d'iode et
10 % d'iodure de potassium, 50-100 mg
d'iode/j pour un maximum de 10 jours).
Dans les crises thyréotoxiques, on utilisera
l'iode avec les thiamides et un
B-bloquant. Effets secondaires : allergie.
Contre-indication : thyréotoxicose induite
par l'iode.
Les ions lithium inhibent la libération
de l'hormone. Les sels de lithium
peuvent être utilisés à la place de l'iode
en cas de thyréotoxicose induite par
l'iode pour obtenir une suppression rapide
de la fonction thyroïdienne. L'utilisation
des sels de lithium dans les psychoses
maniaco-dépressives endogènes
est décrite page 232.

Hormones 245

246 Hormones
Utilisations thérapeutiques
des glucocorticoïdes
I. Traitements de substitution. Le
cortex surrenalien produit un glucocorticoide,
le cortisol (hydrocortisone) et un
minéralocorticoide, l'aldostérone. Ces
deux hormones stéroïdes sont d'un intérêt
vital pour l'adaptation à des situations difficiles
comme par exemple une maladie
ou une opération. Le stimulus pour la sécrétion
de cortisol est l'ACTH hypophysaire
et pour l'aldostérone principalement
l'angiotensine II (p. 124). En cas de dysfonctionnement
du cortex surrenalien {insuffisance
primaire de la glande surrénale,
maladie d'Addison) ce sont le
cortisol et l'aldostérone qu'il faut remplacer,
dans le cas d'une production insuffisante
d'ACTH par l'hypophyse (insuffisance
surrénalienne secondaire) seul le
cortisol doit être remplacé. Le cortisol est
actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin
et 1/3 l'après-midi). Dans des situations
difficiles, la dose sera augmentée d'environ
5 à 10 fois. L'aldostérone, peu active
par voie orale, sera remplacée par le
fludrocortisone(0,l mg/j).
II. Traitement pharmacodynamique
par les glucocorticoïdes (A). A concentrations
élevées, supraphysiologiques, le
cortisol et les autres glucocorticoïdes suppriment
toutes les phases (exsudation,
prolifération, cicatrisation) de la reaction
inflammatoire, c'est-à-dire du mode de
défense de l'organisme contre les corps
étrangers ou irritants. Cette action repose
sur une multitude de composantes dont la
caractéristique commune est une modulation
de la transcription de gènes (p. 64).
C'est ainsi que sera stimulée la synthèse
d'une protéine, la lipocortine (annexine),
qui inhibe la phospholipase A;, réduisant
ainsi la libération d'acide arachidonique à
partir des phospholipides membranaires
et donc la formation des médiateurs lipidiques
de l'inflammation, prostaglandines
et leucotriènes (p. 194). Les glucocorticoïdes
diminuent également la
synthèse d'une série de protéines importantes
pour les phénomènes inflammatoires,
par ex. les interieukines (p. 296) et
d'autres cytokines, la phospholipase A;
(p. 194), la cyclooxygénase 2 (p. 198).
A très fortes concentrations peuvent aan, •
apparaître des effets non gmomiques. l
Effet souhaité. Les glucocorn
coïdes sont remarquablement ^.r
comme agents anti-allergiques iminitng
suppresseurs et antiphloghtiques dan-, le»
réactions inflammatoires exagérées oii
chroniques telles l'allergie la polyarthritp
rhumatoide ou d'autres.
Effets indésirables. Lors d'une administration
brève, les glucocorticoïdes
même à doses élevées, ne présentent pra."
tiquement aucun effet secondaire.
Au cours d'une administration à
long terme, ils entraînent des altérations
qui sont proches de celles observées dans
le syndrome de Cushing (surproduction
endogène de cortisol). Conséquence des
propriétés anti-inflammatoires : tendance
à l'infection, altération des processus de
cicatrisation. Conséquence de l'activité
glucocorticoïde exagérée : a) augmentation
de la néoglucogenèse et de la libération
de glucose, sous l'action de l'insuline
transformation du glucose en triglycérides
(dépôt adipeux : visage lunaire, épaississement
du tronc, « cou de buffle »), en cas
d'augmentation insuffisante de la sécrétion
d'insuline « diabète stéroïdien » ;
b) dégradation accrue des protéines (catabolisme
protéique) avec atrophie des
muscles squelettiques (finesse des extrémités),
ostéoporose, troubles de croissance
chez l'enfant, atrophie cutanée.
Conséquence de l'activité minéralocorticoïde
du cortisol, faible en temps normal
mais maintenant augmentée : rétention
d'eau et de NaCl, augmentation de la pression
artérielle, formation d'oedème ; perte
de KC1 avec risque d'hypokaliémie.
Moyens d'atténuer ou d'éviter
le syndrome de Cushing
d'origine médicamenteuse
a) Remplacement du cortisol par des
dérivés ayant une activité minéralocorticoïde
faible (prednisolone) ou nulle (triamcinolone,
dexaméthasone) (tableau des
activités relatives, figure A p. 247). Les
propriétés glucocorticoi'des, anti-inflammatoires
et le blocage de la production endogène
(voir p. 248) vont cependant de
pair, et la partie glucocorticoïde des symptômes
de Cushing ne peut être évitée.

Hormones 247

248 Hormones
b) Administration locale. Attention
aux effets secondaires locaux, par
exemple une atrophie de la peau ou
une colonisation des muqueuses par
des candida. Pour maintenir, lors
d'une inhalation, les effets systémiques
aussi faibles que possible, on
doit utiliser des composés avec une
élimination présystémique importante
: dipropionate de béclométhasone,
flunisolide, budésonide, propionate
de fluticason (p. 14).
c) Dose aussi faible que possible.
Pour des traitements de longue durée,
il faut essayer de donner la dose juste
suffisante. Il faut cependant penser que
la prise de glucocorticoides exogènes
aboutit, via la boucle de contrôle, à une
diminution de la production endogène
de cortisol. Une dose faible peut de
cette façon être « amortie », de sorte
que l'effet anti-inflammatoire ne se manifeste
pas.
Effet d'un traitement par les
glucocorticoïdes sur la production
de cortisol par le cortex surrénalien.
La libération de cortisol est sous la dépendance
de l'ACTH hypophysaire,
tandis que la sécrétion d'ACTH est
elle-même régulée par un facteur hypothalamique
(CRF = CRH). Dans
l'hypophyse et l'hypothalamus, il
existe des récepteurs du cortisol dont
l'occupation par le cortisol inhibe la
sécrétion d'ACTH ou de CRF. Les
centres supérieurs contrôlent si les
concentrations réelles de cortisol (niveau
effectif) correspondent aux
concentrations souhaitées (valeur affichée).
Si le niveau réel dépasse la valeur
affichée, la production d'ACTH
et donc celle de cortisol diminuent et
inversement. C'est ainsi que la
concentration de cortisol oscille autour
du « point de consigne ». Les
centres supérieurs réagissent à un glucocorticoïde
synthétique comme au
cortisol. L'administration exogène de
cortisol ou d'un autre glucocorticoïde
impose, pour que le niveau réel reste
identique au seuil affiché, une diminution
de la production endogène de cortisol.
La libération de CRF et d'ACTH
s'effondre (« inhibition des centres
supérieurs par les glucocorticoïdes
exogènes ») entraînant une diminution
de la sécrétion de cortisol. L'administration
de doses élevées de cortisol
pendant des semaines entraîne une
atrophie du cortex surrénalien. La
capacité de synthèse d'aldostérone
persiste cependant. Lors d'un arrêt
soudain du traitement par les glucocorticoïdes,
le cortex surrénalien atrophié
ne peut fournir une quantité suffisante
de cortisol -* carence en cortisol
dangereuse. C'est pour cette raison
qu'un traitement par les glucocorticoïdes
doit toujours se terminer par
une diminution lente des doses.
Méthodes pour éviter une a'trophie
du cortex surrénalien. La sécrétion
de cortisol est élevée le matin et
faible le soir (rythme circadien). Le
soir, la sensibilité des centres supérieurs
au cortisol est élevée.
a) Administration circadienne
la dose journalière de glucocorticoïde
sera donnée le matin. Le cortex surrénalien
a déjà commencé sa propre production,
la possibilité d'inhibition des
centres supérieurs est relativement
faible ; dès les premières heures du
matin suivant se produiront de nouveau
une libération de CRF et
d'ACTH et une stimulation du cortex
surrénalien.
b) Traitement alterné : une double
dose quotidienne sera administrée le
matin un jour sur deux. Durant le jour
sans traitement, il y aura une synthèse
endogène de cortisol.
Les deux conduites ne mettent pas
à l'abri d'une réapparition des symptômes
de la maladie durant les intervalles
entre les traitements.

Hormones 249
24 4

250 Hormones
Androgènes, anabolisants,
antiandrogènes
Les androgènes sont les molécules « faisant
l'homme ». L'hormone sexuelle
propre à l'homme est le stéroïde testostérone
(T) provenant des cellules de
Leydig, cellules interstitielles des testicules.
La sécrétion de T est stimulée par la
LH hypophysaire (hormone lutéinisante)
dont la libération est elle-même activée
par la sécrétion pulsatile de la GnRH hypothalamique
(gonadoréline, p. 240). La
T inhibe en un rétrocontrôle négatif les
hormones hypothalamo-hypophysaires.
Dans quelques tissus, par ex. la prostate,
la T sera réduite en dihydrotestostérone
qui se lie avec une affinité plus élevée aux
récepteurs des androgènes. La dégradation
se produit rapidement dans le foie
(t 1/2 plasmatique environ 15 min) pour
donner entre autres l'androstérone, éliminée
par le rein sous forme de produits
conjugués (17 céto-stéroides). En raison
du métabolisme hépatique très rapide, T ne
convient pas pour une prise orale ; elle serait
certes absorbée mais aussi éliminée presque
complètement de façon présystémique.
Dérivés de la testostérone à usage
thérapeutique. Les esters pour dépôt i.m.
sont le proprionate et Vheptanoate (énantate)
de testostérone. Ces esters sont injectés
par voie intramusculaire en solution
dans l'huile. Après diffusion, les estérases
libèrent rapidement la forme acide — T.
En même temps que le caractère lipophile,
la tendance de l'ester à persister au
niveau du dépôt s'accroît ; la durée d'action
augmente. L' undécanoate de T peut
être utilisé par voie orale. En raison de la
nature d'acide gras de l'acide undécanoïque,
l'ester se retrouve dans la lymphe
après l'absorption et de là dans la circulation
en passant par le canal thoracique et
en évitant le foie. La 17-a-méthyltestostérone
est active par voie orale grâce à une
stabilité métabolique accrue. En raison de
la toxicité hépatique des androgènes alkylés
en 17 (cholestase, tumeur) leur administration
doit cependant être évitée.
La mestérolone, active par voie orale,
est la 1-a-méthyldihydrotestostérone.
Indication : substitution en cas d'insuffisance
de la production endogène de
T : esters de T en injection dépôt.
Pour stimuler la spermatogenèse
lors d'une carence en gonadotrophine
(LH, FSH), on utilise des injections avec
HMG et HCG. HMG, gonadotrophine de
femme ménopausée, provient de l'urine
de femmes après l'entrée en ménopause
qui est riche en FSH. L'HCG, la gonadotrophine
chorionique humaine, est extraite
de l'urine de femmes enceintes et
agit comme la LH.
Anabolisants. Ce sont des dérivés
de la testostérone (ex. clostebol, méténolone,
nandrolone, stanozolol) qui sont utilisés
chez des malades gravement atteints
en raison de leurs effets bénéfiques sur la
synthèse protéique (possibilité d'usage
abusif chez les sportifs). Ils agissent via la
stimulation des récepteurs des androgènes
et possèdent donc également des effets
androgéniques (ex. virilisation de l'aspect
chez la femme).
L'antiandrogène cyprotérone est
un antagoniste compétitif de la T. Il agit
en plus comme un progestatif, dans la mesure
où il diminue la sécrétion de gonadotrophines
(p. 254), Indication : chez
l'homme, calme la libido en cas de sexualité
exacerbée, carcinome de la prostate.
Chez la femme : traitement de manifestations
virilisantes, avec le cas échéant utilisation
de l'effet contraceptif important.
Le flutamide est un antagoniste du
récepteur des androgènes à la structure
différente et qui ne présente aucune activité
contraceptive.
Le finastéride inhibe la 5 a réductase
qui catalyse la formation de la dihydrotestostérone
(DHT) à partir de la T. La
stimulation androgénique sera donc réduite
dans les tissus où la DHT est la
forme active (ex. la prostate). Les tissus
et les fonctions contrôlées par la T ne
seront pas ou à peine affectés, par ex. les
muscles squelettiques, le rétrocontrôle négatif
de la sécrétion de gonadotrophines et
la libido. Le finastéride pourra être utilisé
dans un cas d'hyperplasie bénigne, pour
réduire la taille de la glande et faciliter la
miction.

Hormones 251

252 Hormones
Maturation des ovules et ovulation,
formation des oestrogènes
et des progestogènes
La maturation et la ponte des ovules
ainsi que la formation associée des hormones
sexuelles féminines se produisent
sous l'effet des gonadotrophines hypophysaires
FSH (hormone follicule-stimulante)
et LH (hormone lutémisante).
Dans la première moitié du cycle, la
FSH induit la maturation de l'ovocyte en
follicule tertiaire qui commence à synthétiser
de l'estradiol. L'estradiol favorise
la prolifération de la muqueuse de
l'endomètre et augmente la perméabilité
du mucus cervical aux spermatozoïdes.
La libération de FSH sera inhibée par
un mécanisme de rétrocontrôle négatif
lorsque le niveau d'estradiol dans le
sang se rapproche d'un seuil établi dans
les centres supérieurs. Compte tenu du
parallélisme entre la maturation de
l'ovocyte et la libération d'estradiol,
l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent
« suivre » le développement du phénomène
de maturation par la détermination
du niveau d'estradiol. Après l'ovulation,
le follicule tertiaire donne naissance au
corps jaune (corpus luteum) qui libère
de la progestérone sous l'action de la
LH. La progestérone provoque la phase
de sécrétion de l'endomètre et diminue
la possibilité de pénétrer à travers le
mucus cervical. Les follicules restant
dans l'ovaire continuent à produire des
oestrogènes sous l'action de la FSH.
Après deux semaines, la synthèse de
progestérone et d'oestrogènes s'effondre
ce qui a pour conséquence l'évacuation
de la muqueuse sécrétoire de l'endomètre
(menstruation).
Les hormones naturelles ne conviennent
pas pour une administration
orale car le foie provoque une élimination
présystémique après leur absorption.
L'estradiol sera transformé en estrone
et estriol, tous les trois peuvent
être éliminés par le rein après une conjugaison
les rendant plus polaires. Dans le
cas de la progestérone, le métabolite
principal est le pregnandiol, qui est lui
aussi éliminé par les reins après conjugaison.
Forme médicamenteuse des oestrogènes.
Préparations dépôt pour in.
jection i.m. Ce sont des esters de l'estradiol
sur les groupements hydroxyle en
3 ou 17, en solution dans l'huile La vitesse
de libération ou la durée d'action
varient en fonction du caractère hydrophobe
des chaînes d'acides p. 250. Les
esters libérés seront hydrolyses, donnant
naissance à l'estradiol. Préparations
orales : 1'' éthinylestradiol (EE) est métaboliquement
stable, après administration
orale il traverse le foie et agit sur les récepteurs
des oestrogènes comme l'estradiol.
Le mestranol lui-même est inactif
après hydrolyse du groupement méthyl
porté par l'oxygène en C, on obtient de
nouveau l'EE comme forme active
Dans les contraceptifs oraux, l'une de
ces molécules constitue la composante
oestrogénique (p. 254). Les oestrogènes
conjugués (sulfates) sont extraits de
l'urine de jument et sont présents dans
les formes utilisées pour le traitement
des troubles de la ménopause et la
prévention de l'ostéoporose. Dans les
préparations pour l'application transdermique,
on utilise un emplâtre, l'estradiol
passe dans l'organisme à travers
la peau.
Formes médicamenteuses des progestogènes.
Les préparations-dépôt
pour l'application i.m. sont le caproate
de 17-a-hydroxyprogestérone et \'acétate
de médroxyprogestérone. Les préparations
orales sont des dérivés de
l'éthinyltestostérone ou éthistérone (par
ex. noréthistérone, lynestrénol, désogestrel,
gestodène) ou de l'acétate de 17-ahydroxyprogestérone
(par ex. l'acétate
de chlonnadmone ou de cyprotérone)
Les substances citées ci-dessus sont
principalement utilisées comme composant
progestatif dans les contraceptifs
oraux.
Indications. Pour les oestrogènes
et les progestogènes ce sont : la contraception
hormonale (p. 254), les traitements
de substitution en cas de carence
hormonale (prévention de l'ostéoporose),
le saignement et les troubles du
cycle. Pour les effets secondaires, voir
p.254.

Hormones 253

254 Hormones
Contraceptifs oraux - Pilule
Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible
d'inhiber la maturation des ovocytes et
l'ovulation en mettant à profit le rétrocontrôle
négatif de la libération des gonadotrophines.
L'apport d'oestrogènes
exogènes (éthinylestradiol ou mestranol)
durant la première moitié du cycle entraîne
une diminution de la production
de FSH (obtenue également en présence
de progestogènes). En raison de la diminution
de l'effet stimulant de FSH sur le
follicule tertiaire, on aboutit à la perturbation
de la maturation d'ovocytes et donc à
un blocage de l'ovulation. Par l'administration
d'oestrogènes, on fait en quelque
sorte croire aux centres supérieurs que la
maturation du follicule tertiaire se poursuit
normalement et qu'une stimulation
supplémentaire de la FSH n'est pas nécessaire.
En cas d'apport d'oestrogènes seuls
dans la première moitié du cycle, les
changements de la muqueuse utérine et du
mucus cervical ainsi que les autres effets
dans l'organisme vont se dérouler normalement.
Avec l'apport supplémentaire
d'un progestatif (p. 252) dans la deuxième
moitié du cycle, la phase sécrétoire de
l'endomètre ainsi que les autres effets
pourront être déclenchés normalement.
Après l'arrêt de la prise hormonale, les
menstruations apparaîtront.
Le cours physiologique de la libération
d'oestrogène et de progestérone sera
reproduit par les préparations dites biphasiques
(séquentielles) voir (A). Dans
les préparations simultanées (phase
unique), les oestrogènes et la progestérone
sont combinés pendant toute la durée
de la période d'administration. L'administration
précoce de progestérone
contribue à une inhibition des centres supérieurs,
empêche au niveau de l'endomètre
une prolifération normale et la préparation
à la nidation et diminue la
perméabilité du mucus cervical aux spermatozoïdes.
Ces deux derniers effets
contribuent également ' à l'effet anticonceptionnel.
Selon l'échelonnement de
la dose de progestérone, on peut différencier
(A) : les préparations à un, deux ou
trois degrés. Dans le cas des préparations
simultanées (pilule placebo), l'arrêt de
l'apport hormonal déclenche également
un saignement « de privation ».
E f f e t s indésirables : le risque accru
de thrombose et d'embolie est lié en
particulier au composant oestrogénique
Hypertension, rétention de fluide, cholestase,
tumeurs bénignes du foie, nausée
douleurs de la poitrine peuvent se produire.
Le risque de tumeur maligne n'est
globalement pas augmenté de façon significative.
Minipilule. L'administration ininterrompue
d'un progestogène faiblement
dosé peut aussi empêcher la grossesse. En
général, l'ovulation n'est pas bloquée,
l'action repose sur les changements provoqués
par le progestatif sur le canal cervical
et l'endomètre. Ces formules seront
rarement utilisées en raison de la nécessité
d'une prise régulière au même moment
de la journée, d'une efficacité
contraceptive plus faible et de saignements
plus fréquemment irréguliers.
« Pilule du lendemain ». Elle correspond
à l'administration à forte dose
d'oestrogène et de progestérone jusqu'à
48 h après le coït. L'action de l'hormone
déclenche un saignement menstruel qui
rend peu probable la nidation de l'oeuf
fécondé dans l'utérus (en temps normal,
7 jours après fécondation, p. 74).
La mifépristone, un antagoniste
des récepteurs de la progestérone, empêche
l'entretien de la muqueuse utérine
au début de la grossesse. Cette substance
peut être utilisée pour une interruption de
grossesse en association avec des prostaglandines.
Inducteurs d'ovulation. Une augmentation
de la sécrétion des gonadotrophines
peut être induite par une administration
pulsatile de GnRH (p. 240). Un
antagoniste des oestrogènes, le clomifène,
bloque dans les centres supérieurs les récepteurs
qui sont impliqués dans le phénomène
de rétrocontrôle négatif et
« désinhibent » la libération de gonadotrophines.
Un apport de gonadotrophines
s'effectue par l'administration de
HMG et HCG (p. 250).

Hormones 255

256 Hormones
Traitement par l'insuline
L'insuline est produite par les cellules (i
des îlots de Langerhans dans le pancréas.
C'est une protéine (poids moléculaire
5 800) qui est formée de deux
chaînes peptidiques reliées entre elles
par deux ponts disulfure : la chaîne A
avec 21 acides aminés et la chaîne B
avec 30 acides aminés. L'insuline est
l'hormone diminuant le sucre dans le
sang. Lors d'un apport d'hydrates de
carbone par la nourriture, elle sera sécrétée
et empêchera une élévation plus
importante de la concentration de glucose
dans le sang en stimulant la capture
et l'utilisation du glucose par le foie, les
cellules musculaires et le tissu adipeux.
Sur le plan thérapeutique, l'insuline
sera utilisée en traitement de substitution
en cas de sécrétion insuffisante
par le pancréas et également dans le diabète
sucré (diabètes mellitus).
Origine de l'insuline utilisée sur
le plan thérapeutique (A). L'insuline
peut être extraite du pancréas des animaux
de boucherie. L'insuline de porc
se distingue de l'hormone humaine par
un seul acide aminé sur la chaîne B, \'insuline
de boeuf par deux acides aminés
sur la chaîne A et 1 sur la chaîne B.
Grâce à ces faibles différences, les
insulines animales ont la même activité
biologique que l'hormone humaine.
L'antigénicité est dans le cas de l'insuline
de porc à peine plus élevée et pour
l'insuline de boeuf un peu plus forte que
celle de l'insuline humaine.
L'insuline humaine peut être obtenue
de deux façons : par hémisynthèse,
en remplaçant dans l'insuline de porc
l'alanine (en position 30 de la chaîne B)
par une thréonine ; par génie génétique :
les bactéries Eschenchia coli peuvent
être amenées à produire de l'insuline humaine
après introduction dans leur génome
de l'ADN correspondant.
Formes d'administration (B).
Étant un peptide, l'insuline ne convient
pas pour une forme orale (dégradation
par les protéases dans l'estomac et l'intestin)
et doit être administrée de façon
parentérale. Le plus souvent, les préparations
d'insuline sont injectées par voie
sous-cutanée. La durée d'action dépend
alors de la vitesse avec laquelle l'insuline
peut diffuser du site d'injection à la
circulation sanguine.
Solution d'insuline. L'insuline
en solution est baptisée insuline normale
ou insuline rapide. En cas d'urgence,
par exemple un coma hyperglycémique,
elle peut être administrée par
voie intraveineuse (essentiellement en
perfusion, car l'action d'une injection
intraveineuse est de courte durée). En
cas d'administration par voie souscutanée,
la plus courante, l'action se
fait sentir en 15-20 minutes, atteint un
maximum après environ 3 h et dure à
peu près 6 h.
Suspensions d'insuline. On injecte
une suspension de particules contenant
de l'insuline, qui ne se dissolvent
que lentement dans le tissu sous-cutané
et libèrent l'insuline (insuline-retard).
Les particules peuvent être constituées
de complexes apolaires et peu solubles
dans l'eau entre l'insuline chargée négativement
et un partenaire comportant des
charges positives par exemple la protamine,
une protéine polycationique ou
bien l'aminoquinuride. En présence
d'ions zinc, l'insuline forme des cristaux
; la taille des cristaux conditionne la
vitesse de dissolution. Les insulines intermédiaires
agissent pendant une durée
moyenne, les insulines ultra-lentes jusqu'à
24 h et plus.
Insulines combinées. Elles contiennent
de l'insuline ordinaire et des suspensions
d'insuline, le pic plasmatique
est la somme des courbes propres aux
deux composants.
Effets indésirables. Une hypoglycémie
peut être la conséquence d'un surdosage
absolu ou relatif (p. 258). Les
réactions allergiques sont rares : localisées
(au site d'injection rougeur ou
également atrophie du tissu adipeux :
lipodystrophie) ou généralisées (anaphylaxie,
exanthème). Une résistance à
l'insuline peut provenir de la liaison à
l'insuline d'anticorps responsables de
son inactivation. Il peut se produire au
site d'injection une hypertrophie du
tissu cutané qui peut être évitée en changeant
la place de l'injection.

Hormones 267

258 Hormones
Traitement du diabète sucré
avec carence en insuline
La « maladie sucrée » survenant chez
l'enfant ou le jeune adulte (diabète juvénile
ou de type I) est la conséquence d'un
déclin des cellules (3 du pancréas produisant
l'insuline. L'insuline doit être substituée
(dose journalière, environ 40 unités
correspondant à 1,6 mg).
Buts du traitement : 1. Empêcher
le coma hyperglycémique (diabétique)
qui constitue un danger potentiellement
mortel. 2. Empêcher les altérations pathologiques
dues au diabète (lésions vasculaires
avec oblitération, infarctus du
myocarde, insuffisance rénale) ; il
convient pour cela d'éviter également les
augmentations pathologiques de courte
durée de la concentration de glucose dans
le sang (pics de sucre) par une bonne
« équilibration » du malade. 3. Eviter un
surdosage d'insuline avec le danger grave
d'une chute de sucre (choc hypoglycémique
: altérations du SNC liées à une
carence en glucose).
Principes thérapeutiques. Chez les
bien portants, la quantité d'insuline libérée
est ajustée « automatiquement » à
l'apport en hydrates de carbone ou à la
concentration de glucose dans le sang. Le
stimulus essentiel de la sécrétion est une
augmentation de la concentration de glucose
dans le sang. La prise de nourriture
et l'activité physique (déversement accru
de glucose dans les muscles, diminution
du besoin en insuline) vont de pair avec
des changements correspondants de la sécrétion
d'insuline (A), colonne de gauche.
Chez le diabétique, l'insuline pourrait
en principe être administrée comme
elle est libérée chez l'individu en bonne
santé : au moment des principaux repas,
de l'insuline ordinaire en injection souscutanée,
le soir, administration d'insuline
retard pour éviter un manque durant la
nuit, avec ajustement des doses aux changements
des besoins. Une telle pratique
exige des malades bien formés, prêts à
collaborer et capables de s'y conformer.
Assez fréquemment, il sera nécessaire
d'appliquer un protocole fixe. Par
exemple, une injection d'insuline combinée
matin et soir en dose pratiquement
constante (A). Pour éviter une hypo- ou
une hyperglycémie, l'apport en hydrates
de carbone de la nourriture doit correspondre
à la période de libération de l'in.
suline à partir du dépôt sous-cutané : régime
! La nourriture (environ 50 % des
calories sous forme d'hydrates de carbone,
30 % en graisse, 20 % en protéine)
doit être répartie en petits repas pour
atteindre une répartition constante des
apports : en-cas, souper pour la nuit. Les
sucres rapidement absorbés (sucreries
gâteaux) doivent être évités (pics sanguins)
et remplacés par des hydrates de
carbone à digestion lente.
L'acarbose (un inhibiteur de l'aglucosidase)
inhibe dans l'intestin la libération
de glucose à partir de disaccharides.
Chaque modification des habitudes
alimentaires ou du mode de vie peut perturber
l'organisation du traitement : sauter
un repas conduit à l'hypoglycémie, un
apport accru d'hydrocarbones à l'hyperglycémie,
un effort physique inhabituel à
l'hypoglycémie.
Une hypoglycémie est caractérisée
par des symptômes annonciateurs : tachycardie,
agitation, tremblements, sueur, pâleur.
Certains de ces symptômes sont liés
à la libération d'adrénaline, une hormone
mobilisant le glucose. Moyen de lutte :
apport de glucose, hydrates de carbone à
absorption rapide, ou en cas de perte de
conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans
certains cas, injection de glucagon, l'hormone
pancréatique augmentant le glucose
sanguin.
Malgré un bon équilibre du traitement,
l'administration sous-cutanée
d'insuline ne peut pas imiter complètement
la situation physiologique. Chez
le bien portant, le glucose absorbé et
l'insuline libérée par le pancréas atteignent
le foie ensemble et en concentration
élevée, ceci permet une réelle
' élimination présystémique du glucose et
de l'insuline. Chez le diabétique, l'insuline
injectée en s.c. se distribue également
dans tout l'organisme. Le foie
n'est pas perfusé par une concentration
élevée d'insuline et il y aura moins de
glucose retire du sang de la veine porte.
Une quantité de glucose plus importante
parvient à l'organisme.

Hormones 259

260 Mormones
Traitement du diabète de l'adulte
Lorsque chez un adulte en excédent de
poids, s'installe une situation métabolique
de type diabétique (diabète de type
II, diabète de l'adulte), il existe la plupart
du temps une carence relative en
insuline : un besoin accru en insuline
est associé à une diminution de la sécrétion.
L'origine du besoin accru en insuline
est une diminution des récepteurs
de l'insuline par ex. dans le tissu
adipeux. La conséquence en est une diminution
de la sensibilité à l'insuline
des cellules (A). Chez un obèse, la
liaison maximale de l'insuline (plateau
de la courbe) est diminuée de façon correspondante
à la réduction du nombre
de récepteurs. Pour de faibles concentrations
d'insuline, il y aura également
une liaison plus faible que chez les individus
de poids normal. Pour obtenir un
effet métabolique donné (par exemple
la transformation des hydrates de carbone
contenus dans une part de tarte), il
faut qu'un nombre donné de récepteurs
soient occupés, et qu'une liaison
donnée d'insuline soit atteinte. A partir
des courbes de liaison, on peut
constater que ces conditions peuvent
aussi être réunies dans le cas d'une diminution
des récepteurs, mais pour une
concentration d'insuline plus élevée.
Développement d'un diabète de
type II (B). En comparaison avec un individu
de poids normal, l'obèse a besoin
en permanence d'une libération
d'insuline plus élevée (courbe orange)
pour empêcher lors d'une surcharge en
glucose, une élévation trop importante
du glucose sanguin (courbe verte). Si la
capacité du pancréas à libérer de
l'insuline s'épuise, cela se remarquera
d'abord par une élévation de la concentration
de glucose (diabète latent) en
cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus
possible de maintenir la valeur de la
concentration plasmatique de sucre, à
jeun (diabète avéré).
Traitement. Un régime pour atteindre
un poids normal s'accompagne
d'une augmentation de la densité de récepteurs
et de la sensibilité à l'insuline.
Maintenant, la quantité d'insuline qui
peut être libérée est de nouveau suffisante
pour une situation métabolique
normale. Le traitement de premier
choix est la réduction de poids et non
la prise de médicaments !
Si le diabète ne disparaît pas, i]
faut en premier lieu penser à une substitution
par l'insuline (p. 258). Les antidiabétiques
oraux de type sulfonylurée
stimulent la libération d'insuline
à partir des cellules p du pancréas. Ils
inhibent les canaux potassiques ATPdépendants
et favorisent ainsi une dépolarisation
de la membrane. En temps
normal les canaux sont fermés, lorsque
la concentration intracellulaire en glucose
et donc en ATP augmente. A ce
groupe de composés appartiennent par
ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la
glibenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez
quelques patients, l'augmentation de la
sécrétion d'insuline n'est pas possible
dès le début, chez d'autres s'installe
plus tard une résistance au traitement. Il
est nécessaire d'adapter l'apport de
nourriture (régime) au traitement par
les antidiabétiques oraux. L'effet secondaire
le plus important est une hypoglycémie.
Il peut y avoir renforcement
de l'action due à une interaction
médicamenteuse : déplacement de la
liaison aux protéines plasmatiques par
ex. par les sulfamides ou l'acide acétylsalicylique.
La metformine, un dérivé biguanide,
permet de normaliser un niveau
de glucose trop élevé, en présence d'insuline.
La metformine ne stimule pas la
libération d'insuline, mais augmente
l'utilisation du glucose périphérique et
diminue la libération du glucose par le
foie. Le danger d'hypoglycémie n'est
souvent pas accru. Les effets secondaires
assez fréquents sont une perte
d'appétit, des diarrhées et des nausées.
-Un effet secondaire rare mais dangereux
est une surproduction d'acide lactique
(lactacidose). La metformine peut
être utilisée seule ou en association
avec les sulfonylurées. Elle est contreindiquée
en particulier chez les personnes
ayant une insuffisance rénale et
ne doit donc pas être utilisée chez les
patients âgés.

Hormones 261

262 Hormones
Substances utilisées pour maintenir
l'homéostasie du calcium
Au repos, la concentration intracellulaire
d'ions calcium (Ca^) est maintenue
à 0,1 u-M (mécanismes impliqués, p. 128).
Lors d'une stimulation, une élévation jusqu'à
10 U.M provoque la contraction des
cellules musculaires (couplage électromécanique)
ou, dans les cellules glandulaires,
la vidange des vésicules (couplage
électrosécrétoire). Le contenu cellulaire
de calcium est en équilibre avec la
concentration extracellulaire de calcium
(environ 1 000 p-M) ; de même que la
fraction de calcium liée aux protéines
dans le sang. Le calcium peut cristalliser
en présence de phosphate, sous forme
d'hydroxyapatite, constituant minéral des
os. Les ostéoclastes sont des cellules
« gloutonnes » qui libèrent du calcium à
partir de la dégradation des os. Des changements
très faibles de la concentration
extracellulaire de calcium peuvent modifier
les fonctions de l'organisme, c'est
ainsi que l'excitabilité des muscles squelettiques
augmente de façon importante
avec une diminution du Ça2* (par exemple
lors d'une tétanie résultant d'une hyperventilation).
Trois hormones ont pour
fonction dans l'organisme de maintenir
constante la concentration extracellulaire
deCa2".
Hormone dérivée de la vitamine
D. Elle provient de la vitamine D
(cholécalciférol). La vitamine D peut également
être formée dans l'organisme : à
partir du 7-déhydrocholestérol, dans la
peau, sous l'action de la lumière ultraviolette.
En cas d'ensoleillement insuffisant,
l'apport dans la nourriture est suffisant ;
l'huile de foie de morue est riche en vitamine
D. L'hormone dérivée de la vitamine
D, métaboliquement active, se
forme par deux hydroxylations : dans le
foie en position 25 ( -> calcifédiol), puis
dans le rein en position 1 ( -» calcitriol,
hormone-vitamine D). L'hydroxylation
en 1 dépend de l'état de l'homéostasie du
calcium et sera stimulée par la parathormone
ainsi que par la chute des concentrations
de phosphate et de Ca^ dans
le sang. L'hormone-vitamine D [1,25
(OH)^] stimule l'absorption de Ça2* et
de phosphate au niveau de l'intestin ainsi
que leur réabsorption par le rein. Par suite
de l'élévation des concentrations de Ca^
et de phosphate, la tendance à la cristallisation
dans l'os sous forme d'hydroxyapatite
augmente. En cas de carence en vitamine
D, la minéralisation osseuse est
insuffisante (rachitisme, ostéomalacie),
L'utilisation thérapeutique est un traitement
de substitution. En général, on
donne de la vitamine D, on peut aussi utiliser
le calcifédiol chez des sujets ayant
des troubles hépatiques ou le calcitriol
chez les malades du rein. L'activité ainsi
que la rapidité d'apparition de l'action ou
de sa disparition augmentent dans l'ordre
vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (OH);-vit. D.
En cas de surdosage, se produit une hypercalcémie
avec dépôt de sels de Ça dans
les tissus (principalement les reins et les
vaisseaux) : calcinose.
Le polypeptide parathormone est
sécrété par les glandes parathyroïdes lors
d'une baisse de la concentration sanguine
de Ca^. Elle active les ostéoclastes et favorise
la dégradation osseuse ; Dans le
rein, elle stimule la réabsorption du Ça
mais augmente en revanche l'excrétion de
phosphate. La diminution de la concentration
de phosphate dans le sang diminue la
tendance du Ca^ à être incorporé dans la
trame osseuse. En cas de carence en parathormone,
on utilisera en remplacement la
vitamine D, qui au contraire de la parathormone
est active par voie orale.
Le polypeptide calcitonine est libéré
par les cellules C de la thyroïde en cas
d'hypercalcémie. Il diminue le Ca^ en inhibant
l'activité des ostéoclastes. On l'utilise
en outre en cas d'hypercalcémie et
d'ostéoporose. De façon remarquable, on
observe qu'une injection de calcitonine
peut avoir un effet analgésique persistant
en cas de douleurs osseuses sévères.
Une hypercalcémie peut être" soignée
par : 1. une solution de NaCl à 0.9 %
et le cas échéant du furosémide -* î e Mïétion
rénale de Ça2*, 2. par la calcitonine qui
inhibe les ostéoclastes, la plicamycine ou
le clodronate (un diphosphonate) -» <L mobilisation
osseuse du calcium, 3. pss un
complexant du calcium, EDTA sodiqii6 ou
citrate sodique, ainsi que, le cas échléant,
4. par les glucocorticoïdes.

Hormones 263

264 Substances antibactériennes
Médicaments contre
les infections bactériennes
Si les bactéries traversent les barrières
cutanées ou muqueuses et pénètrent
dans l'organisme, on obtient alors
une infection bactérienne. L'organisme
est souvent capable d'éliminer les bactéries
par l'intermédiaire d'une réaction
du système immunitaire, sans que des
symptômes de maladie se manifestent.
Lorsque les bactéries se multiplient
plus vite que les défenses de l'organisme
ne peuvent les détruire, se déclenche
une maladie infectieuse accompagnée
de signes inflammatoires, par
ex. infection purulente d'une écorchure,
ou infection des voies urinaires. Pour le
traitement de ces infections, il faut des
susbtances qui affectent les bactéries et
empêchent donc leur multiplication ultérieure
mais qui cependant ne touchent
pas les cellules de l'organisme (1).
En termes de nomenclature, les
antibiotiques sont produits par des
micro-organismes (bactéries, champignons)
et sont dirigés « contre la vie »
des bactéries mais aussi des champignons
ou des cellules humaines. Les
agents chémothérapeutiques proviennent
d'une synthèse chimique. Cette
distinction n'est aujourd'hui plus utilisée
dans le langage courant.
Une atteinte spécifique des bactéries
sera en général possible lorsqu'une
substance agit sur une voie métabolique
caractéristique des bactéries, qui
n'existe pas dans les cellules humaines.
Ceci est particulièrement net pour les
inhibiteurs de synthèse de la paroi, car
les cellules humaines ne possèdent pas
de paroi. Les points d'impact des substances
antibactériennes sont présentés
en (2), dans une cellule bactérienne
très simplifiée.
Dans les pages suivantes, il ne
sera pas fait mention de la polymyxine
et de la tyrothricine. Ces antibiotiques
polypeptidiques augmentent la perméabilité
de la membrane cellulaire. En
raison de leur mauvaise tolérance, ils
seront utilisés chez l'homme uniquement
en application locale.
Le résultat de l'action des substances
antibactériennes peut être
étudié m vitro (3). Les bactéries se multiplient
dans des conditions contrôlées
sur un milieu nutritif. Si ce milieu nutritif
contient une substance anti-bactérienne,
il faut distinguer deux effets :
1. les bactéries sont tuées : effet bactéricide
; 2. les bactéries survivent mais
ne se multiplient plus, effet bactériostatique.
Même si des variations peuvent
se produire dans les conditions
thérapeutiques, les différentes substances
peuvent être classées selon leur
principe d'action (soulignés en couleur
dans la figure 2).
Si la multiplication bactérienne
persiste sous l'action d'une substance
antibactérienne, on a affaire à un
phénomène de résistance des bactéries.
Ces phénomènes peuvent reposer
sur le fait qu'une souche de bactéries
en raison de son métabolisme
propre, est naturellement insensible à
la substance (résistance naturelle).
Selon qu'une substance est capable
d'atteindre seulement un petit nombre
ou bien de très nombreuses espèces
bactériennes, on parlera donc
d'un antibiotique à spectre étroit (par
ex. pénicilline G) ou bien à spectre
large (ex. tétracycline). Des souches
bactériennes sensibles au début peuvent
devenir résistantes sous l'influence
de substances antibiotiques
(résistance acquise). Une modification
au hasard du patrimoine héréditaire
(mutation) donne naissance à une
bactérie résistante. Sous l'influence de
la molécule, les autres bactéries meurent,
tandis que le mutant qui n'est
pas touché se multiplie. L'apparition
d'une souche bactérienne à la résistance
acquise augmente avec la fréquence
d'utilisation d'un antibiotique
(par ex. germes résistants dans les
cliniques).
La résistance est également transmissible
dans la mesure où l'ADN,
dans lequel la résistance est inscrite
(encore appelée plasmide de résistance),
peut être transféré à d'autres
bactéries.

Substances antibactériennes 265

266 Substances antibactériennes
Inhibiteurs de synthèse de la paroi
bactérienne
Dans la plupart des cas, une paroi cellulaire
entoure les bactéries comme une
écorce rigide ; elle les protège des agressions
extérieures et empêche une
rupture de la membrane cellulaire sous
l'influence d'une pression interne (osmotique)
élevée. La solidité de la paroi cellulaire
repose avant tout sur la structure de
la muréine (peptidoglycane). Elle se
compose d'éléments de base rassemblés
en une énorme macromolécule formant
un réseau. Ces éléments contiennent les
deux sucres aminés N-acétylgiucosamine
et acide N-acétylmuramique enchaînés
les uns aux autres. Ce dernier comporte
une chaîne peptidique. Les « briques »
sont synthétisées dans la bactérie, transportées
vers l'extérieur à travers la membrane
cellulaire et assemblées selon le
schéma ci-contre. Ensuite, l'enzyme
transpeptidase relie les chaînes peptidiques
de deux polymères voisins de
sucres aminés.
Inhibiteurs de synthèse de la
paroi. Ils conviennent comme substance
antibactérienne car les cellules humaines
ne possèdent pas de paroi. Ils sont bactéricides
pour les germes qui poussent et se
multiplient. C'est de cette façon qu'agissent
les antibiotiques (3-lactames, céphalosporines
et pénicillines ainsi que bacitracine
et vancomycine.
La pénicilline (A). La substance
originelle de ce groupe est la pénicilline
G (benzylpénicilline). Elle a été obtenue
à partir de cultures de moisissures,
initialement de Pénicillium notatum. La
pénicilline G contient l'élément de base
commun à toutes les pénicillines, l'acide
6-aminopénicillanique (6AAP, p. 269),
avec un cycle P-lactame à 4 côtés. Le
6AAP lui-même n'a pas d'action antibactérienne.
Les pénicillines interrompent la
synthèse de la paroi en inhibant la transpeptidase.
Si les bactéries se trouvent
dans une phase de croissance et de multiplication,
les pénicillines provoquent la
mort cellulaire (bactéricidie) ; en raison
du défaut de la paroi, les bactéries gonflent
puis éclatent.
Les pénicillines sont bien supportées
chez l'homme. La dose journalière
peut aller pour la pénicilline G d'environ
0,6 g i.m. ( = 106 unités internationales
1 Mega UI) jusqu'à 60 g en perfusion!
L'effet secondaire le plus fréquent est
une réaction allergique (fréquence jusqu'à
5 % des malades traités), dont les
manifestations peuvent aller de manifestations
cutanées jusqu'à des chocs anaphylactiques
(moins de 0,05 % des cas).
Ces molécules sont contre-indiquées chez
des sujets allergiques à la pénicilline. En
particulier à cause du danger de sensibilisation,
les pénicillines ne doivent pas être
utilisées en applications locales. Des
e f f e t s neurotoxiques, principalement des
crampes, peuvent survenir lorsque des
concentrations très élevées agissent sur le
SNC, par ex. en cas d'administration rapide
de doses élevées en i.v. ou bien par
administration directe dans le liquide céphalo-
rachidien.
La pénicilline G est éliminée au
niveau des reins, essentiellement sous
forme inchangée et de façon très rapide
(demi-vie plasmatique environ 1/2 heure).
Il est possible de prolonger la
durée d'action :
1. Administration à dose plus élevée,
pour une demi-vie plasmatique identique
la concentration persiste plus longtemps
au-dessus de la valeur seuil
nécessaire à l'action antibactérienne.
2. Association avec le probénécide.
L'élimination rénale de la pénicilline G
s'effectue en grande partie par le système
de sécrétion des anions (acides)
dans le tubule proximal (fonction acide
du 6AAP !). Le probénécide, un acide
(p. 310), entre en concurrence avec cette
voie d'élimination et ralentit ainsi l'élimination
de la pénicilline G.
3. Injection intramusculaire en
dépôt. La pénicilline G sous forme anionique
(-COO-) forme avec des substances
contenant des groupements aminés
chargés, des sels peu solubles dans l'eau
(procaïne, p. 206, clémizole un anti-histaminique,
benzathine une substance dicationique).
Selon la substance, la libération
de la pénicilline G à partir du dépôt
s'étend sur un intervalle de temps variable.

Substances antibactériennes 267

268 Substances antibactériennes
La pénicilline G est très bien supportée
mais présente cependant des inconvénients
(A) qui restreignent son utilité
thérapeutique : 1. L'acidité gastrique
hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la
pénicilline G qui doit donc être injectée.
2. Le cycle p-lactame peut également
être dégradé par une enzyme bactérienne
(P-lactamase) qui peut être produite en
particulier par certaines souches de staphylocoque,
ce qui les rend résistantes à
la pénicilline G. 3. Le spectre antibactérien
est étroit. Il englobe beaucoup de
bactéries Granit ainsi que des cocci
Gram- et l'agent de la syphilis mais n'affecte
pas beaucoup de germes Gram-.
Les dérivés comportant un autre
substituant sur l'acide 6-aminopénicillanique
présentent l'avantage (B) :
1. D'être résistants en milieu acide ce
qui permet une absorption orale (dans la
mesure où l'absorption intestinale est
possible). Tous les dérivés présentés en B
peuvent être administrés par voie orale.
La pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline)
a les mêmes propriétés antibactériennes
que la pénicilline G. 2. D'être
résistants à la pénicillinase. Les pénicillines
isoxazolyl (oxacilline, dicloxacilline,
flucloxacilline) conviennent pour le
traitement (oral) des infections par des
staphylocoques synthétisant des pénicillinases.
3. D'avoir un spectre plus
large. L'aminopénicilline, amoxicilline,
affecte de nombreux germes Gram-, par
exemple les colibacilles ou les salmonelles
(typhus). Elle peut être protégée de
la dégradation par la pénicillinase par
son association avec V acide clavulinique
un inhibiteur de cette enzyme.
L'ampicilline, de structure voisine
(pas de groupe 4 OH), a le même spectre
d'action mais est faiblement absorbée
( < 50 %) et affecte de ce fait particulièrement
la flore intestinale (effet secondaire
diarrhée), elle doit donc être uniquement
injectée.
Les carboxypénicillines (ticarcilline)
et les acylaminopénicillines (meziocilline,
aziocilline, pipéracilline) possèdent
un spectre encore plus large (par ex.
contre les bactéries Pseudomonas). Ces
molécules ne sont pas résistantes en milieu
acide ou à la pénicillinase.
Les céphalosporines (C). Ces antibiotiques
fi-lactames proviennent également
des champignons et exercent une
action bactéricide en inhibant la transpeptidase.
La structure de base, formée
par l'acide 7-aminocéphalosporanique
est soulignée en gris dans l'exemple de la
céfalexine. Les céphalosporines sont
stables en milieu acide mais beaucoup des
représentants de ce groupe sont mal absorbés.
En raison de la nécessité d'une administration
parentérale, la plupart de ces
molécules, parmi lesquelles les plus actives,
seront presque exclusivement réservées
à l'utilisation hospitalière. Peu
d'entre elles, comme par exemple la céfalexine,
conviennent à l'administration
orale. Les céphalosporines sont résistantes
à la pénicillinase ; mais il existe des
germes synthétisant des céphalosporinases.
Quelques dérivés sont cependant
insensibles aussi à cette p-lactamase. Les
céphalosporines ont un large spectre
antibactérien. Les dérivés récents (ex.
céfotaxime, cefménoxime, céfopérazone,
ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) touchent
également des germes résistants aux
autres substances antibactériennes. Les
céphalosporines sont en général bien supportées
par l'homme. Toutes peuvent provoquer
une réaction allergique, certaines
peuvent aussi toucher les reins, provoquer
des saignements (antagonisme de la
vit. K) ou des intolérances à l'alcool.
Autres inhibiteurs de synthèse de
la paroi bactérienne. Les antibiotiques
bacitracine et vancomycine perturbent le
transport des éléments constitutifs de la
paroi à travers la membrane cellulaire et
sont actifs uniquement contre les bactéries
Grain*. La bacitracine est un mélange
de polypeptides très néphrotoxique
et qui sera uniquement utilisé localement.
La vancomycine est un glycopeptide.
C'est l'agent de choix pour le traitement
(oral) d'une inflammation intestinale
pouvant intervenir comme complication
d'un traitement antibactérien (entérocolite
pseudomembraneuse, provoquée par
Clostridium difficile). Elle n'est pas absorbée.

Substances antibactériennes 269

270 Substances antibactériennes
Inhibiteurs de synthèse
de l'acide tétrahydrofolique
L'acide tétrahydrofolique (THF) est un
co-enzyme d'une étape de synthèse des
bases puriques et pynmidiques. Cellesci
sont des éléments constitutifs de l'ADN
et des ARN et sont nécessaires à la croissance
et à la division cellulaire. En cas de
carence en THF, la multiplication cellulaire
est inhibée. THF est synthétisé à
partir de l'acide dihydrofolique sous l'action
de l'enzyme dihydrofolate réductase.
DHF provient dans les cellules humaines,
de l'acide folique, vitamine qui ne peut
être synthétisée par l'organisme mais doit
être captée à l'extérieur. Les bactéries
n'ont pas besoin d'acide folique car elles
sont capables par elles-mêmes de produire
de l'acide folique ou plus exactement
de l'acide dihydrofolique à partir de
précurseurs. Une perturbation de la voie
de synthèse du THF chez les bactéries est
obtenue en utilisant le sulfonamide et est
possible en présence de triméthoprime.
Sulfonamides. Leur structure ressemble
à celle de l'acide para-aminobenzoïque
(PAB), un élément de base dans la
synthèse de DHF par les bactéries. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat,
bloquent de façon compétitive la transformation
du PAB et inhibent la synthèse de
DHF. Comme la plupart des bactéries ne
peuvent pas capter l'acide folique du milieu
environnant, elles s'appauvrissent en
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi
comme des bactériostatiques sur un large
spectre d'agents pathogènes. Les sulfonamides
sont produits par synthèse chimique.
La structure de base est présentée
sur la formule ci-contre. Le résidu R
conditionne la pharmacocinétique du sulfonamide
considéré. La plupart des sulfonamides
sont bien absorbés par voie orale.
Ils seront métabolisés en proportions variables
et éliminés par les reins. La vitesse
d'élimination ainsi que la durée d'action
peuvent varier de façon importante.
Quelques représentants de cette famille
sont mal absorbés au niveau intestinal et
conviennent de ce fait au traitement spécifique
des infections bactériennes de l'intestin.
Les effets secondaires sont, entre
autres, des réactions allergiques en partie
accompagnées de réactions cutanées
sévères ; un déplacement de la liaison
d'autres produits pharmaceutiques aux
protéines du plasma ou chez le nouveauné
à la bilirubine (risques d'ictère du nourrisson
et donc contre-indication durant les
dernières semaines de grossesse ou chez le
nouveau-né). En raison de l'apparition très
fréquente de germes résistants, les sulfonamides
ne sont aujourd'hui que rarement
utilisés (introduction 1935).
Triméthoprime : inhibe la DHFréductase
bactérienne, l'enzyme humaine
est nettement moins sensible que l'enzyme
bactérienne (on observe rarement
des cas d'aplasie médullaire). Le triméthoprime,
une 2,4-diaminopyrimidine est
un agent chimiothérapeutique avec une
action bactériostatique sur un large
spectre de germes pathogènes. Il est principalement
utilisé comme composant du
cotrimoxazole.
Le cotrimoxazole est une association
de triméthoprime et d'un sulfonamide
le sulfométhoxawle. En raison de
l'atteinte de deux étapes consécutives
dans la synthèse du THF, l'action antibactérienne
du cotrimoxazole est meilleure
que celle de chacun des composants. Les
microbes résistants sont rares et il peut se
produire un effet bactéricide. Les effets
secondaires correspondent à ceux de
chaque substance individuelle.
Sulfasalazine (salazosulfapyridine).
Traitement de la colite ulcéreuse inflammatoire
et de la maladie de Crohn.
Les bactéries intestinales décomposent
cette substance en un sulfonamide (sulfapyridine)
et en acide 5-aminosalicylique.
Ce dernier est évidemment la molécule
anti-inflammatoire (inhibition de la synthèse
de leucotriènes ?) mais doit persister
à forte concentration au niveau de la
muqueuse intestinale. L'association à un
sulfonamide empêche l'absorption précoce
dans les segments supérieurs de l'intestin
grêle. Le sulfonamide sera absorbé
après hydrolyse de la liaison et peut provoquer
des effets secondaires classiques
(voir ci-dessus). Les préparations de
mésalazine à libération lente permettent
de ne pas utiliser le sulfonamide.
La sulfasalazine a été à l'origine développée
pour le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (p. 314).

Substances antibactériennes 271

272 Substances antibactériennes
Inhibiteurs de la fonction de l'ADN
L'acide désoxyribonucléique (ADN) sert
de matrice pour la synthèse des acides -
ribonucléiques (ARN). Les ARN gouvernent
la synthèse de protéines et permettent
ainsi la croissance cellulaire. Une
néo-synthèse d'ADN est la condition
d'une division cellulaire. Les substances
qui inhibent la lecture de l'information
génomique au niveau de la matrice
d'ADN, perturbent le centre de contrôle
du métabolisme cellulaire. Les substances
décrites ci-dessous conviennent comme
substances antibactériennes car elles ne
touchent pas les cellules humaines.
Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme
gyrase (topoisomérase II) permet d'introduire
de façon ordonnée un chromosome
bactérien long d'environ 1 000 ^m dans
une cellule bactérienne longue d'environ
1 u,m. Dans le filament chromosomique
se trouvent les deux brins d'ADN enroulés
en une double hélice. Le filament
chromosomique de son côté est arrangé
en spirales dont la longueur peut être diminuée
en augmentant le degré d'enroulement.
La gyrase effectue cette torsion
comme il est montre dans le schéma en
ouvrant et fermant l'hélice, sans qu'il soit
nécessaire de faire tourner l'ensemble de
la boucle.
Les dérivés de la 4-quinolone avec
une fonction acide en 3 (voir dans la formule
la partie colorée en vert) sont des inhibiteurs
de la gyrase bactérienne. Ils
semblent empêcher la fermeture du brin
ouvert et ont de ce fait, une action bactéricide.
Ces agents chimiothérapeutiques
sont absorbés après prise orale. Le produit
le plus ancien (acide nalidixique) agit
seulement sur les bactéries Gram- et n'atteint
une concentration active que dans
l'urine ; il sert au traitement des infections
des voies urinaires. La norfloxacine présente
un spectre plus large. L'ofloxacine,
la ciprofloxacine, l'énoxacine atteignent
par ailleurs des concentrations actives
dans l'organisme et seront utilisées également
contre les infections des organes
internes.
Les effets secondaires sont en
dehors de troubles digestifs ou d'allergie,
des altérations particulières du système
nerveux (par ex. hallucinations, confusion
et crampes). A cause d'altérations des
cellules des cartilages au niveau des
épiphyses et des articulations chez les
animaux de laboratoire, les inhibiteurs
de la gyrase ne doivent pas être utilisés
durant la grossesse, l'allaitement et durant
la croissance.
Les dérivés du nitro-imidazole
par ex. le métronidazole, altèrent l'ADN
en formant des complexes avec un brin ou
en le cassant. Ceci se produit chez les
anaérobies stricts, c'est-à-dire des bactéries
se développant en l'absence d'oxygène.
Dans ces conditions a lieu une
transformation en un métabolite réactif
(par ex. hydroxylamine, voir sur la figure)
qui attaque l'ADN. L'effet est bactéricide.
C'est au même mécanisme qu'est
due l'action cytotoxique sur le protozoaire
Trichomonas vaginalis (responsable
d'inflammation du vagin et de
l'urètre) et Entamoebia histolytica (responsable
d'inflammation du gros intestin,
dysenterie amibienne, et d'abcès hépatiques).
Le métronidazole est bien absorbé
après prise orale ; il peut être administré
en injection intraveineuse ou
localement (ovules vaginaux). En raison
de la crainte d'altérations génétiques,
d'effets cancérigènes ou tératogènes également
chez l'homme, le métronidazole
ne doit, si possible, pas être administré
pour une période supérieure à 10 jours et
pendant la grossesse ou l'allaitement. Le
tinidawle doit être considéré comme le
métronidazole.
La rifampicine inhibe chez les bactéries
l'enzyme qui assemble les ARN copies
de la matrice d'ADN (transcription) :
ARN polymérase - ADN dépendante. La
rifampicine a une action bactéricide. Sont
touchées à côté des mycobactéries (tuberculose,
lèpre) de nombreuses bactéries
Gram* ou Granr. La rifampicine est bien
absorbée après administration orale. En
raison du risque de développement d'une
résistance lors d'utilisation fréquente, elle
sert seulement au traitement de la tuberculose
et de la lèpre (p. 278).
La rifampicine est contre-indiquée
dans le premier trimestre de la grossesse
et durant l'allaitement.
La rifabutine, en principe comparable
à la rifampicine, peut cependant être encore
active en cas de résistance à celle-ci.

Substances antibactériennes 273

274 Substances antibactériennes
Inhibiteurs de la synthèse protéique
La synthèse protéique correspond à la traduction
(translation) de l'information génétique
transmise auparavant sous forme
d'ARNm (p. 272), en une chaîne peptidique.
L'assemblage de cette chaîne à
partir des acides aminés (AA) s'effectue
sur un ribosome. Le transport des acides
aminés jusqu'à l'ARNm est assuré par
différentes molécules d'ARN de transfert
(ARNt) qui ont chacune lié un AA particulier.
A un ARNt correspond une unité
de code spécifique de l'ARNm (le codon,
se composant de 3 bases).
En temps normal, l'introduction
d'un acide aminé comporte les étapes suivantes
(A) :
1. Le ribosome s'associe à deux codons
de l'ARNm. L'un (celui de gauche)
est déjà lié au complexe ARNt-AA, l'AA
fait déjà partie de la chaîne peptidique.
L'autre (celui de droite) est prêt pour
la fixation d'un nouveau complexe
ARNt-AA.
2. Après cette fixation, se forme
une liaison entre son AA et celui du complexe
ARNt-AA voisin (à gauche). Ceci
est réalisé par l'enzyme peptide synthétase
(peptidyl-transférase) et a pour
conséquence la dissociation de l'AA et de
l'ARNt dans le complexe de gauche.
3. Cet ARNt se dissocie de
l'ARNm. Le ribosome peut se déplacer le
long de l'ARNm et s'intéresser au codon
suivant.
4. De ce fait, le complexe ARNt-
AA qui était à droite, se déplace vers la
gauche, et un nouveau complexe peut
maintenant s'associer à droite.
Chacune de ces différentes étapes
peut être inhibée par des antibiotiques
appartenant à des groupes différents. Les
exemples décrits proviennent tous de
micro-organismes de type streptomyces,
quelques aminoglycosides sont également
issus du groupe des micromonospora.
l.a) Les tétracyclines inhibent la
fixation du complexe ARNt-AA au ribosome.
Elles ont une action bactériostatique
et atteignent un large spectre
d'agents pathogènes.
b) Les aminoglycosides provoquent
l'association d'un complexe ARNt-
AA incorrect, ce qui conduit à la synthèse
de protéines erronées. Les aminoglycosides
ont une action bactéricide. Le point
fort de leur spectre d'action porte sur les
bactéries Gram-, Streptomycine et kanamycine
servent principalement au traitement
de la tuberculose.
En termes de nomenclature, « ...mycine
» provient d'un organisme de type
streptomyces et « ...micine » par exemple
gentamicine d'un micromonospora.
2. Chloramphénicol : il inhibe la
peptide synthétase. Il a une action bactériostatique
sur un large éventai] de
germes. La molécule, assez simple, est
aujourd'hui synthétisée par voie chimique.
3. Érythromycine : elle bloque le
déplacement du ribosome sur l'ARNm.
Elle agit essentiellement de façon bactériostatique
et touche principalement les
germes Gram4'.
Pour l'administration orale, la base
sensible aux acides se trouve sous forme
de sels (par ex. stéarate) ou d'esters (ex.
éthylsuccinate). L'érythromycine est bien
supportée. Elle convient, entre autres,
comme antibiotique de remplacement
dans les cas de résistance ou d'allergie à
la pénicilline. La ctarithromycine, Yaythromycine
et la roxithromycine sont des
dérivés de l'érithromycine avec une sensibilité
plus faible aux acides et une
meilleure biodisponibilité après prise
orale. Les substances que nous venons de
citer sont les représentants les plus importants
du groupe des antibiotiques macrolides
(qui renferme également la spiramycine).
La clindamycine a une action antibactérienne
voisine de celle de l'érythromycine.
Elle agit de façon bactériostadque
principalement sur les germes
Grairr1' aérobies ainsi que des germes
anaérobies. La clindamycine est un analogue
chloré, semi-synthétique, de la lincomycine
qui provient, elle, d'un streptomyces.
Après administration orale, la
clindamycine, mieux absorbée que la lincomycine,
possède une action antibactérienne
plus élevée et sera donc préférée.
Les deux substances passent aisément
dans le tissu osseux.

Substances antibactériennes 275
érythromycine

276 Substances antibactériennes
Les tétracyclines sont absorbées
au niveau du tractus digestif, certes en
quantités variables selon la substance,
mais cependant presque complètement
pour la doxycycline et la minocycline.
Leur administration intraveineuse est
rarement nécessaire. Les effets secondaires
les plus fréquents sont des
troubles gastro-intestinaux (vomissements,
diarrhées, nausées) dus : 1. à un
effet irritant direct de la substance sur la
muqueuse intestinale, 2. à une altération
de la flore bactérienne naturelle de
l'intestin (antibiotique à spectre large)
suivie par une colonisation par des
agents pathogènes, entre autres un
champignon, le candida. La prise simultanée
d'anti-acides ou de lait pour
calmer les douleurs d'estomac est une
erreur. En présence de cations muitivalents
(par ex. Ça24-, Mg24^, A13'1',
Fe^/Fe14-), les tétracyclines forment des
complexes insolubles. De ce fait, ils
sont inactivés ; la capacité d'absorption,
l'activité antibactérienne et l'effet
irritant sur les muqueuses décroissent
progressivement. Etant donné la possibilité
de former des complexes avec le
Ça2'1', la tétracycline à tendance à se déposer
dans les dents ou les os en cours
de croissance. Ceci entraîne une coloration
irréversible des dents en brunjaune
ou une inhibition réversible de la
croissance osseuse. En raison de cet
effet secondaire, les tétracyclines ne
doivent pas être administrées à partir du
3e mois de grossesse et jusqu'à la
8e année de la vie. D'autres effets indésirables
sont une sensibilité accrue de la
peau à la lumière ainsi que des lésions
hépatiques, essentiellement après administration
i.v.
Le chloramphénicol, un antibiotique
à spectre large est complètement
absorbé après administration orale. Il se
distribue de façon uniforme dans l'organisme
et traverse facilement les barrières
de diffusion comme la barrière
hémato-encéphalique. En dépit de ces
propriétés favorables, l'utilisation du
chloramphénicol est très rare à cause du
danger d'altérations de la moelle osseuse
(utilisation par exemple en cas
d'infections du SNC). Deux formes
d'aplasie médullaire sont possibles :
1. Une forme toxique et réversible, dépendante
de la dose et apparaissant durant
le traitement. 2. Le cas échéant,
une forme apparaissant après une période
de latence de plusieurs semaines,
indépendante de la dose et souvent
mortelle. Il faut également tenir compte
de ce danger d'aplasie médullaire en
cas d'administration locale, par ex.
gouttes oculaires, à cause de la bonne
pénétration du produit.
Les antibiotiques aminoglycosides
se composent de sucres aminés
reliés entre eux par des liaisons glycosidiques
(voir la gentamicine C,,, un
composant du mélange de gentamicines).
Ils contiennent de nombreux
groupements hydroxyle et aminé qui
peuvent lier les protons. Ces composés
sont donc extrêmement polaires et traversent
mal les membranes. Ils ne seront
pas absorbés au niveau de l'intestin.
La néomycine et la paromomycine
seront administrées par voie orale
pour éliminer les bactéries intestinales
(avant une opération de l'intestin ou
pour diminuer la production d'ammoniaque
en cas de coma hépatique). Les
aminoglycosides utilisés pour le traitement
d'infections bactériennes plus sévères
doivent être injectés (par ex. gentamicine,
tobramycine, nétilmicine,
amikacine). L'apport local de formes libérant
la gentamicine est également
possible dans le cas d'infections des os
ou des viscères. Les aminoglycosides
atteignent l'intérieur de la bactérie en
utilisant les systèmes de transport bactériens.
Au niveau du rein, ils s'accumulent
dans les cellules du tubule
proximal en empruntant un système de
réabsorption destiné aux oligopeptides
basiques. Les cellules tubulaires peuvent
être lésées (néphrotoxicité généralement
réversible). Dans l'oreille interne
peut se produire une lésion des
cellules sensorielles, de l'organe
d'équilibration et de l'organe auditif
(ototoxicité en partie irréversible).

Substances antibactériennes 277

278 Substances antibactériennes
Substances contre les infections
à mycobactéries
Les mycobactéries sont responsables de
deux maladies : la tuberculose provoquée
principalement par Mycobacterium tuberculosis
et la lèpre par M. leprae. Le principe
général de traitement est l'administration
combinée de deux substances ou
plus. Le traitement combiné empêche la
sélection de mycobactéries résistantes.
Comme les effets antibactériens de
chacun des produits s'additionnent, il
suffit de dosages plus faibles pour chaque
molécule, ce qui fait diminuer les risques
d'effets secondaires. Les principales substances
ne sont dirigées que contre l'une
de ces deux maladies.
Antituberculeux (1)
Les médicaments de choix sont l'isoniazide,
la rifampicine, l'éthambutol et à côté
de cela la streptomycine ainsi que le
pyrazinamide. Les moyens de réserve,
plus mal supportés sont l'acide p-aminosalicylique,
la cyclosérine, la viomycine,
la kanamycine, l'amikacine, la capréomycine,
l'éthionamide.
Isoniazide. Il a une action bactéricide
contre les bactéries tuberculeuses en
croissance. Son mécanisme d'action
n'est pas éclairci (dans la bactérie se produit
une transformation en acide isonicotinique
qui ne passe pas à travers les
membranes et s'accumule dans les
germes). L'isoniazide est très rapidement
absorbé après prise orale. L'élimination a
lieu dans le foie par acétylation. En fonction
de la vitesse d'élimination, génétiquement
déterminée, on distingue deux
groupes d'individus : les acétyleurs lents
et les acétyleurs rapides. Les effets secondaires
notables sont : altération des
nerfs périphériques mais également du
SNC qui peut être évitée par l'administration
de vit. B,, (pyridoxine) ; lésions
hépatiques.
Rifampicine. Son origine, son action
antibactérienne et ses voies d'administration
ont été décrites page 272. Pour cette
substance en général bien tolérée, il faut
signaler comme effets secondaires : lésions
hépatiques ; reactions allergiques
avec entre autres, des symptômes de type
grippal ; coloration perturbante mais non
dangereuse des fluides corporels en
rouge/orange ; induction enzymatique
(éviter les contraceptifs oraux). Pour la
rifabutine, voir p. 272.
Éthambutol. La raison de sa spécificité
d'action contre les mycobactéries est
inconnue. L'éthambutol agit par voie
orale. Il est en général bien supporté. H
peut se produire une lésion particulière du
nerf optique, dose dépendante et réversible,
avec perturbation de la vision des
couleurs (rouge/vert, perte de champ visuel).
Pyraynamide. Son mécanisme
d'action est inconnu. Il est administre par
voie orale, peut altérer les fonctions hépatiques
et déclencher une hyperuricémie en
interférant avec l'élimination rénale
d'acide urique.
Streptomycine. Comme tous les antibiotiques
aminoglycosides, elle doit être
injectée (p. 274 et suivantes) ; elle lèse
l'oreille interne, en particulier le sens de
l'équilibre ; en comparaison sa néphrotoxicité
est faible.
Substances contre la lèpre (2)
La rifampicine est souvent utilisée en association
avec l'une des deux substances
décrites ci-dessous voire même avec les
deux.
La dapsone est un sulfone qui de
façon analogue aux sulfonamides (p. 270)
inhibe la synthèse de l'acide dihydrofolique.
Elle a une action bactéricide sur
les souches sensibles de M. leprae. La
dapsone est administrée par voie orale.
L'effet secondaire le plus fréquent est la
formation de méthémoglobine avec une
disparition accélérée des érythrocytes
(hémolyse).
La clofaïimine est un colorant avec
une action bactéricide contre les germes
de la lèpre et par ailleurs des propriétés
anti-inflammatoires. Elle est administrée
par voie orale mais absorbée de façon incomplète.
En raison de son hydrophobie
élevée, elle se dépose dans le tissu adipeux
et les autres tissus et ne disparaît que
très lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70
jours). Un effet indésirable, en particulier
chez les patients avec la peau la plus
claire, est une coloration rouge-brun.

Substances antibactériennes 279

280 Antifongiques
Substances contre les infections
provoquées par des champignons
Les maladies infectieuses dues aux champignons
sont en général limitées à la peau
et aux muqueuses : mycoses locales.
Rarement, en cas de déficit immunitaire,
on observe une atteinte des organes internes
: mycoses systémiques.
Les agents les plus courants des mycoses
sont les dermatophytes qui après
une contamination de la surface externe
résident dans les cheveux ou les ongles.
Candida albicans : cette levure se
trouve de façon normale à la surface externe
de l'organisme ; une infection des
muqueuses et plus rarement de la peau ou
même des organes internes peut se produire
en cas de diminution des défenses
(par ex. altération de la flore bactérienne
par des antibiotiques à large spectre, traitement
immunosuppresseur).
Les dérivés imidazolés inhibent la
synthèse de l'ergostérol. Ce stéroïde est un
composant essentiel de la membrane cytoplasmique
des cellules de champignon,
comparable au cholestérol dans les cellules
humaines. Sous l'action d'un dérivé imidazolé,
les champignons ne se développent
pas (effet fongistatique) ou même meurent
(effet fongicide). Le spectre des champignons
touchés est très étendu. Les principaux
dérivés imidazolés conviennent seulement
pour une application locale, à cause
de leur faible absorption et de leur mauvaise
tolérance systémique (clotrimawle,
éconazole, oxiconazole, et autres dérivés
azolés). Très rarement, on observe une dermatite
de contact. Le miconazole peut être
utilisé localement mais aussi de façon systémique
en courtes perfusions (bien que
mal supportées).
Le kétoconawle, grâce à une
meilleure absorption, peut être donné en
prises orales. Les effets secondaires sont
rares (à surveiller le cas échéant un risque
de lésions hépatiques mortelles).
Le fluconawle et l'itraconazole
sont des dérivés triazolés nouveaux et administrables
par voie orale. Le naftifine
une allylaminc et Vamorolfine une morpholine
agissent également sur la synthèse
de l'ergostérol mais en un autre
site ; tous les deux sont des antimycotiqueslocaux.
Les antibiotiques polyènes. Amphotéricine
B et nystatine sont d'origine bac'
térienne. Ils se déposent sur la membrane
du champignon (sans doute à proximité
des molécules d'ergostérol) de telle sorte
que se forment des pores. L'augmentation
de la perméabilité par exemple pour les
ions K4' est responsable de l'effet funeicide.
L'amphotéricine B touche la maïorité
des germes responsables des mycoses
systémiques. En raison de leur mauvaise
absorption, les antibiotiques polyènes
doivent être administrés en perfusion. Le
malade supporte assez mal le traitement
(frissons, fièvres, troubles du SNC, réduction
de la fonction rénale, inflammation
au site d'injection). Utilisés localement
sur la peau ou les muqueuses, l'amphotéricine
B sert au traitement des mycoses à
Candida. Dans le cas de candidoses intestinales,
l'administration orale permet un
traitement local, à cause de la mauvaise
absorption. La nystatine sera utilisée seulement
localement (entre autres aussi dans
la bouche) et également contre les mycoses
à Candida.
La flucytosine est transformée dans
les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'action
d'une cytosine désaminase spécifique
des levures. Ce composé agit
comme un antimétabolite et perturbe le
métabolisme des ARN et de l'ADN
(p. 294). L'effet est fongicide. Après
prise orale, la flucytosine est absorbée
très rapidement. Sa tolérance chez
l'homme est bonne. Souvent il est associé
à l'amphotéricine B ce qui permet de
diminuer les doses utilisées au cours du
traitement.
La griséofulvine provient de moisissures
et n'agit que contre les dermatophytes.
Elle agit vraisemblablement dans
les champignons comme un poison du fuseau,
inhibant les mitoses. Bien que dirigée
contre les mycoses locales elle doit
être utilisée par voie systémique. Elle se
dépose dans la kératine nouvellement
formée. Ainsi « imprégnée » celle-ci ne
peut plus servir de terrain nourricier aux
champignons. Le temps nécessaire à l'élimination
des dermatophytes dépend de la
vitesse de renouvellement de la peau, des
cheveux et des ongles. La gnséofulvine
peut provoquer divers effets secondaires
peu caractéristiques.

Antifongiques 281

282 Virustatiques
Médicaments antiviraux
Les virus se composent principalement
de matériel héréditaire (acide nucléique,
brin vert en A), et d'une capside protéique
(hexagone bleu) ainsi que dans de
nombreux cas d'une enveloppe (cercle
gris) formée d'une double couche phospholipidique
dans laquelle sont insérées
des protéines (bâtonnets bleus). Les
virus ne possèdent aucun métabolisme
propre, mais sont multipliés par les cellules
atteintes. Pour pouvoir, à titre thérapeutique,
bloquer la multiplication virale
lors d'une infection, on doit inhiber
spécifiquement dans les cellules infectées
les phénomènes métaboliques qui
participent à la multiplication des particules
virales.
Multiplication virale en prenant
l'exemple du virus de l'herpès simplex
(A). 1. La particule virale se fixe sur la
cellule cible (adsorption). 2. L'enveloppe
virale fusionne avec la membrane
plasmique de la cellule cible et la nucléocapside
(acide nucléique + capside)
pénètre à l'intérieur de la cellule (pénétration).
3. La capside s'ouvre (uncoating)
; dans le cas du virus herpès, ce
phénomène se produit au niveau des
pores nucléaires, et l'ADN viral parvient
au noyau cellulaire ; le matériel génétique
du virus va maintenant pouvoir
perturber le métabolisme cellulaire. 4a.
Synthèse d'acides nucléiques : le matériel
génétique du virus (ici de l'ADN) va
être reproduit, et des ARN produits pour
permettre une synthèse protéique. 4b.
Les protéines servent « d'enzymes virales
» pour la multiplication du virus
(ex. ADN-polymérase et thymidine kinase),
comme éléments de la capside ou
de l'enveloppe ou aboutissent dans la
membrane cellulaire. 5. Les composants
individuels sont assemblés (maturation)
et il se produit 6. une libération des
virus-filles, qui peuvent ensuite se répandre
à l'intérieur ou à l'extérieur de
l'organisme. Dans le cas des virus
herpès, la multiplication provoque la
destruction de la cellule cible ce qui déclenche
les symptômes de la maladie.
Moyens de lutte antivirale propres
à l'organisme (A). L'organisme peut interrompre
la multiplication virale grâce
à des lymphocytes T cytotoxiques, qui
reconnaissent les cellules produisant des
virus (présence de protéines virales dans
la membrane) et les détruisent, ou bien à
l'aide d'anticorps qui fixent les particules
virales extracellulaires et les inactivent.
L'activation des défenses immunitaires
spécifiques est le but de la
vaccination préventive.
Interférons (IFN). Ce sont des
glycoprotéines qui sont libérées, entre
autres, par les cellules infectées par des
virus. Dans les cellules voisines, les
interférons déclenchent la synthèse de
« protéines antivirales ». Celles-ci inhibent
la synthèse des protéines virales
en détruisant (de façon préférentielle)
les ARN viraux ou en réprimant leur
lecture (traduction). Les interférons
n'agissent pas de façon spécifique
contre un virus donné. Ils sont cependant
spécifiques d'une espèce et doivent
pour une utilisation thérapeutique
être d'origine humaine. Les interférons
proviennent par exemple de leucocytes
(IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de
lymphocytes (IFN--y). Les interférons
sont également utilisés pour le traitement
de certaines tumeurs (leucémies à
tricholeucocytes).
Antimétabolites virustatiques
(B). Ce sont de faux constituants de
l'ADN. Un nucléoside (par ex. la thymidine)
se compose d'une base (ex. la thymine)
et d'un sucre, le désoxyribose.
Dans un antimétabolite, l'un de ces
constituants est incorrect. Les nucléosides
anormaux vont être activés dans
l'organisme grâce à la fixation de trois
résidus phosphate pour donner les inhibiteurs
proprement dits (p. 284).
Idoxuridine et analogues. Ils
sont intégrés dans l'ADN ce qui l'endommage.
La synthèse de l'ADN humain
est également atteinte si bien que
ces composés sont réservés à l'administration
locale (ex. kératite à herpès simplex).
La vidarabine inhibe l'ADN polymérase
induite par le virus plus fortement
que celle de l'organisme. Elle ne
sert aujourd'hui qu'au traitement local
des infections à virus herpès.

Virustatiques 283

284 Virustatiques
L'aciclovir (A) possède parmi les
antimétabolites le plus haut degré de
spécificité et la meilleure tolérance, car
son activation n'intervient que dans les
cellules infectées où il inhibe essentiellement
la synthèse d'ADN viral : 1. La
première étape de phosphorylation est
accomplie par une thymidine kinase qui
n'est codée que par les virus herpès simplex
et varicella zoster. 2. Compte tenu
de la polarité du résidu acide phosphorique,
l'aciclovir triphosphate ne passe
pas à travers la membrane et s'accumule
dans les cellules infectées. 3. L'aciclovir
triphosphate est bien accepté comme
substrat par l'ADN polymérase virale : il
inhibe l'activité enzymatique et conduit
après introduction dans l'ADN viral à
une interruption des chaînes car il ne
possède pas le groupement 3' OH du
désoxyribose, nécessaire à l'accrochage
d'un nouveau nucléotide. L'intérêt thérapeutique
important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves
infections par les virus herpès (encéphalite,
infection généralisée) ou varicella
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il
sera administré par perfusion i.v. L'aciclovir
peut également être utilisé par
voie orale, mais l'absorption intestinale
est incomplète (15-30 %). Il existe par
ailleurs des formes topiques. Comme la
synthèse d'ADN endogène n'est pas altérée
on n'a pas à craindre d'aplasies
médullaires.
Le ganciclovir (voir formule
p. 283) sert pour le traitement par perfusion
d'infections sévères par des cytomégalovirus
(appartenant aussi au
groupe des virus herpès). Le ganciclovir
est moins bien supporté, et les leucopénies
ou les thrombopénies ne sont pas
rares.
La zidovudine (azidothymidine,
B), ou plus exactement son triphosphate
inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme
est présente dans les virus HIV,
responsables du SIDA, et transcrit
d'abord dans les cellules infectées
l'ARN viral en ADN. Cette substance
est utilisée pour freiner la maladie ; une
élimination des virus, c'est-à-dire une
guérison, n'est pas possible. La tolérance
n'est pas bonne (entre autres leucopénie).
La didanosine et la wlcitabine
agissent de la même manière mais présentent
un autre spectre d'effets secondaires.
Le saquinavir inhibe la protéase
du virus HIV. Cette enzyme découpe
dans les particules virales nouvellement
formées un précurseur protéique de
grande taille en diverses protéines fonctionnelles
parmi lesquelles la transcriptase
inverse. Cette molécule en association
avec d'autres virustatiques (trithérapie)
a permis de diminuer la « charge
virale » chez de nombreux patients.
i. Le foscarnet est un analogue d'un
^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A,
lors de l'introduction d'un nucléotide
dans le brin d'ADN un résidu diphosphate
sera éliminé. Le foscarnet inhibe
l'ADN-polymérase en interagissant
avec le site de fixation du groupement
diphosphate sur l'enzyme. Indications :
traitement systémique d'infections sévères
à cytomégalovirus chez des malades
du SIDA, traitement local pour des
infections à virus herpès.
L'amantadine (C) influence spécifiquement
la multiplication des virus
A de l'influenza (virus à ARN, responsables
de la grippe). Ces virus seront
capturés par endocytose. Il est nécessaire
pour la libération de l'ARN viral
que les protons contenus dans l'endosome
pénètrent à l'intérieur du virus.
L'amantadine bloque vraisemblablement
un canal protéique présent dans
l'enveloppe virale et par lequel les protons
peuvent pénétrer dans le virus,
bloquant ainsi le phénomène d'uncoating.
Par ailleurs, l'amantadine inhibe
la maturation virale. Elle est utilisée
à titre préventif, mais doit si
possible être prise avant l'apparition
des symptômes. L'amantadine est
également utilisée comme antiparkinsonien
(p. 186).

Virustatiques 285

286 Désinfectants
Désinfectants
La désinfection est une inactivation ou
une élimination des germes pathogènes
(protozoaires, bactéries, champignons,
virus) dans l'environnement de l'homme
ou sur l'individu lui-même (on parle
alors d'antiseptiques). Elle peut être réalisée
par des moyens chimiques ou par
des procédés physiques (non évoqués
ici). La stérilisation est l'élimination de
tous les germes pathogènes ou non,
l'asepsie est une diminution du nombre
de germes sur la peau ou les muqueuses.
Les produits pour la désinfection
doivent si possible inactiver les germes
pathogènes de façon complète, rapide, et
durable et en même temps posséder une
faible toxicité (faible toxicité systémique,
bonne tolérance tissulaire, faible
antigénicité) et ne pas altérer le matériel.
Ces exigences se trouvent souvent en
opposition avec les propriétés des substances.
Dans le choix d'une substance il
faut donc réaliser des compromis selon
les buts recherchés.
Aujourd'hui, les désinfectants utilisés
sont les oxydants, les produits
halogènes ou libérant des halogènes,
les alcools, les aldéhydes, les acides organiques,
les phénols et les substances
tensio-actives, hier on utilisait aussi les
sels de métaux lourds.
Le mécanisme d'action est une
dénaturation des protéines, une inhibition
d'enzymes, une modification de la
charge de surface ou une déshydratation.
L'effet dépend de la concentration et,
dans la plupart des cas, également de la
durée d'application.
Spectre d'action. Les désinfectants
inactivent les bactéries (bactéries
Gram+ > bactéries Gram- > mycobactéries),
moins bien leurs formes sporulées
et seuls quelques-uns (fornialdéhyde)
sont virucides.
Domaines d'application. Désinfection
de la peau : une diminution du
nombre de germes est souhaitée lors
d'une intervention chirurgicale ou d'une
ponction de façon à diminuer le risque
d'infection de la plaie. On utilisera les
alcools (propanol 1 et 2, éthanol à 60-
90 %), les composés libérant de l'iode
(PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode
à la place de la teinture d'iode, comme
une sorte de dépôt pour le principe actif
l'iode -^ rémanence), des tensio-actifs
cationiques ou un mélange de ces composants.
Ils doivent agir en moins d'un
quart d'heure dans les zones de la peau
pauvres en glandes sébacées et en moins
de 10 minutes dans les parties riches en
glandes sébacées.
Désinfection des muqueuses : la
quantité de germe peut être réduite,
même si c'est avec une efficacité
moindre que sur la peau, avec le PVPiode
ou la chlorhexidine (durée d'action
2 minutes).
Désinfection des plaies : ceci peut
être réalisé avec le peroxyde d'hydrogène
(H^O; en solution à 0,3 - 1 %,
action brève, bouillonnant au contact du
sang et donc asséchant la plaie), avec
du permanganate de potassium (solution
aqueuse à 0,0015 %, légèrement astringent)
ainsi qu'avec le PVP-iode, la
chlorhexidine et les biguanides.
Désinfection des mains par hygiène
ou avant une opération : la désinfection
des mains est nécessaire après
une éventuelle contamination (hygiène)
ou avant une intervention chirurgicale.
On se sert en premier lieu d'alcool mais
également de mélanges d'alcools et de
phénols, de tensio-actifs et d'acides. Le
mélange avec d'autres substances allonge
la durée d'action (rémanence) et
diminue le caractère inflammable de
l'alcool.
Désinfection des instruments : les
instruments (en particulier ceux qui ne
sont pas stérilisables à la vapeur ou à la
chaleur) peuvent être désinfectés en utilisant
des aldéhydes.
Désinfection des surfaces : elle
s'effectue avec des aldéhydes en association
à des tensio-actifs cationiques ou
des oxydants, rarement avec des acides
ou des bases.
Désinfection des pièces ; l'air des
pièces ainsi que les surfaces, dans la mesure
où les microorganismes sont aisément
accessibles, peuvent être désinfectés
par vaporisation ou évaporation
de formaldéhyde.

Désinfectants 287

288 Médicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires
(endo- et ectoparasites)
En particulier dans des conditions d'hygiène
défavorables, l'homme peut être
contaminé par des organismes pluricellulaires
vivant en parasites (nommés ici
parasites). La peau et les cheveux sont
les sites où s'installent les ectoparasites
par exemple les insectes, puces et
poux, ou les araignées (arachnides) responsables
de la gale. On utilise alors
des insecticides ou des arachnicides.
L'intestin ou d'autres organes internes
peuvent être contaminés par des endoparasites.
Ce sont des vers, contre lesquels
sont dirigés des antihelminthiques.
Antihelminthiques
Comme le montre le tableau ci-dessous,
deux substances nouvelles, praziquantel
et mébendazole, permettent le
traitement de très nombreuses maladies
provoquées par les vers. Les deux sont
bien supportées par l'homme.
Insecticides
Tandis que dans la lutte contre les
puces, le nettoyage des vêtements et des
pièces est suffisant, les poux et les acariens
seront éliminés chez les individus
contaminés par l'utilisation d'insecticides.
Chlorphénothane (DDT). Il tue
les insectes dès l'absorption de très
faibles quantités de substance, par ex
par contact de leurs pattes avec des surfaces
traitées (insecticides de contact).
La cause de la mort est une lésion du
système nerveux accompagnée de
crampes. Chez l'homme, le DDT agit
comme un poison du système nerveux
mais seulement après la prise de quantités
très importantes. Le DDT est chimiquement
stable et ne sera dégradé
dans l'organisme et dans l'environnement
qu'extrêmement lentement. La
molécule très lipophile est stockée dans
le tissu adipeux des organismes vivants.
Le DDT répandu dans l'environnement
comme pesticide peut s'accumuler de
façon dangereuse au cours de la chaîne
alimentaire. C'est pour cette raison que
son utilisation est interdite dans de
nombreux pays.
Lindane. C'est l'isomère -y, actif
de l'hexachlorocyclohexane. Il agit
également chez l'insecte comme neurotoxique
(et dans certains cas chez
l'homme). Après application locale, des
irritations de la peau et des muqueuses
sont possibles. Le lindane affecte également,
outre les poux et les puces, les
acariens vivant sur la peau (responsables
de la gale). Le lindane est mieux
dégradé que le DDT.
Traitement des maladies provoquées par les vers
Vers (helminthes)
Vers plats (plathelminthes)
Vers segmentés (cestodes)
Vers non segmentés (trématodes)
par ex. du genre schistosomes
(responsables de la bilharziose)
Vers ronds (nématodes)
Asticots (Enterobius vermicularis
ou encore oxyure)
Ascaride (Ascaris lumbricoïdes)
Trichines (Trichinella spiralis)
Traitement de choix
Praziquantel
Praziquantel
Mébendazole
Mébendazole
Mébendazole

Médicaments antiparasitaires 289

290 Médicaments antiparasitaires
Antimalariens
La malaria est provoquée par le
Plasmodium, un organisme unicellulaire
(protozoaire). L'agent pathogène est transporté
chez l'homme sous forme de sporozoïtes
lors de la piqûre par un moustique
anophèle contaminé (A). Les sporozoïtes
pénètrent dans les cellules du foie et se développent
en schizontes (schizontes primaires).
Ceux-ci donnent naissance à de
nombreux mérozoïtes qui passent dans
le sang. Ce cycle pré-érythrocytaire est
asymptomatique. Dans le sang, ces parasites
envahissent les érythrocytes (cycle
érythrocytaire). Les mérozoïtes formés seront
libérés en même temps par les érythrocytes
contaminés : lyse des érythrocytes
avec accès de fièvre. De nouveau les érythrocytes
seront infectés. La durée de développement
du parasite conditionne le
temps avant l'apparition d'un nouvel accès
de fièvre. Dans le cas de Plasmodium (P.)
vivax et de P. ovale, les sporozoïtes hépatiques
peuvent également donner des hypnozoïtes
qui subsisteront sous cette forme
pendant des mois et des années avant de
parvenir au stade schizonte.
Les différentes formes de développement
du parasite peuvent être selon les cas
éliminées par diverses substances. On
connaît le mécanisme d'action de certaines
d'entre elles : la chloroquine et la quinine
s'accumulent dans les vacuoles digestives
acides du schizonte sanguin et inhibent une
enzyme qui en temps normal polymérise
les groupements hèmes libérés à partir de
l'hémoglobine, qui sinon sont toxiques
pour le parasite. La pyriméthamine inhibe
la dihydrofolate réductase (p. 270) du protozoaire.
Le proguanil donne naissance à
un composé actif appartenant à la même
1 famille que la pyriméthamine. Le sulfa-
•smide, sulfadoxine inhibe la synthèse de
]''acide dihydrofolique (p. 270).
Pour le choix d'une substance, il
faut tenir compte de la tolérance et des
phénomènes de résistance.
Tolérance. C'est la quinine, le premier
produit antimalarien utilisé, qui a la
fenêtre thérapeutique la plus étroite. Les
composés récents sont tous bien supportés.
C'est en particulier chez P. falciparum,
responsable des formes les plus
dangereuses de malaria, qu'on observe le
développement de formes résistantes.
La fréquence d'apparition de souches résistantes
augmente avec la fréquence
d'utilisation d'une substance. Une résistance
peut apparaître contre la chloroquine
et également contre l'association
pyriméthamine-sulfadoxine.
Choix d'une substance pour la
prophylaxie antimalarienne. La prise
continuelle de substances antimalariennes
durant un séjour dans les zones présentant
un danger de malaria constitue la
meilleure protection contre le développement
de la maladie mais cependant pas
contre l'infection. La primaquine pourrait
certes agir contre les schizontes primaires
de tous les types de Plasmodium ; elle
n'est cependant pas utilisée pour une prophylaxie
à long terme à cause d'une tolérance
peu satisfaisante lors d'une administration
de longue durée et du danger de
développement d'une résistance (c'est le
seul moyen contre les schizontes secondaires
de P. ovale et P. vivax). Pour la prévention,
on utilise plutôt les substances
contre les schizontes sanguins. Le produit
de choix est la chloroquine. A cause de sa
persistance dans le plasma (t 1/2 plasmatique
3 jours ou plus), une prise hebdomadaire
est suffisante. Dans les régions où
sévissent des formes résistantes, on utilisera
comme alternative la méfloquine, le
proguanil ainsi que le cas échéant la doxycycline,
une tétracycline. Les produits
contre les schizontes sanguins ne bloquent
pas l'atteinte asymptomatique du foie,
mais seulement l'infection des érythrocytes
responsable des symptômes de la
maladie (traitement suppressif). Contre la
persistance éventuelle de parasites dans le
foie, il est nécessaire de prendre de la primaquine
pendant deux semaines après la
fin du séjour en zone malarique.
Il est très important à titre prophylactique
de se protéger des piqûres de
moustique : moustiquaire, vêtements recouvrant
la peau...
Pour le traitement on utilise en
principe les mêmes produits ainsi que la
quinine et 1'' halofantrine contre les
schizontes sanguins, et la combinaison
pyriméthamine et sulfadoxine pour les
automédications initiales.

Médicaments antiparasitaires 291

•292 Cytostatiques
Substances contre les tumeurs
malignes
Une tumeur (néoplasme) se compose de
cellules qui se multiplient sans tenir
compte du « plan de développement de
l'organisme ». II s'agit d'une tumeur maligne
(cancer) lorsque le tissu tumoral pénètre
en le détruisant dans le tissu sain environnant
et que les cellules tumorales
disséminées peuvent former dans d'autres
organes des tumeurs filles (métastases).
Une guérison nécessite l'élimination de
toutes les cellules malignes (traitement
curatif). Si cela n'est pas possible, on peut
chercher à freiner leur croissance pour
prolonger la vie du malade ou améliorer
sa qualité de vie (traitement palliatif). La
difficulté des traitements médicamenteux
est que les cellules malignes font partie de
l'organisme et ne présentent aucune propriété
métabolique particulière.
Cytostatiques (A). Ce sont des substances
lésant les cellules (cytotoxiques),
qui touchent en particulier les cellules en
voie de division (mitose). Les cellules
malignes se divisant rapidement seront
ainsi lésées de façon préférentielle.
L'altération des phénomènes de division
cellulaire peut non seulement ralentir la
prolifération des cellules malignes, mais
également déclencher un processus
d'apoptose (suicide des cellules touchées).
Les tissus avec un vitesse de division
plus faible, comme les tissus sains,
demeurent pratiquement intacts. Ceci est
également valable pour les tumeurs malignes
formées de cellules différenciées se
divisant rarement. Quelques tissus sains
ont cependant, de façon physiologique,
une fréquence de division élevée. Par la
force des choses, un traitement cytostatique
endommage également ces tissus.
Ceei-a-pour conséquence les effets secondaires
typiques suivants :
La chute des cheveux se produit par
suite d'une atteinte des cellules des follicules
pileux ; les troubles digestifs, par
exemple diarrhées, proviennent d'un renouvellement
insuffisant des cellules de
l'épithélium intestinal, qui ne vivent que
quelques jours ; nausées et vomissements
sont dus à une stimulation des chémorécepteurs
de l'area postrema (p. 324). La
tendance à l'infection est liée à un affaiblissement
du système immunitaire
(p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques
provoquent une dépression médullaire.
La production des cellules sanguines dans
la moelle est précédée par une division
des cellules souches et de leurs filles.
L'inhibition de cette production est
d'abord visible pour les granulocytes à
courte durée de vie (neutropénie), ensuite
pour les plaquettes sanguines (thrombopénie)
et finalement pour les érythrocytes
dont la durée de vie est longue (anémie).
Infertilité : elle peut se produire par suite
de la suppression de la spermatogenèse ou
de la maturation des ovocytes. La plupart
des Cytostatiques affectent le métabolisme
de l'ADN. Il existe donc un danger
d'altération du patrimoine génétique des
cellules saines (effet mutagène). Des leucémies
qui se déclarent des années après
un traitement cytostatique peuvent en être
une conséquence ( e f f e t carcinogène). On
peut également craindre des malformations
du foetus lorsque des agents Cytostatiques
doivent être employés en cours de
grossesse (effet tératogène).
Les Cytostatiques possèdent différents
mécanismes d'action.
Altérations du fuseau achromatique
(B). Avant que la cellule ne se divise,
les chromosomes dédoublés vont se
séparer à l'aide du fuseau achromatique.
Les substances appelées poisons du fuseau
bloquent cet événement (voir entre
autres colchicine, p. 310). Les microtubules
constituent un élément fondamental
de ce fuseau achromatique. La vincristine
et la vinblastine proviennent d'une plante
perenne, vinca rosea, et sont donc nommées
vinca-alcaloïdes. Elles inhibent la
formation des microtubules. Un effet secondaire
particulier est une altération du
système nerveux (phénomènes de transport
axonal dépendants des microtubules).
Le paclitaxel (taxol) provient des
feuilles de l'if. Il inhibe la dépolymérisation
des microtubules et aboutit à la formation
de microtubules atypiques. Le docetaxel
est un dérivé semi-synthétique du
taxol.

Cytostatiques 293

294 Cytostatiques
Inhibition de la synthèse d'ARN
et d'ADN (A). La mitose est précédée par
un doublement des chromosomes (synthèse
d'ADN) et par une augmentation de
la synthèse protéique (synthèse d'ARN).
L'ADN existant (gris) sert de matrice
pour la nouvelle synthèse d'ADN et
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthèses
est possible par :
Une lésion de la matrice (1) : cytostatiques
alkylants. Ce sont des molécules
réactives qui forment, via leur résidu
alkyle, des liaisons covalentes avec
l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par
l'élimination d'un atome de chlore peut
former un pont entre les deux brins
d'ADN. La lecture correcte de l'information
génétique n'est plus possible. Parmi
les agents alkylants, on trouve : chlorambucil,
melphalan, thiotepa, cyclophosphamide
(p. 315), ifosfamide, busulfan,
lomustine. Les effets secondaires propres
sont : des lésions pulmonaires (busulfan),
lésion de l'épithélium de la vessie (cyclophosphamide)
que l'on peut éviter en prenant
du Mesna (mercapto 2 éthane suifonate
de sodium). Le cisplatine et le
carboplatine forment également une
liaison (mais pas d'alkylation) avec les
brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques
s'insèrent dans la double hélice
d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure
des brins (par ex. dans le cas de la bléomycine).
Les antibiotiques de type anthracyclines,
daunorubicine et adriamycme
(doxorubicine) peuvent provoquer
comme effet secondaire particulier une lésion
du muscle cardiaque. La bléomycine
peut entraîner une fibrose pulmonaire.
Les épipodophyllotoxines, étoposide
et téniposide interfèrent avec la
topoAsomérase II, qui en temps ordinaire
coupè^lesJ?rins d'ADN, les déroule et les
referme ; en inhibant cette fermeture, ces
composés induisent des coupures dans les
brins d'ADN.
Inhibition de la synthèse des nucléotides
(2). L'acide téthrahydrofolique
(THF) est indispensable à la synthèse des
bases puriques ainsi que de la thymidine.
Il provient de l'acide folique, entre autres,
sous l'action de la dihydrofolate réductase
(p. 270). Le méthotrexate, un analogue de
l'acide folique, inhibe l'activité de l'enzyme.
Les cellules s'appauvrissent en
THF. L'effet de ces antimétabolites peut
être inhibé en présence d'acide folinique
(5 formyl THF ; leucovorine).
Insertion de faux nucléotides (3).
Des bases modifiées {6-mercaptopurine,
5 fluorouracile) ou des nucléosides avec
des sucres modifiés (cytarabine) agissent
comme antimétabolites. Ils inhibent la
synthèse d'ADN/ARN ou provoquent
juste après leur incorporation, la formation
d'acides nucléiques modifiés.
La 6-mercaptopurine se forme dans
l'organisme à partir d'un précurseur inactifYawthioprine
(p. 37). L'allopurinol,
un inhibiteur de la formation d'acide
urique inhibe la dégradation de la 6-mercaptopurine,
si bien qu'en cas d'administration
simultanée il faut diminuer la dose
de 6-mercaptopurine.
Il est aussi souvent possible, grâce à
une association de cytostatiques d'atteindre
un meilleur effet avec des effets
secondaires plus faibles.
Après un succès initial, l'activité
des produits peut disparaître parce que se
développent dans la tumeur des cellules
résistantes. Il existe différents mécanismes
de résistance : diminution de la
capture cellulaire, par exemple diminution
de la synthèse des protéines de transport
qui sont indispensables à la pénétration
du méthotrexate dans les cellules.
Augmentation d'un système d'excrétion
: par ex. synthèse de la glycoprotéine
P qui permet le transport hors des
cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes
de la pervenche, des épipodophyllotoxines
et du paclitaxel (multi-drug résistance,
expression du gène mdr-1).
Diminution de l'activation d'une
« prodrogue », par exemple de la cytarabine,
qui est toxique sous forme de cytarabine
triphosphate synthétisée dans la cellule.
Modification du site d'action, par
ex. augmentation de la synthèse de la dihydrofolate
réductase pour compenser
l'effet du méthotrexate.
Réparation des lésions, par ex. aug-
•mentation de l'efficacité des enzymes de
réparation de l'ADN en présence de cisplatine.

Cytostatiques 295

296 Immunomodulateurs
Inhibition des réactions immunitaires
L'inhibition des réactions immunitaires
est nécessaire lors de transplantations
d'organes pour éviter le rejet ou dans le
cas des maladies auto-immunes. Une immunosuppression
entraîne cependant un
risque de baisse des défenses contre les
agents infectieux et à long terme un
danger de développement de cancers.
Une réaction inimunc spécifique
débute par l'association d'un antigène sur
certains lymphocytes qui comportent les
récepteurs appropriés. Les lymphocytes B
reconnaissent directement les structures
superficielles de l'antigène au moyen de
récepteurs présents sur leur membrane,
qui sont voisins des anticorps synthétisés
ensuite. Les lymphocytes T ont besoin
d'une présentation des structures antigéniques
à la surface de macrophages ou
d'autres cellules à l'aide du MHC (complexe
majeur d'histocompatibilité, major
histocompatibility complex), pour pouvoir
reconnaître ces antigènes grâce aux
récepteurs T. Proches de ceux-ci on
trouve les complexes CD3, ainsi que CD4
(pour les cellules T auxiliaires, « helper »)
ou CD8 (pour les cellules T cytotoxiques).
Les protéines CD participent à
l'interaction avec le MHC. A côté de la
reconnaissance de l'antigène, la stimulation
par des médiateurs de type cytokine
est indispensable à l'activation des lymphocytes.
L'interleukine 1 est formée par
les macrophages et différentes interleukines,
dont l'interleukine \2^par les
cellules T auxiliaires. Les lymphocytes
spécifiques d'un antigène se multiplient et
la défense immunitaire se met en route.
I. Interférence avec la reconnaissance
de l'antigène. L'anticorps anti
CD3 est un anticorps monoclonal dirigé
contre le CD3 de souris, qui interfère avec
la reconnaissance de l'antigène par les
lymphocytes T (administration lors des
crises de rejet) (nnironionah CD3).
IL Inhibition de la formation des
cytokines. Les glucocorticoïdes modulent
l'expression de nombreux gènes.
C'est ainsi que sera par ex. inhibée la synthèse
d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de
comprendre la suppression des réactions
immunitaires dépendantes des cellules T.
A côté de cela, les glucocorticoïdes interfèrent
en de nombreux sites avec les cytokines
et les médiateurs de l'inflammation.
Les glucocorticoïdes seront utilisés lors
des transplantations, dans les maladies
auto-immunes et allergiques. Leur administration
systémique est associée au
danger d'apparition d'un syndrome de
Cushing iatrogène (p. 246).
La cyclosporine A est produite par
des champignons et se compose de
11 acides aminés, en partie atypiques.
Après administration orale, l'absorption
peut en effet être incomplète. Elle s'associe
dans les lymphocytes T à un récepteur
cytosolique (cyclophiline). Le complexe
ainsi formé inhibe l'enzyme calcineurine.
Cette enzyme (phosphatase) joue un rôle
clef dans les événements qui conduisent à
la reconnaissance des antigènes par les cellules
T. Elle participe à l'induction de la
synthèse de diverses cytokines et en particulier
de l'interleukine 2.
L'évolution des transplantations repose
principalement aujourd'hui sur l'administration
de cyclosporine. L'effet secondaire
majeure est une altération rénale.
Le tacrolimus est issu d'un champignon
de la famille des streptomycètes, il a
les mêmes propriétés pharmacologiques
que la cyclosporine.
III. Perturbations du métabolisme
cellulaire par des inhibiteurs de la
prolifération cellulaire. Certains agents
cytostatiques sont également utilisés
comme immunosuppresseurs, à des doses
plus faibles que celles utilisées pour le
traitement des cancers. Par ex. Yawthioprine,
le méthotrexate et le cyclophosphamide
(p. 294). L'effet antiprolifératif n'est
pas spécifique des lymphocytes et touche
aussi bien les cellules B que les différentes
cellules T.
Le mycophénolate mofétil agit plus
spécifiquement sur les lymphocytes que
sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine
monophosphate déshydrogénase qui est
en particulier nécessaire à la synthèse des
purines dans les cellules lymphoïdes. Il
est utilisé dans les réactions de rejet aigu.
IV. Immunsérum anti-cellules T.
Il est obtenu chez l'animal après immunisation
avec des lymphocytes T humains.
Les anticorps s'associent aux cellules T et
les lèsent ; la préparation sert à l'atténuation
des réactions de rejet.

Immunomodulateurs 297

298 Antidotes
Moyens de lutte contre
les empoisonnements, antidotes
Les moyens utilisés pour lutter contre
les surdosages médicamenteux ont été
décrits dans les chapitres correspondants
: par ex. la physostigmine lors
d'une intoxication par l'atropine, la naloxone
lors d'un empoisonnement par
les opioldes, le flumazenil lors d'un
surdosage en benzodiazépines, des
fragments d'anticorps pour une intoxication
par les digitaliques, la N-acétylcystéine
pour une dose trop forte de paracétamol.
Les chélatants (A) servent d'antidotes
dans les intoxications par les métaux
lourds. Ils ont pour fonction de
complexer les ions métalliques et donc
de les détoxifier. Lorsque l'on parle de
chélates (du grec chele : désignant les
pinces d'un crustacé) on désigne un
complexe formé entre un ion métallique
et des substances qui peuvent en de
nombreux sites établir une liaison avec
l'ion métallique. Compte tenu de leur
affinité de liaison élevée, les chélatants
attirent à eux les ions métalliques présents
dans l'organisme. Les chélatants
ne sont pas toxiques et sont principalement
éliminés par les reins ; ils maintiennent
également l'ion métallique
sous forme liée dans l'urine concentrée
et le plus souvent acide et l'entraînent
ainsi vers l'élimination.
Le Na, Ca-EDTA es/utilisé pour
le traitement des empoisonnements au
plomb. Cet antidote peut ne pas traverser
les membranes cellulaires et doit
être administré par voie parentérale. A
cause de leur affinité de liaison élevée,
les ions plomb déplacent le calcium de
ses sites de liaison. Le chélate contenant
du plomb sera éliminé par les
reins. Parmi les effets secondaires le
principal est la néphrotoxicité. Le N83
Ça pentetate : est un complexe du diéthylènetriaminopenta-
acétate (DTPA)
qui sert d'antidote dans les empoisonnements
au plomb ou par d'autres métaux
lourds.
Le dimercaprol a été développé
durant la Seconde Guerre mondiale
comme antidote contre des composés
organiques de l'arsenic provoquant des
lésions cutanées (B). Il est capable de
lier différents ions métalliques. Le dimercaprol
se présente sous forme d'une
substance visqueuse, aisément décomposable
qui sera injecté en i.m. sous
forme d'une solution huileuse. L'acide
dimercaptopropanesulfonate dont le
sel sodique permet l'administration orale
a une structure et une fonction voisines.
Les effets secondaires possibles sont
fièvre, frissons et reactions cutanées.
La déféroxamine provient d'un
champignon, Streptomyces pilosus.
Cette substance présente une forte affinité
pour le fer, mais ne dissocie cependant
pas le fer associé à l'hémoglobine
ou aux cytochromes. La déféroxamine
est mal absorbée après prise orale. Pour
pouvoir éliminer le fer de l'organisme,
l'antidote doit être administré par voie
parentérale. La prise orale sert juste à
diminuer l'absorption de fer intestinale.
Il faut noter que la saignée, le
moyen le plus puissant qui soit pour diminuer
le fer de l'organisme, ne doit cependant
pas être envisagée dans les
conditions de surcharge en fer associées
à une anémie.
La D-pénicillaillinc peut stimuler
l'élimination des ions cuivre (maladie
de Wilson) et celle des ions plomb. On
peut l'administrer par voie orale. Il
existe pour ce composé deux indications
supplémentaires : dans le cas de
cystinurie avec tendances à la formation
de calculs de cystine dans les voies
urinaires basses, elle inhibe la formation
de cystine en formant avec la cystéine
un disulfide très soluble ; dans le
cas de polyarthrite elle peut être utilisée
comme traitement de fond. Le fait que
la D-pénicillamine réagisse avec les aldéhydes
et inhibe ainsi la polymérisation
du collagène, peut être une des explications
de son action thérapeutique.
Les effets secondaires sont des lésions
de la peau (entre autres diminution de la
résistance mécanique avec une tendance
à la formation de vergetures), lésions
rénales, dépression médullaire et
altérations du goût.

Antidotes 299
A. Formation de complexes entre l'EDTA et les ions plomb

300 Antidotes
Antidotes contre l'empoisonnement
par le cyanure (A). Les ions cyanure
(CN-) parviennent essentiellement dans
l'organisme sous forme d'acide ; celuici
peut être inspire, se former dans le
suc gastrique acide à partir de sels de
cyanure ou être libéré dans le tractus
gastro-intestinal à partir d'amandes
amères. 50 mg seulement de cyanure
peuvent être mortels. Les ions CN- se
lient avec une très forte affinité au fer
tnvalent. Au niveau des cytochromes
oxydases de la chaîne respiratoire, cette
fixation bloque l'utilisation d'oxygène
ce qui provoque une asphyxie interne
avec des érythrocytes chargés d'oxygène
(couleur rouge claire du sang veineux).
Des petites quantités de cyanure
peuvent être transformées dans l'organisme
en thiocyanate relativement peu
toxique sous l'action de la « rhodanide
synthétase » (thiosulfate-sulfotransférase,
déjà présente dans le foie). Les
possibilités de traitement sont : l'administration
intraveineuse de thiosulfate
de sodium pour stimuler la formation
de thiocyanate. La mise en route de
ce traitement est lente et c'est pourquoi
le traitement de choix est l'injection i.v.
d'un inducteur de methémoglobine le
diméthylaminophénol (DMAP), qui
peut convertir rapidement le fer divalent
de l'hémoglobine en fer tri valent
qui peut capter les ions CN-. L'hydroxycohalamine
est également un très
bon antidote, car l'ion CN- s'associe
avec une forte affinité sur son atome de
cobalt central formam la cyanocobalamine.
/
Chlorure de tolonium (bleu de
toluidine). Si le fer de l'hémoglobine
est sous forme trivalente, on obtient la
methémoglobine de couleur brune qui
ne permet pas le transport d'oxygène.
Dans des conditions normales, il se
forme presque constamment de la methémoglobine
qui est cependant réduite
sous l'action de la glucose 6-phosphate
déshydrogénase. Les substances qui stimulent
la formation de methémoglobine
(B), peuvent cependant provoquer
dans l'organisme une carence mortelle
en oxygène. Le chlorure de tolonium
est un colorant oxydoréducteur, qui est
injecté par voie intraveineuse et transforme
le fer de la methémoglobine en sa
forme réduite.
L'obidoxime est un antidote
contre un empoisonnement par les insecticides
organophosphorés (p. 102).
La phosphorylation de l'acétylcholinestérase
conduit à une inhibition irréversible
et à une surcharge de l'organisme
en neurotransmetteur. Les
conséquences possibles sont une stimulation
anormale des effets sympathomimétiques
ainsi qu'un blocage ganglionnaire
et une altération de la
transmission neuromusculaire avec un
blocage respiratoire périphérique.
Les bases du traitement sont :
1. protection des récepteurs muscariniques
par l'atropine à forte dose, et
2. réactivation de l'acétylcholinestérase
empoisonnée par l'obidoxime qui s'associe
à l'enzyme, capte le résidu phosphate,
se solubilise et débarrasse ainsi
l'enzyme de son inhibiteur.
L'hexacyanoferrate de fer
(« bleu de Berlin ») est un antidote
contre l'empoisonnement par les sels
de thallium (par ex. dans les poisons
pour rongeurs). Les symptômes de cet
empoisonnement sont d'abord des
troubles intestinaux puis des dommages
nerveux et cérébraux et une
chute des cheveux. Les ions thallium
sont excrétés dans l'intestin mais réabsorbés
de nouveau. Le bleu de Berlin,
colloïde insoluble non absorbable lie
les ions thallium. Il sera administré par
voie orale pour bloquer l'absorption
des ions thallium immédiatement
après la prise du poison ou pour capter
les ions thallium déversés dans l'intestin
lors d'une surcharge en thallium
déjà établie et permettre ainsi leur élimination.

Antidotes 301

302 Traitements de maladies particulières
Angine de poitrine
L'attaque douloureuse lors d'une crise
d'angine de poitrine indique l'existence
d'une carence en oxygène au niveau du
muscle cardiaque. Le manque d'oxygène
est en général la conséquence
d'une irrigation sanguine insuffisante
(ischémie) due à un rétrécissement des
artères coronaires. Celui-ci est dû :
- principalement à une altération
athéromateuse de la paroi vasculaire
(coronarosclérose avec angine d'effort),
- très rarement à un rétrécissement
de type spasme dans une artère
coronaire morphologiquement saine
(spasme coronaire avec angine survenant
au repos),
- plus fréquemment à un spasme
coronaire dans une portion de vaisseau
présentant des lésions athéromateuses.
Le but du traitement est d'empêcher
l'état de carence en oxygène et
également d'augmenter l'irrigation sanguine
(apport en oxygène) ou de diminuer
le besoin en oxygène.
Paramètres gouvernant l'apport
en oxygène. La force motrice du
flux sanguin est la différence de pression
entre le début des artères coronaires
(pression aortique) et l'embouchure
des veines coronaires (pression
dans l'oreillette droite). Une résistance
s'Oppose à Y écoulement du sang. Elle
se compose de trois paramètres.
1. En temps normal, le diamètre des
gros vaisseaux coronaires est suffisamment
important pour qu'ils ne participent
pas de façon notable à la résistance
à l'écoulement. En cas d'athérome ou
de spasme.coronarien, c'est à ce niveau
que réside l'obstacle pathologique à
l'écoulement. L'artériosclérose coronarienne,
fréquente, ne peut pas être influencée
par des moyens pharmacologiques,
le spasme coronaire, plus rare,
peut être éliminé par des vasodilatateurs
convenables (nitrate, nifédipine).
2. Le diamètre des vaisseaux résistifs
artériolaires régule l'irrigation sanguine
dans le lit vasculaire coronarien.
Le diamètre des artérioles est fixé en
fonction du contenu du myocarde en 0,
et en produits métaboliques et s'ajuste
automatiquement au débit nécessaire
(B, sujet bien portant). Cette autorégulation
métabolique du débit sanguin explique
pourquoi, dans le cas d'une athérosclérose
coronaire, la crise d'angine
de poitrine se produit d'abord au cours
d'un effort (B, chez un malade). Au
repos, la résistance pathologique à
l'écoulement sera compensée par une
diminution correspondante de la résistance
artériolaire : l'irrigation du myocarde
est suffisante. En cas d'effort, un
élargissement supplémentaire des artérioles
n'est plus possible, le débit est insuffisant
et la douleur se manifeste. Les
médicaments qui dilatent les artérioles
ne présentent pas d'intérêt : au repos, se
produit dans la zone du territoire vasculaire
sain une stase sanguine (steal effect)
liée à une dilatation artériolaire
superflue, ce qui peut déclencher une
crise d'angine de poitrine.
3. La pression interne des tissus, la tension
des parois, dépend des capillaires.
Pendant la contraction systolique des
muscles, on aboutit à un arrêt du flux
sanguin ; celui-ci se produit principalement
pendant la diastole. La tension des
parois pendant la diastole (pré-charge)
dépend de la pression et du volume
avec lequel le ventricule sera rempli.
Les nitrates abaissent cette composante
de la résistance à l'écoulement en diminuant
l'apport de sang au coeur.
Paramètres gouvernant les besoins
en oxygène. Le muscle cardiaque
utilise la majeure partie de son énergie
pour la contraction. Le besoin en oxygène
augmente en même temps que :
1. ^fréquence cardiaque, 1. la vitesse
de contraction, 3. la tension de la paroi
développée pendant la systole (postcharge)
; celle-ci dépend du volume de
remplissage du ventricule et de la pression
qui doit être atteinte durant la systole.
Avec une augmentation de la résistance
périphérique, la pression aortique
augmente et par la même la résistance à
l'éjection. Les (3-bloquants, les antagonistes
calciques ainsi que les nitrates
(p. 304) diminuent les besoins en oxygène.

Traitements do maladies particulières 303

304 Traitements de maladies particulières
Anti-angineux
Les substances appartenant aux trois
groupes dont les propriétés pharmacologiques
ont déjà été présentées en détail
dans d'autres pages peuvent être utilisées
comme anti-angineux : ce sont les
nitrates organiques (p. 120), les antagonistes
calciques (p. 122), et les
P-bloquants (p. 92 et suivantes).
Les nitrates organiques (A) augmentent
le débit sanguin ou l'apport
en oxygène. Grâce à la diminution de
l'apport de sang veineux au coeur, la tension
de la paroi pendant la diastole (précharge)
diminue. Ainsi réussit-on, en utilisant
les nitrates, à diminuer la résistance
à l'écoulement même en cas d'une angine
de poitrine due à une athérosclérose coronaire.
En cas d'angine de poitrine avec
spasme coronaire, l'action vasodilatatrice
sur les artères entraîne une disparition du
spasme et une normalisation du débit. Le
besoin en oxygène décroît à cause de la
diminution des deux paramètres qui gouvernent
la tension systolique (postcharge)
: le volume de remplissage du
ventricule et la pression dans l'aorte.
Antagonistes calciques (B). Ils réduisent
le besoin en oxygène en diminuant
la pression aortique, qui est l'un des
composants de la post-charge.
La nifédipine, une dihydropyridine,
n'a pratiquement aucun effet cardiodépresseur
: elle peut provoquer une tachycardie
réflexe avec une augmentation du
besoin en oxygène. Les, susbtances amphiphiles
cationiques, vérapamil et diltiazem
sont cardiodépressives. La diminution
de la fréquence cardiaque et de la
force de contraction entraîne d'un côté la
réduction du besoin en oxygène mais
peut, d'un autre côté, altérer de façon dangereuse
la fonction cardiaque par une bradycardie,
un bloc AV ou une insuffisance
de contraction. Dans les angines coronaires
spastiques, les antagonistes calciques
peuvent abolir le spasme et améliorer
le débit sanguin.
P-Bloquants (C). Ils protègent le
coeur contre une stimulation sympathique
consommant de l'oxygène en bloquant
une augmentation de fréquence ou de vitesse
de contraction médiée par les récepteurs.
Utilisation des anti-angineux (D)
Les substances qui ne sont pas cardiodé^
pressives et qui peuvent être prises rapidement
servent au traitement des crises
Le moyen de choix est la nitroglycérine
(NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; début
de l'action en 1 à 2 minutes, durée environ
30 min.). Le dinitrate d'isosorbide
(DNI) peut être également utilisé (5 à
10 mg, sublingal) ; en comparaison de la
NTG, son action est un peu retardée mais
dure plus longtemps. Finalement, la nifédipine
peut également convenir (5 à
20 mg, en cassant la capsule et en avalant
son contenu).
Les nitrates conviennent, sous certaines
conditions, à la prévention des
accès tout au long de la journée ; ainsi
pour éviter le développement d'une accoutumance
aux nitrates, il paraît judicieux
d'instituer une pause d'environ
12 heures dans l'administration. Pour
pouvoir prévenir durant toute la durée
l'apparition d'une crise, on peut donner le
matin et à midi par exemple du DNI (par
ex. 60 mg sous forme retard) ou son métabolite
le mononitrate d'isosorbide. À
cause de son élimination présystémique
dans le foie, la NTG convient peu pour
une administration orale. L'apport
continu de NTG au moyen d'un emplâtre
cutané n'apparaît pas, non plus, réellement
recommandable à cause du développement
d'une accoutumance. Dans le cas
de la nwlsidomine, le risque d'une accoutumance
est nettement plus faible, mais
elle présente des limitations d'emploi.
Lors du choix d'un antagoniste calcique,
il faut faire attention aux effets différents
de la nifédipine ou du vérapamil et
du diltiazem sur les performances cardiaques
(voir ci-dessus).
Lorsque l'on donne un ^-bloquant,
il faut également penser à la limitation des
performances cardiaques qui découle de
l'inhibition du sympathique. À cause du
blocage des récepteurs (i;, vasodilatateurs,
on ne peut pas exclure la possibilité
qu'un vasospasme puisse se produire plus
facilement. Une monothérapie par les (3-
bloquants ne sera recommandée que dans
les cas de sclérose coronaire mais pas
dans les angines spastiques.

Traitements de maladies particulières 305

306 Traitements de maladies particulières
Hypertension et antihypertenseurs
Une hypertension artérielle (pression sanguine
élevée) ne modifie en général pas
l'état de santé des patients atteints mais
provoque cependant à long terme des lésions
vasculaires et des maladies associées
(A). Le traitement antihypertenseur
a pour but d'éviter le développement de
ces lésions et donc de normaliser l'espérance
de vie.
L'hypertension est rarement la
conséquence d'une autre maladie
(exemple : tumeur sécrétant des catécholamines,
phéochromocytomes) ; dans la
plupart des cas son origine n'est pas détectable
: hypertension essentielle. Si on
ne parvient pas à l'aide d'une réduction
du poids et d'une alimentation pauvre
en sel à une réduction suffisante de la tension,
il faut alors utiliser des anti-hypertenseurs.
En principe, une diminution du
débit cardiaque ou des résistances périphériques
peut conduire à une diminution
de la pression sanguine (p. 308, paramètres
gouvernant la pression sanguine).
Différentes substances agissent sur l'un
de ces paramètres ou sur les deux. Pour
arriver à un schéma thérapeutique convenable,
on tiendra compte de l'efficacité et
de la tolérance des produits. Le choix
d'une substance donnée est pris sur la
base d'une réflexion concernant le rapport
risque/efficacité des différentes substances
utilisables et en tenant compte du cas de
chaque patient.
Pour les substances .utilisées en monothérapie,
il faut par exemple envisager
les P-bloquants (p. 92), us sont tout à fait
recommandés en cas d'hypertension chez
un adulte jeune avec une tachycardie et un
débit cardiaque élevé ; en cas de tendance
au bronchospasme, les P-bloquants même
cardiosélectifs (pi) sont contre-indiqués.
Les diurétiques thiazidiques (p. 160)
conviendront bien dans le cas d'une hypertension
associée à une insuffisance
cardiaque mais ne seront pas adaptés au
cas d'une tendance à l'hypokaliémie. S'il
existe à côté de l'hypertension une angine
de poitrine, le choix tombera plutôt sur un
diurétique que sur un p-bloquant ou un
antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas
des antagonistes calciques, il faut souligner
que le vérapamil, au contraire de la
nifédipine présente des propriétés cardiodépressives.
Il faudra penser à un ai-bloquant
en paticulier chez des patients ayant
une hyperplasie bénigne de la prostate et
des difficultés de miction. Il faut noter
que jusqu'à présent, c'est seulement dans
le cas des P-bloquants et des diurétiques
qu'ont été entreprises des études de
grande ampleur qui ont montré une relation
entre la baisse de la pression artérielle
et une diminution de la morbidité et de la
mortalité.
En traitement combiné, il faut surtout
définir quels sont les produits qui se
complètent de façon judicieuse. En association
avec un p-bloquant (bradycardie,
cardiodépression par blocage sympathique)
la nifédipine convient bien (tachycardie
réflexe), mais un autre antagoniste
calcique, le vérapamil (bradycardie, cardiodépression)
n'est pas adapté. Une monothérapie
avec les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion (p. 124) conduit chez
environ 50 % des patients à une diminution
suffisante de la pression artérielle ; en
combinaison avec un diurétique (thiazidique,
p. 156) ce pourcentage atteint
90 %. Lors de l'administration d'un vasodilatateur,
la dihydralazine ou le minoxidil
(p. 118), les P-bloquants servent à
empêcher une tachycardie réflexe, les
diurétiques inhibent la rétention de fluide.
L'arrêt brutal d'un traitement
continu peut entraîner une élévation de la
pression sanguine à un niveau supérieur à
celui de la pression avant traitement.
Médicaments pour le traitement
d'une crise hypertensive. Ce sont la nifédipine
(capsules cassées entre les dents
ou avalées) la nitroglycérine (sublinguale),
la clonidine (per os ou i.v., p. 96)
la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v.,
p. 118), le nitroprussiate de sodium (perfusion,
p. 120). C'est seulement en
cas de phéochromocytome qu'est indiqué
l'a-bloquant non sélectif phentolamine
(P. 90).
Antihypertenseurs utilisés durant
la grossesse. Ce sont les p-bloquants cardiosélectifs
(Pi), l'a-méthyl-DOPA (p. 96),
en cas d'éclampsie (élévation massive de la
pression artérielle avec symptômes centraux)
la dihydralazine (en perfusion i.v.).

Traitements de maladies particulières 307

308 Traitements de maladies particulières
Différentes formes d'hypotension
et leur traitement médicamenteux
85 % du volume sanguin sont localisés
dans le système vasculaire veineux ; à
cause de la faible pression qui y règne
(pression moyenne environ 15 mmHg),
on parle de système basse pression. Les
15 % restants remplissent le lit artériel
que l'on nomme système haute pression à
cause de la pression élevée (environ
100 mmHg). La pression sanguine dans le
système artériel est la force motrice pour
l'irrigation des organes et des tissus. Le
sang déversé par ce système s'accumule
dans le système basse pression et est repompé
par le coeur dans le système haute
pression.
La pression artérielle (en abrégé
PA) dépend : 1. de la quantité de sang
« injectée » par le coeur dans le système
haute pression, par unité de temps. Le
débit cardiaque est fonction du volume
d'éjection c'est-à-dire du volume sanguin
propulsé à chaque battement cardiaque, et
de la fréquence cardiaque ; le volume
d'éjection est entre autres conditionné par
le retour veineux,
2. de la résistance contre laquelle l'écoulement
du sang doit lutter, c'est-à-dire de
la résistance périphérique ou de l'étroitesse
des artérioles.
Baisse prolongée de la pression artérielle
(PA syst. demeurant < 105 mmHg).
L'hypotonie essentielle primaire n'a
dans la plupart des cas aucun caractère
maladif. Si des symptômes tels que fatigue
et étourdissements surviennent, on
doit recommander un entraînement du
système circulatoire plutôt-que des médicaments.
(
L' hypotention secondaire est la
conséquence d'une maladie sous-jacente
et c'est elle qu'il convient de traiter. Si le
volume d'éjection est faible par suite
d'une insuffisance cardiaque, un glycoside
cardiaque pourra augmenter la force
de contraction et le volume d'éjection. Si
la diminution du volume d'éjection est la
conséquence d'un volume sanguin insuffisant,
on pourra y remédier en cas de
perte de sang par une solution remplaçant
le plasma, en cas de carence en aldostérone
par l'administration d'un minéralocorticoïde.
En cas de bradycardie, un
agent parasympatholytique (ou un stimulateur
cardiaque) pourra stimuler la fréquence
cardiaque.
Accès d'hypotension. Troubles de
la régulation orthostatique. Lors du passage
de la position couchée à la position
debout (orthostase), le sang présent dans
le système basse pression s'écoule en direction
des pieds, parce que sous le poids
de la colonne de sang les veines de la
moitié inférieure du corps s'élargissent.
La chute du volume d'éjection est en
partie compensée par une élévation de la
fréquence cardiaque. La diminution restante
du débit cardiaque peut être équilibrée
par une élévation des résistances périphériques,
de sorte que la pression
artérielle et l'irrigation sanguine soient
maintenues. Une altération de la régulation
orthostatique se produit lorsque la
contre-régulation n'est pas suffisante : la
pression sanguine chute, l'irrigation du
cerveau décroît et apparaissent en conséquence
des malaises tels des étourdissements,
« tout devient noir devant les
yeux », ou même des pertes de
conscience. Dans la forme sympathotonique,
les réflexes sympathiques agissent
de façon accrue (augmentation plus importante
de la fréquence cardiaque et de la
résistance périphérique, c'est-à-dire de la
PA diast.) et ne peuvent donc compenser
la réduction de l'apport veineux. En
termes de prévention, l'utilisation de
sympathomimétiques ne présente donc
que peu d'intérêt. L'important serait
d'abord un entraînement du système
cardio-vasculaire. Par voie médicamenteuse,
l'augmentation de l'apport veineux
est possible de deux façons. Une augmentation
de l'apport de sel de cuisine accroît
les réserves d'eau et de sel et par la même
le volume sanguin (contre-indications :
par exemple hypertension et insuffisance
cardiaque). Une constriction des vaisseaux
veineux capacitifs peut être déclenchée
par la dihydroergotamine. Il reste à
déterminer dans quelle mesure cet effet ne
peut pas également être atteint sur le plan
thérapeutique par un ci-sympathomimétique.
Dans la forme asympathotonique,
très rare, les sympathomimétiques sont
par contre certainement recommandés.

Traitements de maladies particulières 309

310 Traitements de maladies particulières
La goutte et son traitement
L'origine de la goutte, une maladie métabolique,
est une élévation de la concentration
sanguine en acide urique, le produit
de dégradation des purines (hyperuricémie).
Par accès, se produit une précipitation
de cristaux d'urate de sodium dans
les tissus.
La crise de goutte typique consiste
en une inflammation très douloureuse
du gros orteil et des articulations de la
cheville. L'inflammation se développe
d'abord à cause des efforts de l'organisme
pour se débarraser des cristaux par phagocytose
(1-4). Les granulocytes neutrophiles
enveloppent les cristaux grâce à
leurs mouvements amiboïdes et les capturent
(2). La vacuole de phagocytose
fusionne avec un lysosome (3). Les enzymes
lysosomiales ne peuvent cependant
pas détruire l'urate de sodium. Si les
cristaux se déplacent au cours de mouvements
amiboïdes ultérieurs, la membrane
des phagolysosomes se rompt. Les enzymes
se répandent dans le granulocyte,
le détruisent et lèsent le tissu environnant.
Des médiateurs inflammatoires comme
par exemple les prostaglandines sont libérés
(4). Des granulocytes attires s'accumulent
et périssent de la même façon.
L'inflammation se renforce et une crise
de goutte se déclenche.
Le but du traitement de la crise de
goutte est d'interrompre la réaction inflammatoire.
Le remède de choix est la
colchicine, un alcaloïde de la colchique
(Colchicum automnale). Ce composé est
connu comme un poison du fuseau, car il
bloque les mitoses en métaphase en inhibant
les protéines contractiles du fuseau
achromatique. Son action dans les crises
de goutte repose sur l'inhibition des protéines
contractiles dans les neutrophiles,
ce qui bloque leurs mouvements amiboïdes
et donc la phagocytose. Les effets
secondaires les plus fréquents d'un traitê7
ment par la colchicine sont des douleurs
abdominales, des vomissements et des
diarrhées, correspondant tout à fait à l'inhibition
des mitoses dans l'épithélium de
l'estomac et de l'intestin, qui se divise
très rapidement en temps normal. La colchicine
est principalement administrée
par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu'à ce
que les douleurs cèdent ou qu'apparaissent
des troubles gastro-intestinaux ; dose
maximale 10 mg). Une crise de goutte
peut également être traitée avec des antiinflammatoires
tels que ex. l'indométaciné
ou la phénylbutazone. Dans les cas
sévères, les glucocorticoïdes peuvent
également être prescrits.
Pour la prévention d'une crise de
goutte, il faut ramener la concentration
d'acide urique dans le sang en dessous de
6 mg/100 ml.
Régime : les aliments riches en purine
(noyaux cellulaires) sont à éviter, par
exemple les abats. Le lait, les produits laitiers
et les oeufs sont pauvres en purine et
sont recommandés. Le café et le thé sont
autorisés car la caféine, une méthylxanthine,
ne participe pas au métabohsme des
purines.
Uricostatiques : ils diminuent la
production d'acide urique. L'allopurinol
et son métabolite, l'alloxanthine (oxypurinol),
qui s'accumule dans l'organisme,
inhibent la xanthine oxydase qui catalyse
la transformation de l'hypoxanthine en
xanthine puis en acide urique. Ces précurseurs
sont facilement éliminés par le rein.
L'allopurinol est administré par voie orale
(300-800 mg/jour). Il est très bien supporté
à l'exception de rares réactions allergiques
et constitue le moyen préventif
de choix. Au début du traitement se produisent
des crises de goutte que l'on peut
éviter en donnant en même temps de la
colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les uricosuriques
comme le probénécide ou la
henzbromarone (100 mg/jour) ou la sulfinpyrazone
stimulent l'élimination rénale
d'acide urique. Ils occupent le système
de réabsorption des acides dans le
tubule proximal de sorte que celui-ci n'est
plus disponible pour le transport d'acide
urique. En cas de dosage trop faible, c'est
seulement le système de sécrétion des
acides qui sera inhibé car il a une activité
de transport plus faible ; l'élimination
d'acide urique est alors interrompue et
une crise de goutte est possible. Chez les
patients avec des calculs dans les voies
urinaires, les uricosuriques sont contreindiqués.

Traitements de maladies particulières 311

312 Traitements de maladies particulières
Ostéoporose
L'ostéoporose correspond à une diminution
de la niasse osseuse (« fonte
osseuse »), qui touche de la même manière
la trame de l'os et les substances minérales.
On aboutit à un tassement des
vertèbres avec des douleurs osseuses, un
dos rond et un raccourcissement du tronc.
Le col du fémur et le radius distal sont fréquemment
atteints par des fractures. La
base de cette fonte osseuse est un déplacement
de l'équilibre entre synthèse osseuse
par les ostéoblastes et dégradation osseuse
par les ostéoclates, en direction de
la dégradation. Classification : ostéoporose
idiopathique : type 1 : chez les
femmes atteignant la ménopause ; type 2 :
chez les hommes et les femmes vers
70 ans. Ostéoporose secondaire comme
conséquence de maladies sous-jacentes
(maladie de Cushing par ex.) ou provoquées
par des médicaments (par ex glucocorticoïdes
ou traitement chronique à
l'héparine). Dans ce cas, l'origine peut en
être éliminée.
Ostéoporose post-ménopause.
Après la ménopause se déclenche une
poussée de dégradations. Plus la masse
osseuse de départ est faible et plus tôt on
atteindra une proportion de perte osseuse
qui déclenchera les douleurs.
Les facteurs de risques sont : une
ménopause précoce, une activité physique
insuffisante, le tabagisme ou l'abus
d'alcool, un poids insuffisant ou une
nourriture pauvre en calcium.
Prévention. La poussée de dégradations
osseuses après la ménopause peut
être empêchée par l'administration d'oestrogènes.
On utilisera souvent des oestrogènes
conjugués (p. 252)^CoîBrne le traitement
par les oestrogènes seuls augmente
le risque d'un cancer de\l'endomètre, on
doit administrer en même temps des progestatifs
comme par ex. dans le cas d'une
contraception orale combinée (exception,
après une hystérectomie). Durant ce traitement,
les règles sont maintenues. A la
différence de ce que l'on observe pour la
contraception orale, le risque de troubles
thromboemboliques n'est pas augmenté
mais plutôt diminué. L'apport hormonal
peut se poursuivre pendant 10 ans et plus.
L'apport quotidien de calcium doit représenter
1 g/jour avant la ménopause (correspondant
à ~ 1 1 de lait) et 1,5 g après.
Traitement. La néosynthèse de l'os
sera induite par des fluorures administrés
par exemple sous forme de fluorure de sodium.
Il stimule les ostéoblastes. Dans
l'hydroxyapatite, il sera inséré à la place
du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui
rend plus difficile la dégradation par les
ostéoclastes. Pour garantir la minéralisation
de l'ostéoïde nouvellement synthétisé
il faut se préoccuper d'un apport en
calcium suffisant mais cela ne doit pas
être fait en même temps, car le fluorure de
calcium non absorbé, précipite déjà dans
l'intestin. Cette difficulté n'est pas rencontrée
lorsque le fluorure est administré
sous forme de monofluorophosphate de
sodium. Comme on ne sait pas encore
avec certitude dans quelles conditions la
tendance aux fractures décroît, l'administration
de fluorure n'est pas encore un
traitement de routine.
La calcitonine (p. 262) inhibe le
fonctionnement des ostéoclastes et la dégradation
de l'os. En tant que peptide elle
doit être administrée par injection (ou
également via la muqueuse nasale en pulvérisation).
La calcitonine de saumon est
plus active que la calcitonine humaine,
car elle est éliminée plus lentement.
Les biphosphonates ont une structure
voisine de celle d'un composant de
l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe
la dissolution et la perte de la substance
minérale des os. Ils ralentissent la dégradation
des os par les ostéoclastes, mais
également en partie la minéralisation osseuse.
Les indications de ces composés
sont : la dégradation osseuse provoquée
par une tumeur, l'hypercalcémie, la maladie
de Paget. Lors d'études cliniques
avec Yétidronate dans l'optique du traitement
de l'ostéoporose, cette molécule
était administrée par phases alternant avec
des plages d'arrêt. Pour les molécules introduites
ultérieurement comme le clodronate,
le pamidronate et également
l'alendronate l'inhibition des ostéoclastes
est l'action majeure, ce qui permet dans le
traitement de l'ostéoporose une administration
continue.

Traitements de maladies particulières 313

314 Traitements de maladies particulières
Polyarthrite rhumatoïde
et son traitement
L'arthrite rhumatoïde ou polyarthrite
chronique est une maladie inflammatoire
évolutive des articulations
qui atteint par poussées successives les
articulations, principalement les petites
articulations des doigts et des pieds. La
polyarthrite rhumatoïde a vraisemblablement
pour base une réaction anormale
du système immunitaire. La reaction
erronée peut être favorisée et
déclenchée par différentes conditions
(par exemple dispositions génétiques,
usure due à l'âge, refroidissement, infection).
L'élément nuisible conduit à
une inflammation de la membrane synoviale
(membrane tapissant les articulations),
dont la conséquence est la libération
d'un antigène qui entretient le
phénomène inflammatoire. L'inflammation
de la membrane synoviale s'accompagne
de la libération de médiateurs
de l'inflammation, qui stimulent
par chimiotactisme un afflux (diapédèse)
de cellules sanguines phagocytaires
(granulocytes, macrophages)
dans le tissu synovial. Ces cellules phagocytaires
libèrent des enzymes destructrices
qui participent à la destruction
des tissus. L'inflammation s'étend,
entre autres, à cause de la formation de
prostaglandines et de leucotriènes
(p. 194) à l'ensemble de l'articulation.
On aboutit à une lésion du cartilage et
finalement à une destruction et un raidissement
de l'articulation.
Traitement pharmacologique :
les symptômes de l'inflammation peuvent
être soulagés de façon aiguë par
des inhibiteurs de synthèse des prostaglandinesf
(p. 198 ; anti-inflammatoires
non stéroidiens, AINS, comme
par exemple le diclofénac, l'indométacine,
le piroxicam) et par les glucocorticoïdes
(p. 246 et suivantes). Lors
d'une administration nécessairement
chronique peuvent se manifester les
e f f e t s secondaires des AINS (p. 198 et
246). La progression de la destruction
des articulations n'est arrêtée ni par les
AINS ni par les glucocorticoïdes.
L'utilisation de traitement de
fond peut conduire à une diminution
des besoins en AINS. Le terme de traitement
de fond ne signifie pas qu'il est
possible d'atteindre les mécanismes pathogènes
de base. Bien plus, sur la base
d'un traitement avec ces composés,
l'utilisation de molécules agissant rapidement
est non seulement possible mais
peut se révéler nécessaire. Les traitements
de fond ont en commun une installation
lente de leur action après plusieurs
semaines de traitement. Parmi
les modes d'action envisagés, on a proposé
une inhibition de l'activité des macrophages
et de la libération d'enzymes
lysosomiales. Parmi les traitements de
fond on trouve : la sulfasalazine (inhibiteur
de lipooxygénases ?, p. 270) ; la
mésalazine est en générale insuffisante
pour cette indication ; la chloroquine
(accumulation lysosomiale) et les sels
d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. :
aurothioglucose, aurothiomalate ; moins
actif p.o. : auranofine) ainsi que la Dpénicillainine
(complexation de cations
métalliques indispensables à l'activité
d'enzymes, p. 298). Les effets
secondaires fréquents sont : altération
de la peau et des muqueuses, atteintes
des fonctions rénales, modifications de
la formule sanguine. Certains agents
cytostatiques et immunosuppresseurs,
azatliioprinc, cyclophosphamide et
en particulier le méthotrexate (à dose
faible une fois par semaine) seront utilisés
comme traitement de fond. A côté
de son action immunosuppressive le
méthotrexate a un effet anti-phlogistique
et vient après la sulfasalazine pour
son rapport risque/efficacité.
L'élimination chirurgicale de la
synovie enflammée (synovectomie)
procure souvent aux patients des phases
plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle
est réalisable, elle est entreprise, car
tous les moyens pharmacologiques sont
associés à des effets secondaires importants.

Traitements de maladies particulières 315

316 Traitements de maladies particulières
La migraine et son traitement
Le terme de migraine désigne un tableau
douloureux qui est associé en premier
lieu avec de violents maux de tête et des
nausées et qui survient par accès de fréquence
irrégulière et d'une durée de plusieurs
heures. Chez une partie des patients,
il existe une « aura » typique qui
annonce une crise et peut être décrite par
une chute du champ visuel, prenant souvent
la forme d'une image avec des
contours extérieurs crénelés (spectre de
fortifications) et en dehors de cela par
l'incapacité des yeux à se fixer sur des
objets précis, par une hypersensibilité
des organes des sens, par une photophobie
et une fringale de certains aliments.
L'origine exacte de ces maux est
inconnue. Vraisemblablement la crise
migraineuse a pour origine une libération
de médiateurs inflammatoires à
l'extrémité des fibres nociceptives afférentes
(inflammation neurogène) ou une
altération de la circulation cérébrale. A
côté d'une prédisposition individuelle,
un facteur déclenchant de la crise est nécessaire,
par exemple, une forte tension
psychique, un manque de sommeil. Le
traitement pharmacologique a deux
buts : interruption de la crise et prévention
d'accès futurs.
Traitement des crises. De façon
symptomatique, les maux de tête seront
traités par des analgésiques (paracétamol,
acide acétylsalicylique), les nausées
par le métoclopramide ou la dompéndone
(pp. 144 et 324). Compte tenu
de l'inhibition de la vidange gastrique
liée à la crise de migraine, l'absorption
des médicaments peut être ralentie de
façon telle qu'aucune concentration
plasmatique efficace ne puisse être atteinte.
Le métoclopramide qui stimule la
vidange^gastrique, augmente l'absorption
des substances analgésiques et favorise
ainsi^Taction des antalgiques. Si
l'acide acétylsalicylique est administré
par voie i.v., sa disponibilité est assurée,
c'est pourquoi l'administration i.v. est
recommandée en cas de crise migraineuse.
Si les antalgiques s'avèrent n'être
pas suffisamment efficaces, on peut
alors dans la plupart des cas interrompre
une crise ou empêcher le déclenchement
d'une crise qui s'annonce par l'ergotamine
ou le sumatriptan. Ces deux substances
n'agissent qu'en cas de migraine
et n'ont aucun effet sur d'autres
maux de tête. L'action particulière de
ces deux substances est vraisemblablement
liée à leur propriété commune de
stimuler les récepteurs 5HTio, un soustype
de récepteurs de la sérotonine.
L'ergotamine présente également une
affinité pour les récepteurs de la dopamine
(-» nausée et vomissements) ainsi
que pour les récepteurs a-adrénergiques
et 5HT; (-> altérations vasculaires, augmentation
de l'agrégation plaquettaire).
Les effets secondaires vasculaires peuvent
entraîner en cas d'utilisations fréquentes
des altérations circulatoires
sévères (ergotisme). De plus, en cas de
prise fréquente (> 1 fois par semaine),
l'ergotamine peut de façon paradoxale
déclencher elle-même des maux de tête
qui, bien que leurs caractéristiques
soient différentes (douleurs perforantes),
peuvent conduire le patient à
reprendre de l'ergotamine. Il s'installe
ainsi un cercle vicieux qui risque, après
une utilisation chronique et inappropriée
d'analgésiques et d'ergotamine,
d'aboutir à des lésions rénales et des
troubles circulatoires irréversibles.
L'ergotamine et le sumatriptan
n'ont qu'une biodisponibilité réduite par
voie orale. La dihydroergotamine peut
être administrée en injection intramusculaire
ou par injection intraveineuse
lente, le sumatriptan par voie souscutanée.
Prévention des crises. La prise régulière
de molécules aussi différentes
que le propranolol ou le métroprolol (Pbloquants),
la flunarizine (action comme
antagoniste de l'histamine et de la dopamine
et comme anti-calcique), le pizotifène
(un antagoniste de la sérotonine
dont la structure est proche de celle d'un
antidépresseur tricyclique) et le méthysergide
(antagoniste sérotoninergique
partiel) peut réduire la fréquence des
crises de migraine. Le traitement de première
intention est l'un des (î-bloquants
cités plus haut.

Traitements de maladies particulières 317

318 Traitements de maladies particulières
Traitement des refroidissements
Lorsque l'on parle de refroidissements,
en langage courant « coups
de froid », « grippe », « infection grippale
» (la grippe est au sens strict une
infection assez rare par le virus influenza),
il s'agit d'une inflammation
aiguë et infectieuse des voies respiratoires
supérieures. Les symptômes,
étemuements, coryza (à cause d'une
rhinite), enrouement (laryngite), douleurs
de gorge et difficultés à déglutir
(pharyngite, amygdalite), toux avec catarrhe
d'abord séreux puis muqueux
(trachéite, bronchite), douleurs musculaires,
fièvre et dégradation de l'état général
peuvent apparaître isolément ou
avec diverses combinaisons, simultanément
ou successivement. La dénomination
provient de l'idée répandue autrefois
qu'un refroidissement était à
l'origine de ces maux. En général, cette
maladie est provoquée par des virus
(rhino, adeno, parainfluenza virus) qui
sont transportés par des « projections »
provenant de la toux ou d'étemuements.
Moyens thérapeutiques. Un traitement
causal avec des antiviraux n'est
pas possible à l'heure actuelle. Les
symptômes d'un refroidissement /estompent
spontanément. L'administration
de médicaments n'est pas obligatoire.
Les moyens utilisés adoucissent
les symptômes.
Rhume. La production de sécrétions
peut être interrompue par des parasympatholytiques.
Il faut s'accomoder
des autres actions de type
atropinique (p. 104 et suivantes). C'est
pourquoi les parasympatholytiques sont
à peine utilisés ; il est vraisemblable cependant
que lors de l'utilisation d'antihistaminique
H, (composant de nombreux
traitements) ce soit leur action
parasympatholytique qui soit utilisée.
Administres localement (gouttes nasales),
les a.-sympathomimétiques provoquent
une vasoconstriction et un dégonflement
de la muqueuse nasale (il
est à nouveau possible de respirer par le
nez) et, de façon secondaire, une diminution
des sécrétions nasales (p. 90).
Lors d'une administration régulière
pendant une longue période existe le
danger d'une lésion de la muqueuse nasale
(p. 90).
Difficultés à avaler et maux de
gorge. En suçant des pastilles contenant
des anesthésiques locaux (benzocaïne,
tétracaïne, p. 206) on peut obtenir,
mais seulement pendant quelques
instants, une disparition de la
douleur/gêne. Il faut cependant penser
au risque de sensibilisation.
Toux. Étant donné que la toux
permet d'expectorer les sécrétions formées
et accumulées dans le tractus
bronchial au cours d'un refroidissement,
l'interruption de ce processus
physiologique n'a de sens que lorsque
se manifeste une toux d'irritation (toux
sèche, sans production de sécrétions).
La codéine et la noscapine (p. 210) bloquent
la toux, en inhibant au niveau
central le réflexe de toux.
Accumulation de mucosités. Les
expectorants stimulent l'expectoration
du mucus bronchique en rendant le
mucus plus fluide : soit en dégradant les
substances contenues dans le mucus
(mucolytiques comme par ex. la Nacétylcystéine)
ou bien en favorisant la
production de mucus moins épais
(bouillottes chaudes). On peut se demander,
lors d'un refroidissement, si
les mucolytiques sont vraiment indiqués
et si les expectorants tels l'ambroxol
et la bromhexine changent de
façon efficace la consistance du mucus.
L'acétylcystéine est indiquée dans la
mucoviscidose.
Fièvre. Les analgésiques antipyrétiques
(acide acétylsalicylique, paracétamol,
p. 196) ne sont indiqués que
dans des fortes fièvres. La fièvre est une
réaction naturelle de l'organisme aux
infections et un indicateur commode de
leur déroulement.
Douleurs articulaires, maux de
tête. On peut utiliser les analgésiques
antipyrétiques contre les douleurs articulaires
ou les maux de tête accompagnant
un refroidissement.

Traitements de maladies particulières 319

320 Traitements de maladies particulières
Traitement anti-allergique
La réaction allergique médiée par les IgE
(p. 72) s'accompagne de la libération
d'histamine (p. 114) et de la formation
d'autres médiateurs (entre autres les leucotriènes
p. 194) par les mastocytes. Les
conséquences sont : relaxation des
muscles vasculaires ; la dilatation des
vaisseaux entraîne localement une rougeur,
comme par exemple au niveau du
tissu conjonctifde l'oeil, et de façon systémique
une chute de la pression artérielle
(en cas de choc anaphylactique). Élévation
de la perméabilité vasculaire avec
passage de fluide dans les tissus : gonflement
du tissu conjonctif au niveau du nez
(« rhume des foins ») ou de la muqueuse
bronchiale ; urticaires cutanées. Contraction
de la musculature des bronches avec
asthme bronchique. Stimulation de la
musculature de l'intestin avec des diarrhées.
1. Stabilisation des mastocytes.
Le cromoglycate bloque la libération des
médiateurs pas les mastocytes mais simplement
après une administration chronique.
Il semble également exercer une
action inhibitrice dans les réactions inflammatoires
d'origine allergique en interférant
avec l'effet des médiateurs sur
les cellules impliquées. Il est administré
par voie locale : oeil, muqueuse nasale,
arbre bronchique (inhalation)i muqueuse
intestinale (voie orale, pratiquement aucune
absorption). Indications : prévention
du rhume des foins, de Y asthme allergique
et également des allergies alimentaires.
Le nédocromil a la même action.
2. Blocage du récepteur de l'histamine.
Ce sont principalement les récepteurs
H] qui participent aux réactions
allergiques. Les antihistaminiques H,
(p. 114) sont en général administrés par
voie orale. Leur effet thérapeutique est
cependant souvent décevant. Indication :
rhume des foins.
3. Antagonistes fonctionnels des
médiateurs de l'allergie
a) Les a-sympathomimétiques tels
la naphazoline, l'oxymétazoline, la tétryzoline
sont utilisés localement sur les muqueuses
nasales et le tissu conjonctif, ils
agissent en rétrécissant les vaisseaux et, à
cause de la diminution du flux sanguin, en
diminuant l'oedème et les sécrétions
(p. 90), par ex. dans le rhume des foins.
Compte tenu du risque de lésion des muqueuses
ils doivent dans tous les cas être
administrés pendant de courtes périodes.
b) Adrénaline : administrée en i.v.
elle constitue le traitement le plus efficace
en cas de choc anaphylactique : elle
contracte les vaisseaux, diminue leur perméabilité
et dilate les bronches.
c) Les P;-sympathomimétiques,
tels la terbutaline, le fénotérol, le salbutamol,
sont utilisés dans l'asthme bronchique
', en général localement, par inhalation,
en cas d'urgence par voie
parentérale. Même par inhalation, des
quantités non négligeables de produit
actif peuvent parvenir dans la circulation
(effets secondaires, battements de coeur,
tremblement, agitation, hypokaliémie).
d) Théophylline : elle appartient
aux méthylxanthines. Tandis que la caféine
(1,3,7 triméthylxanthine, théine) a
principalement une action stimulante sur
le SNC et contracte les vaisseaux cérébraux,
la théophylline présente simultanément
une action notable, bronchodilatatrice
et diurétique. Les effets sont dus à
l'inhibition d'une phosphodiestérase
(augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu'à
une action antagoniste au niveau des récepteurs
de l'adénosine. En cas d'asthme
bronchique, la théophylline peut être
donnée par voie orale pour prévenir une
crise, par voie parentérale pour interrompre
une crise. En cas de surdosage,
peuvent se produire des crampes et des
arythmies cardiaques.
e) Ipratropium (p. 104) : il peut
être inhalé pour dilater les bronches en cas
de bronchoconstriction d'origine allergique
; il n'est souvent pas assez puissant.
f) Les glucocorticoïdes (p. 246)
agissent de façon très efficace dans le traitement
des allergies, vraisemblablement
parce qu'ils interviennent à différents endroits
dans le processus. Indications :
rhume des foins, asthme bronchique (si
possible administration locale de produits
ayant une forte élimination présystémique,
par ex. béclométhasone, budésonide,
ainsi que choc anaphylactique (i.v. à
dose élevée) ; il est probable que se produisent
également des effets non génomiques
rapides.

Traitements de maladies particulières 321

322 Traitements de maladies particulières
Asthme
Définition. Blocage respiratoire survenant
par crises à la suite d'un rétrécissement
des bronches lié à une hypersensibilité
bronchique.
Il n'est pas rare que le patient asthmatique
sous-estime le degré de gravité
réelle de sa maladie. Dans ces conditions,
la mesure de la vitesse maximale
d'expiration forcée (peak-flow) par les
patients est un moyen important associé
au traitement. Après un apprentissage
adapté, le patient peut reagir de luimême
à une modification de l'intensité
de la crise par un changement de médication
(dans le cadre d'un plan de traitement
préalablement établi par le médecin).
Pathophysiologie. La maladie est
essentiellement due à une inflammation
d'origine allergique de la muqueuse
bronchique. C'est ainsi par exemple
que les leucotriènes qui sont synthétisées
au cours d'une reaction immune à
IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique
sur les cellules inflammatoires. A l'inflammation
est associée une hypersensibilité
des bronches envers des stimuli
spasmogènes. Si bien qu'à côté des antigènes,
d'autres stimuli peuvent déclencher
des crises d'asthme (A). Par
exemple dans l'asthme d'effort, l'inspiration
profonde de l'air froid environnant
est un agent déclenchahtjrnportant.
Un exemple de déclenchement
provoqué par un médicament est celui
des inhibiteurs de cyclooxygénase
(p.198).
Bases de traitement. L'élimination
des déclencheurs des crises
d'asthme est un moyen important mais
pas toujours réalisable. Les médicaments
qui diminuent l'inflammation allergique
ou atténuent l'hypersensibilité
bronchique touchent au centre des événements
pathophysiologiques : glucocorticoïdes
et les agents stabilisant les
mastocytes. Les bronchodilatateurs (?,-
sympathomimétiques, théophylline et
ipratropium) agissent de façon symptomatique.
Le schéma par degré (B) fournit
un axe concernant les possibilités d'intensification
des traitements médicamenteux
en cas d'aggravation de la maladie.
Les médicaments de choix pour le
traitement d'une crise d'asthme sont les
^-mimétiques à courte durée d'action.
Utilisés par inhalation comme le salbutamol
et le fénotérol. Leur action commence
quelques minutes après l'inhalation
et dure de 4 à 6 heures.
S'il est nécessaire d'utiliser les ?;-
mimétiques plus de trois fois par semaine,
cela indique une empreinte plus
forte de la maladie. On ajoutera alors au
traitement un produit anti-inflammatoire,
chez les enfants et les adolescents
éventuellement un stabilisateur de mastocytes,
plus tard un glucocorticoïde.
L'utilisation par inhalation doit être effectuée
de façon régulière, l'amélioration
apparaît en l'espace de quelques
semaines. La « crainte de la cortisone »
n'est pas fondée dans le cas d'une utilisation
correcte par inhalation de glucocorticoïdes
ayant une élimination présystémique
élevée (effets secondaires
locaux possibles : muguet buccal, enrouement).
L'apparition d'un muguet
peut être évitée par l'utilisation avant le
petit déjeuner ou le repas du soir. Plus
l'utilisation de p^-mimétiques inhalés
à la demande est faible et meilleur est
le traitement bloquant les réactions inflammatoires.
Dans les cas sévères il est cependant
nécessaire de renforcer le traitement
bronchodilatateur : ^-mimétique
par voie systémique ou le cas échéant
théophylline (utilisable uniquement par
voie systémique ; fenêtre thérapeutique
faible ; contrôle du taux plasmatique).
le salmétérol est un P^-mimétique inhalé
avec une longue durée d'action
(~ 12 heures), qui contrairement aux
deux traitements que nous venons de
citer présente l'avantage d'une faible
charge systémique ; il peut par exemple
être utilisé la nuit pour prévenir les
crises nocturnes. L'ipratropium inhalé
s'avère donner de bons résultats chez
de nombreux patients.

Traitements de maladies particulières 323

324 Traitements de maladies particulières
Vomissements et anti-émétiques diphénylméthane (ex. diphenhydranùne,
méclozine). Tous les parasympatholytiques
ou tous les antihistaminiques
H| ne conviennent cependant
pas de façon systématique. L'efficacité
des substances baptisées anti-émétiques
dépend de l'état présent de l'individu
(remplissage de l'estomac, excès d'alcool),
des circonstances extérieures
(exemple du comportement des autres
voyageurs) et du type de mouvement.
Les médicaments seront avalés 30 min
avant le début du voyage et la prise sera
repétée toutes les 4-6 heures. La scopolamine
peut également assurer une protection
de 1 à 3 jours en utilisant un emplâtre
placé sur la peau 6-8 heures avant
le début du voyage.
Vomissements durant la grossesse.
Ils se produisent principalement
pendant le premier trimestre de la gestation
; en conséquence, le traitement
pharmacologique tombe pendant la période
de sensibilité maximale du foetus
à une atteinte chimique. C'est pourquoi
les anti-émétiques (antihistaminiques et
éventuellement neuroleptiques, p. 234)
doivent être utilisés en premier lieu
lorsque survient, par suite des vomissements,
une altération sérieuse de l'eau
et des électrolytes maternels qui peut
mettre en danger l'embryon.
Vomissements associés à l'utilisation
de médicaments. Pour empêcher
les vomissements après administration
de cytostatiques (en particulier le
cisplatine), on peut utiliser les antagonistes
5HT,, ondansétron, granisétron et
tropisétron. On peut également envisager
les antagonistes dopaminergiques
(lévopromazine, halopéridol) ou les antagonistes
ayant un effet sur les récepteurs
dopaminergiques et 5HT (métoclopramide),
éventuellement associés
aux glucocorticoïdes (dexaméthasone).
Les vomissements survenant
après une opération, pendant un traitement
par des radiations ionisantes,
une crise d'urémie ou des maladies accompagnées
d'une augmentation de la
pression intracérébrale, pourront également
être traités par des neuroleptiques
ou le métoclopramide.
Le vomissement est une vidange de
l'estomac dirigée en sens inverse. Le
pylore est fermé, tandis que le cardia et
l'oesophage se détendent, de telle sorte
que sous la pression produite par la
contraction des muscles de la paroi abdominale
et du diaphragme, le contenu
de l'estomac est refoulé vers la bouche.
L'accès aux voies aériennes est fermé
par l'épiglotte. En général un vomissement
est précédé par une phase de sécrétion
de salive et de bâillement. La
coordination de ces phénomènes a lieu
dans le centre médullaire du vomissement,
qui peut être stimulé par différents
effecteurs. Ils sont médiés par
l'organe de l'équilibre, les yeux, le
nez, la langue et des terminaisons sensitives
dans la muqueuse du tractus digestif.
A côté de cela, des événements
psychiques peuvent également stimuler
le centre du vomissement. Les
mécanismes à la base des cinétoses
(mal de mer ou mal des transports) ou
des vomissements durant la grossesse
ne sont pas connus.
Le centre du vomissement ne peut
pas être atteint directement par des
substances polaires car il est situé sous
la barrière hémato-encéphalique. De
façon indirecte, des substances qui ne
pénètrent pas dans le cerveau peuvent
cependant activer le centre du vomissement
en stimulant les ehémorécepteurs
de l'area postrema.\ )
Traitement anti-émètique. Le
vomissement peut être une réaction
normale de l'organisme, par exemple
lors de l'absorption orale d'un poison.
Les anti-émétiques seront indiqués dans
le mal des transports, dans les vomissements
de la grossesse, pour éviter les
vomissements post-opératoires ou associés
à la prise de médicaments, et ceux
accompagnant un traitement par les radiations
ionisantes.
Cinétoses. Il est possible à titre
préventif d'empêcher les symptômes
d'une cinétose avec la scopolamine (un
parasympatholytique, p. 106), avec des
antihistaminiques H] (p. 114) de type

Traitements de maladies particulières 325

326
327
Lectures complémentaires 1 Liste des médicaments
Bowman W.C., Rand M.J., Textbook
of Pharmacology, 2e édition. Blackwell
Scientific Publication, Oxford, 1980.
Eighozi J.L., Duval D., Aide Mémoire
de Pharmacologie, 2e édition. Flammarion
Médecine-Sciences, Paris,
Hardman J.G., Linbird L.E., Molinoff
P.B., Ruddon R.W., Goodman-Gilman
A., Thé pharmacological Basis of
Therapeutics, 9e édition, New York
McGraw-Hill 1996.
Schorderet M., Pharmacologie, des
concepts fondamentaux aux applications
thérapeutiques. Frison-Roche,
Slatkine, Paris, Genève, 1989 2e édition
1992.
Guide National de Prescription 1997
Edition du Vidai, Paris.
Nomenclature : le concept de substance
active ou de produit pharmacologique
désigne une substance capable
d'influencer un phénomène biologique
sans que l'on se préoccupe de savoir si
le produit exerce sur l'organisme un
effet bénéfique ou néfaste. Un poison
est également un produit pharmacologique.
Au sens strict du terme, un agent
pharmaceutique désigne une substance
utilisée à des fins thérapeutiques.
L'appellation de médicament de façon
claire indique une substance de ce type.
Une substance médicamenteuse peut
être désignée sous plusieurs noms :
- une dénomination chimique,
- une dénomination INN (international
non-proprietary name) ou dénomination
commune internationale (DCI),
- une dénomination commerciale.
L'exemple du diazépam permet d'expliquer
ce phénomène de façon plus détaillée.
La dénomination chimique du
corps est : 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-
5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-
2-on, ce qui n'est pas très pratique
d'emploi. Un nom plus simple est diazépam.
Ce n'est pas un nom breveté
mais un nom générique, une dénomination
INN, qui s'instaure lorsqu'une
commission internationale s'est mise
d'accord sur cette appellation.
Les formes galéniques contenant
du diazépam ont d'abord été commercialisées
par la firme Hoffmann la
Roche sous le nom de Valium®. Ce
nom est une marque déposée protégée
par un brevet, ce qu'indique le signe ®.
Lorsque la protection du brevet portant
sur la fabrication de médicaments
contenant du diazépam est tombée,
d'autres firmes pharmaceutiques ont été
autorisées à produire des médicaments
contenant cette substance. Chacune a
donné à sa préparation un nom qui lui
est propre. C'est ainsi qu'existent, en
1996, plus de 15 noms commerciaux de
préparations contenant du diazépam.
Certains de ces noms révèlent aisément
la nature du composant principal puisque
seul le nom de la société a été rajouté
au nom INN, par ex. diazépam
Ratiopharm® ; on parle dans ce cas
d'un médicament générique. D'autres
sont des créations nouvelles tel par
exemple le Neurolytryl®. Pour des médicaments
dont les ventes sont bonnes,
il existe plus de 20 préparations commerciales.
Le nombre des noms commerciaux
est ainsi nettement supérieur
à celui des substances actives. Pour des
raisons de clarté, seul le nom générique
a été utilisé dans cet atlas pour désigner
les substances actives, dans le cas décrit
ci-dessus le nom de diazépam.
Utilisation des listes
Les buts des listes sont les suivants :
1. Le lecteur désire connaître
pour une substance active une préparation
commerciale dans laquelle figure
cette substance. Le renseignement lui
est fourni par la liste nom des substances
—> dénomination commerciale.
2. Le lecteur veut savoir quelles
sont les propriétés pharmacologiques
d'une substance contenue dans une préparation
commerciale donnée. Pour
connaître le nom générique de cette
substance, on utilise d'abord la dénomination
commerciale —> nom des substances.
A l'aide de l'index, on pourra
ensuite trouver la partie du texte correspondant
à la substance en question.
Compte tenu de leur nombre, la
liste des noms commerciaux ne peut
être complète. Pour les médicaments
qui sont vendus sous plusieurs noms
commerciaux on a cité le plus vendu et
dans quelques cas le nom de préparations
dont la vente est moins importante,
mais qui sont souvent prescrites.

328 Nom de la substance ->• dénomination commerciale
Les noms commerciaux qui permettent
de reconnaître sans ambiguïté le
nom de la substance active n'ont pas été
répertoriés. A l'exception de quelques
cas, les préparations composées n'ont
pas été envisagées. Pour les substances
actives qui ne sont présentes que dans
des préparations composées ou celles
pour lesquelles il n'existe pas de préparations
commerciales, mais qui peuvent
être préparées dans les pharmacies, on a
donné l'appellation de la pharmacopée.
Le lecteur ne retrouvera donc pas dans
l'index de nombreux noms commerciaux.
C'est là qu'interviennent les informations
inscrites sur les boîtes de
médicament ou dans les notices d'accompagnement,
dans lesquelles le nom
générique ou la désignation INN (DCI)
est fournie. Il est alors possible en utilisant
l'index d'aboutir à la bonne « entrée
» dans le texte.
Note du traducteur : de nombreuses
substances citées dans cet ouvrage sont
commercialisées en Allemagne, en
Suisse ou en Belgique mais pas en
France ; elles n'ont donc pas été incluses
dans ces listes.
Nom de la substance Dénomination commerciale
A
abciximab
acarbose
acébutolol
acénocoumarol
acétazolamide
acétylcystéine
acétyldigoxine
acétylsalicylique (acide)
acitrétine
ACTH
actinomycine D
aciclovir
ADH
adrénaline
adriamycine
alcuronium-^
aldostérone '1
alfuzosine
allopurinol
alprénolol
alprostadil
aluminium (chlorure)
amantadine
ambroxol
amikacine
amiloride
e-amino caproïque (acide)
amiodarone
amitriptyline
Réopro®
Glucor®
Sectral®
Sintrom®
Diamox®
Exomuc®, Fluimucil®, Mucolator®, Tixair®
Acylanide®
aspirine, Aspégic®, Catalgine®, Juvépirine®,
Détoxalgine®, Rhonal®
Soriatane®
synacthène
distribuée en Suisse ou en Belgique
(Cosmegen®)
Zovirax®
Minirin®, Diapid®
Anahelp®, Anakit®, Adrénaline Aguettant®
Adriblastine®
Alloférine®
non utilisée sur le plan thérapeutique,
voir fludrocortisone
Urion®, Xatral®
Xanturic®, Zyloric®
Aptine®
Prostine VR®, Caverject®, Edex®
Etiaxil®
Mantadix®
Muxol®, Surbronc®
Amikiin®
Modamide®
Capramol®, Hémocaprol®
Corbionax®, Cordarone®, Rythmarone®
Elavil®, Laroxyl®

Nom de la substance ->• dénomination commerciale 329
amodiaquine
amorolfine
amoxicilline
amoxicilline +
acide clavulinique
amphotéricine B
ampicilline
amrinone
aprotinine
articaïne
astémizole
aténolol
atracurium
atropine
auranofine
aurothiopropanol sulfonate
azapropazone
azathioprine
azidothymidine / zidovudine
azithromycine
aziocilline
B
bacitracine
bacitracine + néomycine
baclofène
béclométasone
bénazépril
bensérazide
+ L-DOPA
benzathine pénicilline
benzbromarone
bétaxoloi
bézafibrate
bifonazole
bipéridène
bisacodyl
bisoprolol
bléomycine
bromazépam
bromhexine
bromocriptine
budésonide
bumétanide
buprénorphine
buséréline
buspirone
busulfan
Flavoquine®
Locéryl®
Agram®, Amodex®, Clamoxyl®, Bristamox®
Augmentin®
Fungizone®
Totapen®, Ampicilline GNR
Inocor®
Iniprol®, Zymofren ®
Alphacaïne®
Hismanal®
Ténormine®
Tracrium®
Atropine Aguettant®, chibro-atropine
Ridauron®
Allochrysine®
Tolyprine®
Imurel®
Retrovir®
Zithromax®
Securopen®
bacitracine diamant
bacitracine néomycine monot
Liorésal®
Bécotide®
Briem®, Cibacène®
Modopar®
Extencilline®
Désuric®, avec Allopurinol Anrate®,
Désatura®
Kerlone®
Béfizai®
Amycor®
Akineton®
Contalax®, Dulcolax®
Détensiel®, Soprol®
bléomycine Roger Bellon
lexomil Roche
Bisolvon®
Parlodel®
Pulmicort®
Burinex®
Temgésic®
Suprefact®
Buspar®
Misulban®
calcifédiol / 25-OH-D3
calcitonine
Dédrogyl®
Calcitar®, Calsyn®, Cibacalcine®, Staporos®

330 Nom de la substance -+ dénomination commerciale
calcitriol/l,25-OH2-D3
captopril
carbachol
carbamazépine
carbénicilline
carbénoxolone
carbidopa + lévodopa
carbimazol
carboplatine
cartéoloi
céfalexine
cefménoxime
céfopérazone
céfotaxime
ceftazidime
ceftriaxone
celiprolol
Chénodésoxycholique
(acide)
chlorambucil
chloramphénicol
chlorhexidine
chlormadinone
chloroquine
chlopromazine
chlortalidone
cholécalciférol
cholestyramine
ciclosporine
cilazapril
cimétidine
ciprofloxacine
cisapride
cisplatine
clindamycine
clodronique (acide)
clofazimine
clofibrate
clométiazole
clomifène
clonazépam
clonidine
clotiazépam
clotrimazole
codéine
colchicine
cortisol / hydrocortisone^^
cortisone ( "
cotrimoxazole (triméthoprime +
sulfaméthoxazole)
Rocaltrol®
Captolane®, Lopril®
Isopto-carbachol®
Tégrétol®
Pyopen®
retiré du commerce
Sinemet®
Neo-mercazol®
Paraplatine®
Mikelan®
Keforal®, Céporexine®
Cemix®
Cefobis®
Claforan®
Fortum®
Rocéphine®
Celectol®
Chenodex®
Chloraminophène®
Tifomycine®, Solnicol®, Cébénicol®,
Ophtaphenicol®
Hibidil®, Plurexid®, Urgo-spray®
Lutéran®
Nivaquine®
Largactil®
Hygroton®
vitamine D^
Questran®
Neoral® Sandimmun®
Justor®
Tagamet®, Édalène®
Ciflox®
Prepulsid®
cisplatine, Cisplatyl®
Dalacine®
Clastoban®, Lytos®
Lamprène®
Lipavlon®, Clofirem®, Athérolip 500®
Hémineurine®
Clomid®, Pergotime®
Rivotril®
Catapressan®
Vératran®
Trimysten®
Bromocodyl®, Bexol®, Camphopneumine®,
Édulcor®, Euphon®, Eucalyptine Le Brun®,
Néo-codion®
colchicine Houdé, Colchimax®
hydrocortisone Roussel
cortisone Roussel
Bactrim®, Eusaprim®

Nom de ta substance -»• dénomination commerciale
'cromoglycate
(acide cromoglicique)
cyanocobalamine
cyclophosphamide
cyprotérone (acétate)
cytarabine
Cromoptic®, Opticron®, Lomudal®
Docémine®, vit Bi2
Endoxan®
Androcur®
Aracytine®
D
daltéparine sodique
dantrolène
dapsone
daunorubicine
déféroxamine
désipramine
desfiurane
desmopressine
désogestrel
dexaméthasone
dextrans 40, 60
diazépam
diazoxide
diclofénac
dicloxacilline
didanosine
diéthylstilbestrol
digitoxine
digoxine
dihydralazine
dihydroergotamine
dihydroergotoxine
diltiazem
dimenhydrinate
dimercaprol
diméticone
dinoprostone
diphénhydramine
diphénoxylate
disopyramide
dobutamine
dompéridone
dorzolamide
doxorubicine
doxyçycline
doxylamine
dropéridol
E
éconazole
énalapril
enflurane
éphédrine
Fragmine®
Dantrium®
Disulone®
Cérubidine®
Desféral®
Pertofran®
Suprane®
Minirin®
Vamoline®
Décadron®
Plasmacair®, Hémodex®
Valium®, Novazam®
Hyperstat®
Voltarène®, Voldal®
Diclocil®
Videx®
Distilbène®
digitaline Nativelle, Acylanide®
digoxine Nativelle, Coragoxine®
Népressol®
Dergotamine®, Ikaran®, Séglor®
Capergyl®, Ergodose®
Tildiem®
Dramamine®, Cloranautine®, Nausicalm®
B.A.L.
Pepsane®, gel de polysilane UPSA
Prostine E,®
Allerga®
Diarsed®
Rythmodan®
Dobutrex®
Motilium®, Péridys®
Trusopt®
Adriblastine®
Vibramicyne®, Tolexine®, Spanor®,
Doxygram®
Méréprine®, Donormyl®
Droleptan®
Pévaryl®
Renitec®
Ethrane®
Chilral®, Kiadone®, Tedralan®,
Asthmalgine®

332 Nom de la substance dénomination commerciale
ergotamine
érythromycine
érythropoïétine
estradiol
estradiol (benzoate)
estradiol (percutané)
estradiol (valérianate)
estriol
étacrynique (acide)
éthambutol
éthinylestradiol
éthionamide
éthosuximide
étidronique (acide)
étiléfrine
étomidate
étoposide
étrétinate
F
famotidine
felbamate
félodipine
fenfluramine
fénotérol
fentanyï
finastéride
flécaïnide
fluconazole
flucytosine
fludrocortisone
flumazénil
flunarizine
flunisolide
flunitrazépam
fluoxétine
flupentixol
fluphénazine
flutamide
fluvastatine
fluvoxamine
fluorouracile
folique (acide)
foscamet
fosinopril
furosémide
G
gabapentine
ganciclovir
gélatines
Gynergène®
Propiocine®, Estemid®, Érythrocine®,
érythrogram
Erypo®
Estrofem®
Benzo-gynoestryl®
Estraderm®, Oestrogel®
Progynova®
Ovestin®, Estrofem®
Édécrin®
Myambutol®, Dexambutol®
éthinylestradiol Roussel, Gynoviane®,
Millianoviar®, Stédiril®, Ovariostat®
Trécator®
Zarontin®
Didronel®
Effortil®
Hypnomidate®
Celltop®, Étoposide Pierre Pâbre
Tigason®
Pepdine®
Taloxa®
Hodil®
Pondéral®
Bérotec®
fentanyïJanssen
Chibro-Proscar®
Flécaïne®
Triflucan®
Ancotil®
fludrocortisone
Anexate®
Sibélium®
Nasalide®
Noriel®, Rohypnol®
Prozac®
, Fluanxol®
-) Moditen®, Modécate®
Eulexine®
Fractal®, Lescol®
Floxyfral®
fluorouracile Roche
Speciafoldine®
Foscavir®
Fozitec®
Lasilix®
Neurontin®
Cymevan®
Plasmion®, Haemaccel®, Plasmagel®

Nom de la substance ->• dénomination commerciale 333
gemfibrozil
gentamicine
gestodène
glibenclamide
glycéryl trinitrate
(nitroglycérine) = trinitrine
gonadoréline
goséréline
granisétron
griséofulvine
guanéthidine
H
halofantrine
halopéridol
halothane
HCG
héparine
héparine de bas poids
moléculaire
hexachlorocyclohexane
(lindane)
hydrochlorothiazide
hydrocortisone
hydroxycobalamine
hydroxyprogestérone
Lipur®
Gentalline®, Gentogram®
Harmonet®, Méliane®, Moneva®
Daonil®, Euglucan®
Lénitral®, Elbétrine®, Natirose®
Lutrelef®
Zoladex®
Kytril®
Griséfuline®
Isméline®
Halfan®
Haldol®
Fluothane®
Gonadotrophine chorionique Endo®
Liquémine®, Calciparine®, Cuthéparine®
Fragmine®, Hémoclar®, Fraxiparine®
Aphtiria®, Élentol®
Esidrex®
Hydrocortisone Roussel, Hydrocortisone
Upjohn
Dodécavit®, Novobédouze®
Tocogestan®, progestérone retard Pharlon
1
ibuprofène
idoxuridine
ifosfamide
iloprost
imipramine
indométacine
interféron a2a
interféron a2b
interféron P
ipratropium
isoconazole
isoflurane
isoniazide
isoprénaline
isosorbide (dinitrate)
isotrétinoïne
isradipine
itraconazole
Brufen®, Advil®
Iduviran®
Holoxan®
Ilomédine®
Tofranil®
Indocid®, Dolcidium®
Roféron A®
Introna®
Bêtaféron
Atrovent®
Fazol®
Forane®
Rimifon®
Isuprel®
Risordan®, Langoran®
Roaccutane®
Icaz LP®
Sporanox®
josamycine
K
kanamycine
Josacine®
Kamycine®

334 Nom de la substance ->• dénomination commerciale
kétamine
kétoconazole
L
lactulose
lamotrigine
lansoprazole
leuproréline
lévodopa
lévodopa + bensérazide
lévodopa + carbidopa
lévomépromazine
lévothyroxine
lidocaïne
lincomycine
lindane
lisinopril
lisuride
lithium
lomustine
lopéramide •
loratadine
lorazépam
losartan
lynestrénol
lypressine
M
mannitol
maprotiline
méclozine
médroxyprogestérone
(acétate)
méfloquine
melphalan
ménadione
6-mercaptopurine
mésalazine
mesna
mestérolone
métamizole
méténolone
metformine
méthimazol = thiamazol
méthohexital
méthotrexate
méthyl-DOPA
méthysergide
métoclopramide
métoprolol
métronidazole
mexilétine
Kétalar®, Kétamine Panphanna
Kétoderm®, Nizoral®
Duphalac®
Lamictal®
Lanzor®, Ogast®
Lucrin®
Larodopa®
Modopar®
Sinemet®
Nozinan®
Levothyrox®, L-thyroxine Roche
Lidocaïne Aguettant, Xylocaïne®
Xylocard®, Xylocaïne®
Lincocine®
Aphtiria®
Prinvil®, Zestril®
Arolac®, Dopergine®
Neurolithium®, Téralithe®
Bélustine®
Imodium®
Clarityne®
Temesta®
Cozaar®
Ovariostat®, Ovamezzo®
Diapid®
Manicol®, mannitol
. Ludiomil®
Agyrax®
Prodasone®, Dépo-provera®
Lariam®
Aïkéran®
Bilkaby®, Cépévit®
Purinéthol®
Pentasa lavement®
Mucofluid®
Proviron®
Novalgine®, Viscéralgine®
Primobolan®
Glucinan®, Glucophage®, Stagid®
Néo-Mercazol®
Brietal®
Ledertrexate®
Aldomet®, Equibar®
désemil Sandoz
Primpéran®, Anausin métoclopramide
Lopressor®, Seloken®
Flagyl®
Mexitil®

Nom de la substance ->• dénomination commerciale 335
meziocilline
miansérine
rniconazole
rnidazolam
mifépristone
minocycline
minoxidil
misoprostol
moclobémide
molsidomine
morphine
N
N-acétyleystéine
nadolol
nalbuphine
nalidixique (acide)
naloxone
naltrexone
nandrolone
naproxène
N-butylscopolamine
nédocromil
néomycine
néostigmine
nétilmicine
nicardipine
nifédipine
nimodipine
nitrazépam
nitrendipine
nitroglycérine / trinitrine
nitroprussiate de sodium
noradrénaline
nordiazépam/nordazépam
noréthistérone
norfloxacine
nortriptyline
noscapine
nystatine
Baypen®
Athymil®, Miansérine Merck
Daktarin®
Hypnovel®
Mifégyne (RU 486)
Mynocine®
Lonoten®, Alopexil®
Cytotec®
Moclamine®
Corvasal®
Moscontin®
Exomuc®, Fluimucil®
Corgard®
Nubain®
Negram®
Narcan®
Nalorex®
Durabolin®, Anadoi®
Apranax®
Buscopan®
Tilade®
néomycine Diamant
Prostigmine®
Nétromicine®
Loxen®
Adalate®
Nimotop®
Mogadon®
Baypress®, Nidrel®
Trinitrine®
Nipride®
Levophed®
Praxadium®
Norfor®, Ovariostat®
Noroxine®
Psychostyl®, Altilev®
Tussisédal®
Mycostatine®, Nysporil®
0
octréotide
ofloxacine
oméprazole
ondansétron
orciprénaline
oxacilline
oxazépam
oxiconazole
oxprénolol
oxymétazoline
oxytocine
Sandostatine®
Oflocet®
Antra®
Zophren®
Alupent®
Bristopen®
Seresta®
Fonx®
Trasicor®
Iliadine®
Syntocinon®

336 Nom de la substance ->• dénomination commerciale
P
paclitaxel
pamidronique (acide)
pancuronium
pantoprazole
papavérine
paracétamol
paromomycine
paroxétine
penbutolol
D-pénicillamine
pénicilline G
pénicilline V
pentazocine
pentoxifylline
périndopril
péthidine
phénobarbital
phénolphtaléine
phénoxyméthyl-pénicilline
phentolamine
phénylbutazone
phénytoïne
physostigmine / ésérine
phytoménadione / vit. K
pilocarpine
pindolol
pipéracilline
pirenzépine
pirétanide
piroxicam
pizotifène
plicamycine
polymixine B
pravastatine
prazépam
praziquantel
prazosine
prednisolone ,
prednisone y
prilocaïne
primidone
probénécide
probénécide + ampicilline
procaïne
progestérone
proguanil
prométhazine
propafénone
propofol
propranolol
propylthiouracile
protamine
Taxol®
Arédia®
Pavulon®
Eupantol®
Albatran®, Dicertan®, Oxadilène®
Akindoi®, Doliprane®, Efferalgan®, Tylenol®
Humagel®
Deroxat®
Betapressine®
Trolovol®
Spécilline G®, Biclinocilline®, Extencilline®
Oracilline®, Ospen®
Portai®
Torental®
Coversyl®
Dolosal®
Gardénal®
Mucinum®, Purganol®
Oracilline®, Ospen®
Régitine®
Butazolidine®, Camdol®
Di-hydan®
génésérine
vitamine K|
Vitacarpine®, pilo 1
Visken®
Pipérilline®
Gastrozépine®
Eurelix®
Feldène®, Olcam®
Sanmigran®
Mithracine®
Colimycine®
Elisor®
Lysanxia®
Biltricide®
Minipress®
Solupred®, Hydrocortancyl®
Cortancyl®
Citanest®
Mysoline®
Bénémide®
Prototapen®
Novocai'ne®
Progestogel®, Utrogestan®
Paludrine®
Phénergan®, Dolsom®
Rythmol®
Diprivan®
Aviocardyl®, Beprane®
propylthiouracile PCH
protamine Choay

Nom de la substance ->• dénomination commerciale 337
pyrazinamide
pyridostigmine
pyridoxine
pyriméthamine + sulfadoxine
Q
quinalapnl
quinidine
quinine
quinoléine (dérivés)
quinolone
R
ramipril
ranitidine
réserpine
rifabutine
rifampicine
roxithromycine
S
salbutamol
salicylique (acide)
salmétérol
scopolamine
sélégiline
simvastatine
sitostérol
somatostatine
sorbitol
sotalol
spiramycine
spironolactone
streptokinase
streptomycine
succinylcholine/suxaméthonium
sucralfate
sulbactam
sulfadoxine + pyriméthamine
sulfaméthoxazole
+ triméthoprime
sulfasalazine /salazosulfapyridine
sulfinpyrazone
sulprostone
sumatriptan
T
tacrine
tacrolimus
tazobactam
témazépam
téniposide
terbutaline
Pirilène®
Mestinon®
Bécilan®, Aspardoxine®, vitamine B(,
Fansidar®
Acuitel®, Korec®
Cardioquine®, Longacor®
Arsiquinoforme®, Quinimax®
Direxiode®, Intétrix®
voir acide nalidixique et dérivés
Triatec®
Azantac®, Raniplex®
Serpasil®
Ansatipine®
Rifadine®, Rimactan®
Claramid®, Ruiid®
Salbumol®, Ventoline®
acide salicylique
Serevent®
Scopos®
Déprényï®
Lodales®, Zocor®
p-sitostérol
Modustatine®, somatostatine UCB
sorbitol Delalande, nombreuses préparadons
Sotalex®
Rovamycine®
Aldactone®, Spiroctan®
Kabikinase®, Streptase®
streptomycine Diamant
Célocurine®
Kéal®, Ulcar®
Unacim®
Pansidar®
Bactrim®, Eusaprim®, Bactékod®
Salazopyrine®
Anturan®
Nalador®
hnigrane®
Cognex®
Prograf®
Tazocilline®
Nonnison®
véhem Sandoz
Bricanyï®

338 Nom de la substance -»• dénomination commerciale
terfénadine
testostérone
tétracaïne
tétryzoline
thalidomide
théophylline
thiopental
thiotépa
thyroxine
ticarcilline
ticlopidine
timolol
tinidazole
tobramycine
tolbutamide
t-PA
trandolapril
tranexamique (acide)
tranylcypromine
triamcinolone
triamtérène
triazolam
trifluopérazine
trifluridine
triiodothyronine
triméthoprime + sulfamide
triptoréline
tropicamide
tropisetron
tyrothricine
Teldane®
Pantestone®, Androtardyl®, Lontanyï®
Drill®, Oromédine collutoire, Hexomédine
collutoire, Otyloi®
Constrilia®
thalidomide PCH
Inophylline®, théophylline Bruneau
Pentothal®
thiotépa Roger Bellon
Levothyrox®, L-thyroxine Roche
Ticarpen®
Ticlid®
Timacor®
Fasigyne®
Nebcine®
Dolipol®
Actilyse®
Gopten®, Odrik®
Exacyl®, Frénolyse®
Tylciprine®
Tédarol®, Kenacort®, Tibicorten®
Tériam®
Halcion®
Terfluzine®
Virophta®
Cynomel®
Bactrim®, Eusaprim®
Décapeptyl LP
Mydriaticum®
Navoban®
Maxi-tyro®, Pharyngine®
U
urokinase
ursodésoxycholique (acide)
Actosolv®, urokinase Choay
Arsacol®, Ursolvan®
V
valproïque (acide)
vancomycine
vécuronium
vérapamil
vidarabine
vigabatrine
vinblastine
vincristine
vitamine B,,
vitamine Bu
vitamine D
Dépakine®, valproate de sodium, Roland-
Marie
Vancocine®
Norcuron®
Arpamyl®, isoptine®
Vira-A®
Sabril®
Velbé®
Oxovinca®, Pervincamine®, Pariéval®,
Vincafor®
Oncovin®
Bécilan®, Aspardoxine®
Dodécavit®, Novobedouze®
Stérogyl®, Vitadone®

Nom de la substance -> dénomination commerciale 339
Coumadine® W
warfarine
X
xylométhazoline Otrivine®
Hivid®
Retrovir®
Ivadal®, Srimox®
Imovane®

340 Dénomination commerciale -»• nom de la substance
Dénomination commerciale
A
Actilyse®
Actosolv®
Acuitel®
Acylanide®
Adalate®
Adrénaline Aguettant®
Adriblastine®
Advil®
Agram®
Agyrax®
Akindol®
Akineton®
Albatran®
Aldactone®
Aldomet®
Aïkéran®
Allerga®
Allochrysine®
Alloférine®
Alopexy®
Alphacaïne®
Altilev®
Alupent®
Amikiin®
Amodex®
Amycor®
Anador®
Anahelp®
Anakit®
Anausin®
Ancotil®
Androcur®
Androtardyl®
Anexate®
Anrate®
Ansatipine®
Antra®
Anturan®
Aphtiria®
Apranax®
Aptine® "'
Aracytine®
Aredia®
Arolac®
Arpamyl®
Arsacol®
Arsiquinofonne®
Ascofer®
Aspardoxine®
aspirine
Nom de la substance
t-PA
urokinase
quinalapril
acétyl-digoxine
nifédipine
adrénaline
doxorubicine
ibuprofène
amoxicilline
méclozine
paracétamol
bipéridène
papavérine
spironolactone
méthyl-DOPA
melphalan
diphénhydramine
aurothiopropanol sulfonate
alcuronium
minoxidil
articaïne
nortriptyline
orciprénaline
amikacine
amoxicilline
bifonazole
nandrolone
adrénaline
adrénaline
métoclopranride
flucytosine
cyprotérone (acétate)
testostérone
flumazénil
benzbromarone + allopurinol
rifabutine
oméprazole
sulfinpyrazone
hexachlorocyclohexane/lindane
naproxène
alprénolol
cytarabine
acide pamidronique
lisuride
vérapamil
acide ursodésoxycholique
quinine
fer
pyridoxine/vitamine B(
acide acétylsalicylique

Dénomination commerciale ->• nom de la substance 341
Asthmalgine®
Athérolip 500®
Athymil®
Atropine Aguettant®
Atrovent®
Augmentin®
Aviocardyl®
Azantac®
éphédrine
clofibrate
miansérine
atropine
ipratropium
clavulanique (acide) + amoxicilline
propranolol
ranitidine
bacitracine Diamant
Bactekod®
Bactrim®
Baypen®
Baypress®
Bécilan®
Bécotide®
Béfizai®
Bélustine®
Bénémide®
Benzo-gynoestryl®
Beprane®
Berotec®
Bétaferon®
Bétanol®
Betapressine®
Bexol®
Biclinocil®
Bilkaby®
Biltricide®
Bisolvon®
bléomycine Roger Bellon
Bricanyï®
Briem®
Brietal®
bristamox
Bristopen®
Bromocodyl®
Brufen®
Burinex®
Buscopan®
Butazolidine®
bacitracine
sulfaméthoxazole + triméthoprime
sulfaméthoxazole + triméthoprime
meziocilline
nitrendipine
pyridoxine/vitamine B^
béclométasone
bézafibrate
lomustine
probénécide
estradiol (benzoate)
propranolol
fénotérol
interféron (î
métipranolol
penbutolol
codéine
pénicilline G
ménadione
praziquantel
bromhéxine
bléomycine
terbutaline
bénazepril
méthohexital
amoxicilline
oxacilline
codéine
ibuprofène
bumétanide
N-butyl scopolamine
phénylbutazone
C
Calciparine®
Calcitar®
Calsyn®
Camphopneumine®
Capergyl®
Capramol®
Captolane®
héparine
calcitonine
calcitonine
codéine
dihydroergotoxine
acide e-aminocaproïque
captopril

342 Dénomination commerciale ->• nom de la substance
quinidine
phénylbutazone
acide acétylsalicylique
clonidine
alprostadil
chloramphénicol
céfopérazone
céliprolol
étoposide
succinylcholine/suxaméthonium
cefménoxime
ménadione
céfalexine
daunorubicine
acide chénodésoxycholique
finastéride
atropine
éphédrine
chlorambucil
magnésium (hydroxyde)
calcitonine
bénazépril
ciprofloxacine
prilocaïne
cisplatine
cisplatine
céfotaxime
amoxicilline
roxithromycine
. loratadine
acide clodronique
clofibrate
clomifène
dimenhydrinate
tacrine
colchicine
colchicine
'polymixine B
tétryzoline
bisacodyl
digoxine
amiodarone
amiodarone
nadolol
prednisone
cortisone
molsidomine
warfarine
périndopril
losartan
cromoglycate = acide cromoglicique
héparine
ganciclovir
Cardioquine®
Carudol®
Catalgine®
Catapressan®
Caverject®
Cébénicol®
Cefobis®
Celectol®
Celltop®
Célocurine®
Cemix®
Cépévit®
Céporexine®
Cérubidine®
Chenodex®
Chibro-proscar®
chibro-atropine
Chilral®
Chloraminophène®
Chlorumagène®
Cibacalcine®
Cibacène®
Ciflox®
Cinatest®
cisplatine
Cisplatyl®
Claforan®
Clamoxyl®
Claramid®
Clarityne®
Clastoban®
Clofirem®
Clomid®
Cloranautine®
Cognex®
colchicine Houdé
Colchimax®
Colimycine®
Constrilia®
Contalax®
Coragoxine®
Corbionax®
Cordarone®
Corgard®
Cortancyl®
cortisone Roussel
Corvasal®
Coumadine®
Coversyl®
Cozaar®
Cromoptic®
Cuthéparine®
Cymevan®

Dénomination commerciale —>• nom de la substance 343
Cynomel®
Cytotec®
triiodothyronine
misoprostol
D
Daktarin®
Dalacine®
Dantrium®
Daonil®
Décadron®
Décapeptyl®
Dédrogyl®
Dépakine®
Dépo-provera®
Déprényï®
Dergotamine®
Deroxat
Désatura®
désemil Sandoz
Desférol®
Désuric®
Detensiel®
Détoxalgine®
Dexambutol®
Di-hydan®
Diamox®
Diapid®
Diarsed®
Dicertan®
Diclocil®
Didronel®
digitaline Nativelle
Diprivan®
Direxiode®
Distilbène®
Disulone®
Dobutrex®
Docémine®
Dodécavit®
Dolcidium®
Dolipol®
Doliprane®
Dolosal®
Dolsom®
Donormyl®
Dopergine®
Doxygram®
Dram aminé®
Drill®
Droleptan®
dulcolax
Duphalac®
Durabolin®
miconazole
clindamycine
dantrolène
glibenclamide
dexaméthasone
triptoréline
calcifédiol/25-OH-D3
valproïque (acide)
médroxyprogestérone (acétate)
sélégiline
dihydroergotamine
paroxétine
benzbromarone
méthysergide
déféroxamine
benzbromarone + allopurinol
bisoprolol
acide acétylsalicylique
éthambutol
phénytoïne
acétazolamide
vasopressine (lysine)
diphénoxylate
papavérine
dicloxacilline
acide étidronique
digitoxine
propofol
quinoléine (dérivés)
diéthylstilbestrol
dapsone
dobutamine
cyanocobalamine
hydroxocobalamine/vitamine Bn
indométacine
tolbutamide
paracétamol
péthidine
prométhazine
doxylamide
lisuride
doxycycline
dimenhydrinate
tétracaïne
dropéridol
bisacodyl
lactulose
nandrolone

344 Dénomination commerciale -»• nom de la substance
E
Edalène®
Édécrine®
Edex®
Édulcor®
Efferalgan®
Effortil®
Elavil®
Elbétrine®
Élentol®
Elisor®
Endoxan®
Equibar®
Ergodose®
Erypo®
Érythrocine®
érythrogram
Esidrex®
Estemid®
Estraderm®
Estrofem®
éthinylestradiol Roussel
Ethrane®
Etiaxil®
Eucalyptine Le Brun®
Euglucan®
Eulexine®
Eupantol®
Euphon®
Eurelix
Eusaprim®
Exacyl®
Exomuc®
Extencilline®
cimétidine
acide étacrynique
alprostadil
codéine
paracétamol
étiléfrine
amitriptyline
glycéryltrinitrate (nitroglycérine)
hexachlorocyclohexane/lindane
pravastatine
cyclophosphamide
méthyl-DOPA
dihydroergotoxine
érythropoïétine
érythromycine
érythromycine
hydrochlorothiazide
érythromycine
estradiol (percutané)
estradiol + estriol
éthinylestradiol
enflurane
aluminium (chlorure)
codéine
glibenclamide
flutainide
pantoprazole
codéine
pirétanide
cotrimoxazole
acide tranexamique
acétylcystéine
benzathine pénicilline/pénicilline G
F
Fansidar®
Fasigyne®
Fazol®
Feldène®
fentanyïJanssen
Fero-grad®
Ferrostrane®
Fiboran®
Flagyl®
Flavoquine®
Flécaïne®
Flodil®
Floxyfral®
Pluanxol®
fludrocortisone
Fluimucil®
pyriméthanune + sulfadoxine
tinidazole
isoconazole
piroxicam
fentanyï
fer
fer
aprindine
métronidazole
amodiaquine
flécaïnide
félodipine
fluvoxamine
flupentixol
fludrocortisone
acétylcystéine

Dénomination commerciale ->• nom de la substance 345
fluorouracile Roche
Fluothane®
Fonx
Forane®
Fortal®
Fortum®
Foscavir®
Fozitec®
Fractal®
Fragmine®
Fraxiparine®
Frénolyse®
Fumafer®
Fungizone®
fluorouracile
halothane
oxiconazole
isoflurane
pentazocine
ceftazidime
foscarnet
fosinopril
fluvastatine
héparine de bas poids moléculaire
héparine de bas poids moléculaire
acide tranexamique
fer
amphotéricine B
G
Gardénal®
Gastrozépine®
Gel de polysilane
Génésérine®
Gentalline®
Gentogram®
Glucinan®
Glucophage®
Glucor®
Gonadrotrophine
chorionique Endo®
Gopten®
Griséfuline®
Gynergène®
Gynoviane®
phénobarbital
pirenzépine
diméticone
physostigmine/ésérine
gentamicine
gentamicine
metformine
metformine
acarbose
HCG
trandolapril
griséofulvine
ergotamine
éthinyiestradiol
H
Haemaccel®
Halcion®
Haldol®
Halfan®
Harmonet®
Hémineurine®
Hémocaprol®
Hémoclar®
Hémodex®
Hexomédine®
Hibidil®
Hismanal®
Hivid®
Holoxan®
Humagel®
Hydrocortancyl®
hydrocortisone Roussel
Hygroton®
gélatines
triazolam
halopéridol
halofantrine
gestodène
clométiazole
acide e-aminocaproïque
héparine de bas poids moléculaire
dextran
tétracaïne
chlorhexidine
astémizole
zaïcitabine
ifosfamide
paromomycine
prednisolone
cortisol/hydrocortisone
chlortalidone

346 Dénomination commerciale ->-nom de la substance
Hyperstat®
Hypnomidate®
Hypnovel®
1
Icaz®
Iduviran®
Ikaran®
Ilomédine®
Imigrane®
Imodium®
Imovane®
Imurel®
Indocid®
Iniprol®
Inocor®
Inophylline®
Intétrix®
Introna®
Isméline®
Isoptine®
Isopto-carbachol®
Isuprel®
Ivadal®
J
Josacine®
Justor
Juvépirine®
K
Kabikinase®
Kamycine®
Kaologeais®
Kéal®
Kéforal®
Kenacort®
Kerlone®
Kétalar®
Kétoderm®
Kiadone®
Korec®
Kytril®
L
Laccoderme Dalibour®
Lamictal®
Lamprène®
Langoran®
diazoxide
étomidate
midazolam
isradipine
idoxuridine
dihydroergotamine
iloprost
sumatriptan
lopéramide
zopiclone
azathioprine
indométacine
aprotinine
amrinone
théophylline
quinoléine (dérivés)
interféron a2b
guanéthidine
vérapamil
carbachol
isoprénaline
zolpidem
josamycine
cilazapril
acide acétylsalicylique
streptokinase
kanamycine
kaolin
sucralfate
céfalexine
triamcinolone
. bétaxoloi
kétamine
kétoconazole
éphédrine
quinalapril
granisétron
zinc (oxyde)
lamotrigine
clofazimine
.isosorbide (dinitrate)

Dénomination commerciale ->• nom de la substance 347
1————————————
Lanzor®
Largactil®
Lariam®
Larodopa®
Laroxyl®
Lasilix®
Ledertrexate®
Lénitral®
Lescol®
Levophed®
Levothyrox®
lexomil Roche
Lincocine®
Liorésal®
Lipavlon®
Lipur®
; Liquemine®
Locéryl®
Lomudal®
Longacor®
Lonoten®
Lontanyï®
Lopressor®
Lopril®
Loxen®
L-thyroxine Roche
Lucrin®
Ludiomil®
Lutéran®
Lutrelef®
Lysanxia®
Lytos®
M
Mag2®
Manicol®
mannitol
; Mantadix®
• Maxi-tyro®
Médrocyl®
Médrol®
Méliane®
Méréprine®
Mestinon®
Méthergin®
métoclopramide
Mexitil®
Mifégyne®
Mikelan®
millianoviar
Minipress®
Minirin®
lansoprazole
chlopromazine
méfloquine
lévodopa
amitriptyline
furosémide
méthotrexate
glycéryltrinitrate (nitroglycérine)
fluvastatine
noradrenaline
thyroxine
bromazépan
lincomycine
baclofène
clofibrate
gemfibrozil
héparine
amorolfine
cromoglycate = acide cromoglicique
quinidine
minoxidil
testostérone
métoprolol
captopril
nicardipine
thyroxine
leuproréline
maprotiline
chlormadinone
gonadoréline
prazépam
acide clodronique
magnésium (hydroxyde)
mannitol
mannitol
amantadine
tyrothricine
méthylprednisolone
méthylprednisolone
gestodène
doxylamide
pyridostigmine
méthylergométrine
métoclopramide
mexilétine
mifépristone
cartéoloi
éthinylestradiol
prazosine
desmopressine/ADH

348 Dénomination commerciale ->• nom de la substance
Misulban®
Mitracine®
Moclamine®
Modamide®
Modécate®
Moditen®
Modopar®
Modustatine®
Mogadon®
Moneva®
Moscontin®
Motilium®
Mucinum®
Mucofluid®
Mucolator®
Muxol®
Myambutol®
Mycostatine®
Mydriaticum®
Mynocine®
Mysoline®
N
Nalador®
Nalorex®
Narcan®
Nasalide®
Natirose®
Nausicalm®
Navoban®
Nebcine®
Négram®
Néo-codion®
Néo-mercazole®
néomycine Diamant
Néoral®
Népressol®
nétromicine
Neurolithium®
Neurontin®
Nidrel®
Nimotop®
Nipride®
Nivaquine®
Nizoral®
Norcuron®
Norfor®
Noriel®
Normison®
Noroxine®
Novalgine®
Novazam®
busulfan
mithramycine / plicamycine
moclobémide
amiloride
fluphénazine
fluphénazine
lévodopa + bensérazide
somatostatine
nitrazépam
gestodène
morphine
dompéridone
phénolphtaléine
me&na
acétylcystéine
ambroxol
éthambutol
nystatine
tropicamide
minocycline
primidone
sulprostone
naltrexolone
naloxone
flunisolide
glycéryltrinitrate (nitroglycérine)
dimenhydrinate
tropisétron
tobramycine
acide nalidixique
codéine
carbimazole
néomycine
ciclosporine
dihydralazine
nétilmicine
lithium
gabapentine
nitrendipine
nimodipine
nitroprussiate de sodium
chloroquine
kétoconazole
vécuronium
noréthistérone
flunitrazépam
témazépam
norfloxacine
métamizole
diazépam

Dénomination commerciale ->• nom de la substance 349
Novobédouze®
Novocaïne®
Nozinan®
Nubain®
Nysporil®
0
Odrik®
OEstrogel®
Oflocet®
Ogast®
Olcam®
Oncovin®
Ophtaphénicol®
Opticron®
Oracilline®
Oromédine®
Ospen®
Otrivine®
Otyloi®
Ovamezzo®
Ovariostat®
Ovestin®
Oxadilène®
Oxovinca®
P
Paludrine®
Pantestone®
Paraplatine®
Pariéval®
Parlodel®
Pavulon®
Pentasa lavement®
Pentothal®
Pepdine®
Pepsane®
Péridys®
Pergotime®
Pertofran®
Pervincamine®
Pévaryl®
Phanurane®
Pharyngine®
Phénergan®
phospholine iodide
pilo 1
Pipérilline®
Pirilène®
Plasmacair®
Plasmagel®
hydroxycobalamine/vitanune B,,
procaïne
lévomépromazine
nalbuphine
nystatine
trandolapril
estradiol (percutané)
ofloxacine
lansoprazole
piroxicam
vincristine
chloramphénicol
cromoglycate = acide cromoglicique
pénicilline V
tétracaïne
pénicilline V
xylométhazoline
tétracaïne
lynestrénol
éthinylestradiol + lynestrénol
estriol
papavérine
vincamine
proguanil
testostérone
carboplatine
vincamine
bromocriptine
pancuronium
mésalazine
thiopental
famotidine
diméticone
dompéridone
clomifène
désipramine
vincamine
éconazole
canrénone
thyrothricine
prométhazine
ecothiopate
pilocarpine
pipéracilline
pyrazinamide
dextrans
gélatines

350 Dénomination commerciale ->• nom de la substance
Plasmion®
Plurexid®
Pondéral®
Praxadium®
Prepulsid®
Primobolan®
Primpéran®
Prinvil®
Prodasone®
progestérone retard Pharion
Progestogel®
Prograf®
Progynova®
Propiocine®
Prostigmine®
Prostine E;®
Prototapen®
Proviron®
Prozac®
Psychostyl®
Pulmicort®
Purganol®
Purinéthol®
Pyopen®
gélatines
chlorhexidine
fenfluramine
nordazépam
cisapride
méténolone
métoclopramide
lisinopril
médroxyprogestérone (acétate)
hydroxyprogestérone
progestérone
tacrolimus
estradiol (valérate)
érythromycine
néostigmine
dinoprostone
probénécide + ampicilline
mestérolone
fluoxétine
nortriptyline
budésonide
phénolphtaléine
6-mercaptopurine
carbénicilline
Q
Questran®
Quinimax®
colestyramine
quinine
R
Raniplex®
Regitine®
Renitec®
Réopro®
Rétro vir®
Rhonal®
Ridauran®
Rifadine®
Rimactan®
Rimifon®
Risordan®
Rivotril®
Roaccutane®
Rocaltrol®
Rocéphine®
Roféron A®
Rohypnol®
Rovamycine®
Ruiid®
Rythmarone®
Rythmodan®
Rythmol®
ranitidine
phentolamine
énalapril
abciximab
azidothymidine/zidovudine
acide acétylsalicylique
auranofine
rifampicine
rifampicine
isoniazide
isosorbide (dinitrate)
clonazépam
isotrétinoïne
calcitriol/l,25-OH2-D3
ceftri axone
interféron a2a
flunitrazépam
spiramycine
roxithromycine
amiodarone
disopyramide
propafénone

Dénomination commerciale -» nom de la substance Ife S
• Sabril®
• Salazopyrine®
1; Salbumol®
BF Sandimmun®
| Sandostatine®
| Sanmigran®
| Scopos®
t Sectral®
•L Securopen®
• Séglor®
• Seloken®
• Séresta®
H Sérévent®
f Serpasil®
| Sibélium®
f Sinemet®
^B Sinex Lachartre
B Sintrom®
K Sisolline®
R (3-Sitostérol
J Solnicol®
B Soludactone®
H| Solupred®
1 Soprol®
• , Soriatane®
• Sotalex®
H| Spanor®
K Spasmag®
• Speciafoldine®
1 SpécillineG®
• Spiroctan®
• Sporanox®
•I Stagid®
• Staporos®
• Stédiril®
• Stérogyl®
• Stiinox®
• Streptase®
f ' streptomycine Diamant
| Suprane®
| Suprefact®
| Surbronc®
| synactène
sf Syntocinon®
\
;. T
| Tagamet®
( Taloxa®
î Taxol®
; Tazocilline®
Tédarol®
vigabatrine
sulfasalazine/salazosulfapyridine
salbutamol
cyclosporine / ciclosporine
octréotide
pizotifène
scopolamine
acébutolol
aziocilline
dihydroergotamine
métoprolol
oxazépam
salmétérol
réserpine
flunarizine
carbidopa + lévodopa
oxyrnétazoline
acénocoumarol
sisomicine
sitostérol
chloramphénicol
canrénone
prednisolone
bisoprolol
alcitrétine
sotalol
doxycycline
magnésium (sulfate)
acide folique
pénicilline G
spironolactone
itraconazole
metiormine
calcitonine
éthinylestradiol
vitamine D
zolpidem
streptokinase
streptomycine
desflurane
buséréline
ambroxol
ACTH
oxytocine
cimétidine
felbamate
paclitaxel
tazobactam
triamcinolone

352 Dénomination commerciale -»• nom de la substance
Tédralan®
Tégretol®
Teldane®
Témesta®
Temgésic®
Ténormine®
Téralithe®
Terfluzine®
Tériam®
Thalidomide®
théophylline Bruneau
thiotépa Roger Bellon
Tibicorten®
Ticarpen®
Ticlid®
Tifomycine®
Tigason®
Tilade®
Tildiem®
Timacor®
Tixair®
Tocogestan®
Tofranil®
Tolexine®
Tolyprine®
Torental®
Totapen®
Tracrium®
Transcycline®
Trasicor®
Trécator®
Triatec®
Triflucan®
Trimysten®
trinitrine
Trolovol®
Trusopt®
Tussisédal®
Tylciprine®
Tylenol®
U
Ulcar®
Unacim®
Urgo-spray®
Urion®
urokinase Choay
éphédrine
carbamazépine
terfénadine
lorazépam
buprénorphine
aténolol
lithium
trifluopérazine
triamtérène
thalidomide
théophylline
thiotépa
triamcinolone
ticarcilline
ticlopidine
chloramphénicol
étrétinate
nédocromil
diltiazem
timolol
acétylcystéine
hydroxyprogestérone
imipramine
doxycycline
azapropazone
pentoxifylline
ampicilline
atracurium
rolitétracycline
oxprénolol
éthionamide
ramipril
fluconazole
clotrimazole
nitroglycérine/trinitrine
D-pénicillamine
dorzolamide
noscapine
tranylcypromine
paracétamol
sucralfate
sulbactam
chlorhexidine
alfuzosine
urokinase

Dénomination commerciale ->• nom de la substance 353
Ursolvan®
Utrogestan®
V
Valium®
valproate de sodium
Roland-Marie
Vancocine®
Vamoline®
Véhem®
Velbé®
Ventoline®
Vératran®
Vibramicyne®
Videx®
Vincafor®
Vira-A®
Virophta®
Viscéralgine®
Visken®
Vitacarpine®
Vitadone®
vitamine B(
vitamine B 12
vitamine T)y
vitamine Ki
Voldal®
Voltarène®
X
Xanturic®
Xatral®
Xylocaïne®
Xylocard®
Z
Zarontin®
Zestril®
Zithromax®
Zocor®
Zoladex®
Zophren®
Zovirax®
Zyloric®
Zymofren®
acide ursodésoxycholique
progestérone
diazépam
acide valproïque
vancomycine
désogestrel
téniposide
vinblastine
salbutamol
clotiazépam
doxycycline
didanosine
vincamine
vidarabine
trifluridine
métamizole
pindolol
pilocarpine
vitamine D
pyridoxine
cyanocobalamine
cholécalciférol
phytoménadione
diclofénac
diclofénac
allopurinol
alfuzosine
lidocaïne
lidocaïne
éthosuximide
lisinopril
azithromycine
simvastatine
goséréline
ondansétron
aciclovir
allopurinol
aprotinine

355
Index
Abciximab 148
Acarbose 168
Accommodation 98
Accouchement 241
- inhibition/stimulation 126
- et prostaglandines 194
ACE, Angiotensin Converting
Enzyme 35, 124
Acébutolol 94
Acénocoumarol 145
Acétazolamide 160,161
Acétique (acide) 35
Acétylateurs rapides ou lents 278
Acétylcholine, ACh 34,82,98, 180
et antidépresseurs 228
dégradation 100
formation du suc gastrique 164
• libération 100
et maladie de Parkinson 186
et neuroleptiques 234
structure 35, 101, 103,185
• synthèse 100
Acétylcholine (récepteurs)
- muscariniques 98
— nicotiniques 98
Acétylcholinestérase 100,102, 184
- inhibiteurs, 184
Acétylcoenzyme A
intermédiaire de synthèse d'ACh
100
réaction de conjugaison 38
N-Acétylcystéine
- comme expectorant 318
- et empoisonnement
par le paracétamol 196
Acétyldigoxine 132
N-AcétylgIucosamine 266
N-Acétylmuramique (acide) 266
Aciclovir 284
Acétylsalicylique (acide) 34,142,148,
196,198,200
• et agrégation plaquettaire 148
• métabolisme 34
• migraine 316
• régulation thermique 200
Acides
anti-inflammatoires 196
- biliaires 152
- gras 20, 153
- inhibiteurs de la production 164
- neutralisation 164
- organiques et désinfection 286
- et pénicillines 266
- sécrétion 164
- et urée 310
Acidose lactique 260
Acipimox 154
Acitrétine 74
Acroléine 113,294
Acromégalie 240
ACTH 240,248
Activité intrinsèque 60,62
Acylaminopénicilline 268
Acyltransférase 38
Adaptine 26
Adénine 295
Adénohypophyse 240
Adénome thyroïdien 244
Adénosine (récepteurs) 320
Adénosine monophosphate 3' 5'
cyclique (AMPc) 66
Adénylate cyclase 66
ADH 158, 162, 240
- et sels de lithium 232
ADN 272, 282
- polymérase 282
Adrénaline 82, 134,204
- et anesthésie locale 204
- et choc anaphylactique 320
- libération 108
- structure 87
Adriamycine 294
Adsorbants 176
Aérosols 12, 14
Affinité 56
- et énantiosélectivité 62
Agoniste 60
- inverse 60
- partiel 94, 212
- et transduction des signaux 66
AIDS voir SIDA
Ajmaline 136
Albumine
- liaison du calcium 262
- liaison des médicaments 30

356 Index
Alcaloïdes 4
Alcool
- benzylique 284
- comme désinfectant 286
- et régulation thermique 200
Alcool déshydrogénase 44
Alcuronium 182
Aldéhyde (désinfection) 286
Aldostérone 158, 246
- antagonistes 162
Alendronate 312
Alfuzosine 90
Alkylants 294
Allergie 320
- et leucotriènes 95
- traitement 320
- types de réactions 72
Allopathie 76
Allopurinol 284, 310
Alloxanthine 310
Aloès 172
Alprénolol 95
Alprostadil 118
Aluminium
- hydroxyde 164
- sels astringents 176
- silicate 176
Amanita muscaria 238
Amantadine 186, 284
- effet antiparkinsonien 186
- effet virustatique 284
Ambroxol318
Amide (liaison) 34
Amidon
- comme excipient 8
- propriétés colloïdales 150
Amikacine 276, 278
Amiloride 162,163
Aminé biogène 114
p-Amino-benzoïque (acide) 270
7-Amino-céphalosporinique (acide) 248
Aminoglycosides 265, 274, 276
- passage à travers les membranes 26
p-Aminométhyl-benzoïque (acide) 146
6-Amino-pénicillanique (acide) 266,269
Aminopénicilline 268
Aminoquinuride 256
5-Amino-salicylique (acide) 270
p-Amino-salicylique (acide) 278
Amiodarone 136
Anutriptyline 228
Ammoniaque 168
Amorolfine 280
Amoxicilline 268
AMPc 66
Amphétamine 88
- et dépression 228
Amphiphilie 206
Amphotéricine B 280
Ampicilline 268
Ampoule 12
Amrinone 118
Anabolisants 250
Analgésiques 194
- antipyrétiques 194
- et asthme 196
Androgène 250
Androstérone 250
Anémie
- par carence en fer 138
- et cytostatiques 292
- hémolytique 70, 72
- mégaloblastique 138
- pernicieuse 138
Anesthésie locale 128, 202,206,318
- spinale 202, 216
Angine de poitrine 302
- prévention d'une crise 304
- traitement 304
Angiotensin Converting Enzyme, ACE
35,124
Angiotensinase A 35
Angiotensine 1 34, 124
Angiotensine II 35, 124
Angiotensinogène 124
Anhydrase carbonique (inhibiteurs de)
160
Aniline 301
Anions 58
Anophèles 290
Anorexigènes 88
Anse (diurétiques de) 20,156,160
Antagonistes 60
- allostériques 62
- compétitifs 60
- fonctionnels 60
Antagonistes calciques 20,118,122,128
- et angine de poitrine 302
- et hypertension 306
Anthracyclines 294
Anthranol 175
Anthrone 175
Anti-acides 164
- et tétracyclines 276
Anti-androgène 250
Anti-anémique 138

Index 357
Anti-angineux 304
Anti-arythmiques 134
- actions 134
- bloquant les canaux sodiques 134
Antibiotiques 264
- cytostatiques 292
- à spectre large 264
Anticholinergiques 186
Anticoagulants 144
- et grossesse 74
- oraux 144
Anticonvulsivants 188
Anticorps 72
Antidépresseurs 106
- comme co-analgésiques 192
- tricycliques 228,230
Antidiabétiques
- oraux 260
- sulfonylurés 260
Anti-diarrhéiques 176
Anti-émétiques 324
Anti-épileptiques 181, 188
- pendant la grossesse 74
Anti-helminthiques 288
Antihistaminiques 14, 106, lt6
Antihistaminiques H[ 116
- et allergie 320
- et rhume 318
- utilisation comme somnifères 220
- et vomissements 324
Antihistaminiques H, 116, 164
Anti-hypertenseurs 306
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
198,314
Anti-malariens 290
Anti-métabolites
- cytostatiques 292,294
- virustatiques 282, 284
Anti-mycotiques 280
Anti-parasitaires 288
Antiparkinsoniens 106, 181,186
Antipyrétiques 196, 318
Antiseptiques 286
Anti-sympathotoniques 96,128
Antithrombine III 146, 148
Anti-thrombotiques 146
Anxiolyse 224
- avec des neuroleptiques 234
Apofemtine 140
Apolipoprotéines 152
Apoptose 292
Appareil juxtaglomérulaire 124
Aprindine 136
Aprotinine 146
Arabinose 283
Arachidonique (acide) 194
Area postrema 324
Area Under Curve, AUC 46
Arécoline 103
Arihalonium lewinii 238
ARN, voir Ribonucléique (acide)
Artériosclérose et nicotine 112
Arthrite
- et allergie aux médicaments 72
- rhumatoïde 314
Arthus (réactions d') 72
Articaïne 206
Arythmies (traitement des) 134
Ascaris lumbricoides 288
Ascorbique (acide) 140
Astémizole 114
Asthme bronchique 322
- et p-bloquants 92
Aténolol 94
Atracurium 182
Atropa belladona 105
Atropine 70, 98, 104,300
- empoisonnement 106
Auranofîne 314
Aurothioglucose 314
Aurothiomalate 314
Autorégulation métabolique 302
Axolemme 204
Axoplasme 204
Azapropazone 199
Azathioprine 294, 296
- métabolisme 37
Azidothymidine 284
Azithromycine 274
Aziocilline 268
Azoles 280
B
B»,x 56
Bacitracine 265,268
Baclofène 180
Bactéricidie 264
Bamipine 114
Barbituriques 220
- et régulation thermique 200
Barrière(s)
- externes 22
- hémato-encéphalique 24,26
- placentaire 74
- vasculaires 24

358 Index
Bases puriques 292
Bateman (fonction de) 47
Bathmotrope 84
Béclométhasone 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Béfunolol 95
Bénazépri] 124
Bensérazide 186
Benzaikonium 287
Benzathine-pénicilline G 266
Benzatropine 106, 186
Benzbromarone 310
Benzène 36
Benzocaïne206,318
Benzodiazépines 224
- comme anti-épileptiques 188
- demi-vie d'élimination 227
- dépendance 226
- effets 224
- pharmacocinétique 226
- récepteurs 188,224
- comme somnifères 220
Benzopyrène 113
- métabolisme 36
Benzylpénicilline 266
Bétaxoloi 95
Bézafibrate 154
Bicouche membranaire 20
Bifonazol 280
Biguanides 260
Bile 32
Bilharziose 288
Biodisponibilité 42,46
Bipéridène 186,236
Biphosphonate et hypercalcémie 312
' Bisacodyl 172
- sulfatation 38
Bisoprolol 94
Blastocyste 75
Bléomycine 294
Blocage muqueux 140
ci-Bloquants 90, 118
- dans l'hypertension 307
P-Bloquants 92, 128,135
- et angine de poitrine 302
- cardiosélectifs 94
- différentes molécules 94
- effets indésirables 92
- effets thérapeutiques 92
- et hypertension 306
- propriétés pharmacocinétiques 94
- comme racémiques 62
- et stabilisation de membrane 94
- structure de base 94
Bopindolol 95
Bordure en brosse (cellules à) 22
Bowman (capsule de) 158
Bradycardie sinusale 135
Bradykinine 124
- et douleur 202
Bromazépam 227
Bromhexine318,319
Bromocriptine 114, 126,240
- et maladie de Parkinson 186
- structure 187
Bronches 14
- effet des prostaglandines 194
- structure de l'épithélium 22
Bronchodilatateurs 126
Brotizolam 227
- comme somnifère 222
Buchheim, Rudolf 3
Budésonide 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Bufoténine 238
Bumétanide 160
Bunitrolol 95
Buprénorphine 208
Buséréline 240, 241
Buspirone 116
Busulfan 292
Butizide 160
N-Butylscopolamine 104,107,126
Butyrophénone 234
Butyrylcholinestérase 100
C
Ça ATPase 128
Calcium
- carbonate de 164
- et coagulation sanguine 142
- complexants du 142
- - et hypercalcémie 262
- etostéoporose312
Caféine 320
- et troubles du sommeil 222
Calcifédiol 262, 263
Calcinose 262
Calcitonine 262
Calcitriol 262, 263
Calmoduline 84
CAM (concentration alvéolaire
moyenne) 227

Index 359
Camazépam 227
Campylobacter pylori 166
Canal
- calcique 20, 128,136
- potassique 136
- sodique 202
Canaux ioniques activés
par un ligand 64
Cancérogénicité 6
Candida 276, 280
Cannabis indica 238
Canrénone 162
Capréomycine 278
Capillaires (structure) 24
Capsule de Bowman 158
Captopril34, 118
Carazolol 95
Carbachol 102-104
Carbamate 102
Carbamazépine 188,189
Carbénicilline 268
Carbénoxolone 166
Carbidopa 186, 187
Carbimazol 244, 245
Carboxypénicilline 268
Carcinogène 292
Cardiosélectivité 94
Cardiostéroïde 130
Cartéoloi 95
Carvedilol 95
Cascara sagrada 172 .
Catécholamines 84, 86
Catéchol-0-méthyl transférase 82
Céfalexine 268, 269
Cefménoxime 268
Cefopérazone 268
Céfotaxime 268
Ceftazidime 268
Ceftriaxone 268
Celiprolol 95
Cellule pariétale 165
Cellulose 168
- acétate de 10
Centre d'asymétrie 62
Céphalosporinase 268
Céphalosporines 265,268
Certoparine 146
Cérulétide 178
Cestodes 288
17-Céto-stéroïdes250
Champignons (lutte contre les) 280
Charbon médicinal 176
Charges partielles 58
Chélatants 298
Chénodésoxycholique (acide) 178
Chimiotactisme 70
Chimiothérapie 264
Chlorambucil 292
Chloramphénicol 265, 274-276
Chlorhexidine 286
Chlore (perméabilité au) 224
Chlormadinone (acétate) 252
Chlorméthylphénol 287
Chloroforme 201
Chloroquine
- comme anti-malarien 290
- comme anti-rhumatismal 314
- structure 291
Chlorphénoxamine 114
Chlorpromazine 206, 228
- métabolisme 36
- structure 235
Chlorprothixène 236
Chlortalidone 160
Cholécalciférol 262, 263
Cholécystokinine 168, 172
Cholestérol 152
Choline 20
- comme précurseur de
l'acétylcholine 100
Choline acétyltransférase 100
Cholinestérase 100
- non spécifique 184
- sérique 184 . .
Chronotropie 82
Chylomicrons 152
Cilazapril 124 -
Cimétidinell5,164,i65
Cinétique plasmatique d'un
médicament 48
- durant une administration régulière
48
- surface sous la courbe/AUC 46
Ciprofloxacine 272
Cire 10
Cisapride 116
Cisplatine 294
Citrate 142
Claviceps purpurea 127
Clavulanique (acide) 268
Clearance 18, 22, 28, 44,48 .
Clemastil 114
Clemizol-penicilline G 266
Clindamycine 265, 274
Clinique (investigations) 6, 74
Clodronate et hypercalcémie 262

360 Index
Clofazimine 278, 279
Clofibrate 154
Clométhiazol 190
Clomifène 254
Clonazépam 272
Clonidine 96, 97
- et hypertension 306
Clostébol 250
Clostridium botulinum 180
Clostridium difficile 268
Clotiazépam 220
Clotrimazole 280, 281
Clozapine 236
Coagulation sanguine 138
- facteurs de 138,140
Co-analgésiques 192
Cocaïne 88, 89
Codéine 4, 210, 318
Colchicine310
- et goutte 310
Colchicum automnale 310
Colestipol 154
Colestyramine 130,154
Collagène 150
Colloïde 150 •
- et thyroïde 244
Complément 70
Complexes immuns
- et vasculitis 70
Compliance 50
Comprimés effervescents 8
COMT 80, 84
Conjugaison 38.
Constantes
- de dissociation à l'équilibre
56
- de vitesse 44
Constipation et laxatifs 168
Contraceptifs oraux 254
Contracture 131
Cortex surrénalien
- atrophie 248
- hormones 246
- insuffisance 248
Cortisol 246, 247
Cortisone (métabolisme) 36
Cotrimoxazole 270
- et diarrhée 176
Coumarine 142, 144
Couplage électromécanique 262
- coeur 128
- muscle 180
Crampes 188
Crèmes
- hydrophiles 16
- lipophiles 16
CRF 240, 248
Cromoglycate 320, 322
- et inhalation 14
Cross-over (études) 74
Curare 182
Cushing (syndrome de) 246
Cyanocobalamine 138
Cyanure, empoisonnement
et antidote 300
Cycle entéro-hépatiquë 38
Cyclofénil 254
Cyclooxygénase 148,194-198
- et inhibiteurs 198
Cyclophosphamide 294, 296
Cyclopropane 217
Cyclopyrrolone 220
Cyclosérine 278
Cyclosporine 296
Cyclothymie 228
Cyproheptadine 114
Cyprotérone (acétate) 252
Cytarabine 294
Cytochrome 32
Cytomégalovirus 284
Cytosine désaminase 280
Cytostatiques 292-294
- alkylants 292
- effets secondaires 296
- mécanismes d'action 292
- et vomissements 324
D
Daltéparine 146
Dantrolène 180
Dapsone 278, 279
Daunorubicine 294
DDT 102, 288
Découplage psychosomatique 228, 232
7-Déhydrocholestérol 262,263
Delirium alcoolique 190
Demi-vie 44
Dents (maux de) 197
Dépendance
- et benzodiazépines 226
- et opioïdes 208
- et sympathomimédques indirects
88
Dépolarisation d'une membrane 136
- et influx de calcium 137

Index 361
Dépression endogène 228
Dermatophytes 280
Désalkylation 36
Désamination 36
Desflurane216
Désinfection 286
Désintégration 10
Désipramine 230
Desmopressine 162
Desmosomes 22
Désogestrel 252
Désoxyribose 283
Désulfuration 36
Détergents 286
Dexaméthasone 246
Dexétimide
- énantiosélectivité 62
- structure 63
Dextran 150, 151
Diabète sucré de l'adulte (type II)
256
Diabètes insipidus 162
Diabètes mellitus 256
' - et P-bloquants 92
- et glucocorticoïdes 246
- insulinodépendant 256
Diacylgiycérol 66
2-4 Diaminopyridine 270
Diaphragme et pores endothéliaux 24
Diarrhée 176
Diastéréo-isomères 62
Diazépam 128, 226
Diazoxidell8
Diclofénac 198,314 '
Dicloxacilline 268
Didanosine 284
Diète
- et diabète 256
- et goutte 310
Diéthyléther214,215
Diéthylstilbestrol et grossesse 72
Diffusion
- barrière de 20
- et passage membranaire 26
Digitalis purpurea 130, 131
Digitoxine 132
- accumulation 50
- cycle entéro-hépatiquë 38
Digoxine 132
Dihydralazine 118
- et hypertension 306
Dihydroergotamine 126
- et hypotension 308
Dihydrofolate 270, 290
Dihydrofolate réductase 270, 290-294
Dihydropyridine 122
Dihydrotestostérone 250, 251
1,25 Dihydroxycholécalciférol 262
Dilatation bronchique et médicaments
122
Diltiazem 122
- et angine de poitrine 304
Dimenhydrinate 114
Dimercaprol 298
- structure 299
Dimercapto propane sulfonate,
structure 299
Diméthylaminophénol 300
Diméthylopolysiloxane 178
Diméticone 178
Dimétindène 114
Dinoprost 126
Dinoprostone 126
Diphenhydramine 324
- comme somnifère 220
- et vomissements 324
Diphénolméthane 172
Diphénoxylate 176 -
Dipôle 58
Disopyramide 136
Dispersion 12
Disse (espace de) 24, 32
Dissociation (constante de) 206
Distribution 18, 22,28,46
- volume de 44
Diurétiques 156, 160, 306
- effets secondaires 156
- indications 156
- osmotiques 158
- sulfonamides 160
- thiazidiques 160
Dobutamine 114
- racémique 62
Docetaxel 292
DOPA 97
DOPA-décarboxylase 96,186
- inhibiteurs 186
L-DOPA 24, 186, 187
- passage à travers les membranes 26
Dopage 88
Dopamine 82, 88, 186
- agonistes/antagonistes 114
- antagonistes et vomissements 324
- et maladie de Parkinson 186
- récepteurs 236
- — et neuroleptiques 234

362 Index
Dopamine [3-hydroxylase 82
Dorzolamide 158
Dose d'un médicament 2, 68
- et durée d'action 66
- d'entretien 50
- relation avec l'effet 52
Douleurs 192
- et prostaglandines 194
- viscérales 192
Double aveugle (étude) 74
Doxazosine 90
Doxorubicine 294
Doxycycline 276
Doxylamine 220
Dragée 8
Dromotrope 84
Dropéridol214,234
Dynorphine 208
Dyskinésie tardive et neuroleptiques 236
EE
600 36, 102, 103
E 605 36, 102
ECso 54
Éconazole 280
Écothiopate 102
Ectoparasites (traitements des) 288
Eczéma de contact 70
EDRF116, 120
EDTA 60, 142, 298
EEG
- et crise d'épilepsie 188
- et stades du sommeil 220
Eicosatétraénoïque (acide) 194
Eicosanoïdes 194
Élimination d'un médicament 46
- et accumulation 50
- fonction exponentielle 44
- hépatique 32, 38
- et molécules hydrophiles/lipophiles
42
- et protéines plasmatiques 30
-; rénale 40
Élimination présystémique 15, 18,42,
46
- et p-bloquants 94
- et estradiol 252
- et opioïdes 208
- et testostérone 250
Embryon 73
Emplâtre transdennique 12,16,18
Émulsion 8, 16
Énalapril 34, 124
Énantiomères 62
Encaïnide 136
Endocytose 26
Endoparasite (traitements) 288
Endoperoxydes cycliques 194
P-Endorphine 208
Endothélium
- barrière entre sang et tissus 24
- formation d'EDRP/NO 120
- formation de prostacyclines 148
- du glomérule 40
- types 24
Enflurane 216
Enképhalines 34, 192,208
Enoxacine 272
Énoxaparine 146
Entamoebia histolytica 272
Enterobius vemùcularis 288
Éphédrine 86, 87
Epilepsie 188
Épipodophyllotoxine 294
Épithélium
- bronchique et tabac 112
-; stratifié 22
Epoxy (formation de composés) 36
Ergocomine 126
Ergocristine 126
Ergocryptine 126
Ergométrine 126
Ergostérol 280
Ergot de seigle 126
Ergotamine et migraine 316
Ergotisme 126
Ergotoxines 126
Erythroblastes 138
Erythrocytes (agrégation) 148
Erythromycine 34, 265, 274
Érythropoïèse 138
Érythropoïétine 138
Esmolol 95
Espace
- endoneuronal 204
- extracellulaire 28
- interstitiel 28
- plasmatique 28
Estérase 34
Esters et hydrolyse 34
Estomac (action des prostaglandines)
194
Estradiol 252
- benzoate 253
- valérianate 253

Index 363
Estriol 252, 253
Estrone 252, 253
Étacrynique (acide) 160
Éthambutol 278
Éthanol
- désinfection 286
- élimination 44
- libération d'ADH 162
- régulation thermique 200
Éther(éthylique)216,217
Éthinylestradiol 252-254
Éthinyltestostérone 252, 253
Éthionamide 278
Éthistérone 252
Ethoforme 206
Éthosuximide 190
Ethyldésoxyuridine 286
Étidronique (acide) 312
Étiléfrine 86, 87
Étofibrate 154
Étomidate218
Etoposide 294
Étrétinate et grossesse 74
Étude(s)
- croisées 74
- préclinique 6
- randomisée 74
Eugénol287
Euthyréose 242
Expectorants 318
Expériences de liaison 56
F
Fab (fragments) 130
Facteur
- intrinsèque 138
- plaquettaire 142
Famotidine 166
Felbamate 188
Félodipine 122
Felypressine 162
Fenêtre thérapeutique 70
Fenfluramine 88
Fenotérol 84
- et allergie 320,322
Fentanyï 210
Fer
- carence en 138,140
- sulfate 140
Femtine 140
Fibres nerveuses et anesthésie locale
203
Fibrine 34, 143
Fibrinogène 143
Fibrinolyse 146
Fibrinolytiques 142, 146
- traitements 146
Fick (loi de) 44
Fièvre 200
- et prostaglandines 194
- et régulation thermique 200
Filtration glomérulaire 40,158
Finastéride 250
Flécaïnide 136
Flucloxacilline 268
Fluconazole 280
Flucytosine280,281
Fludrocortisone 246
Plumazénil 224
Flunarizine et migraines 316
Flunisolide et inhalation 14,248
Flunitrazépam 227
5-Fluorouracile 280, 294
Fluorures 312
Fluoxétine 116,230
Flupentixol 234, 236
Fluphénazine 234, 236
Flutamide 250
Fluticason (propionate) 248
Flutter auriculaire 134
Fluvastatine 154
Fluvoxamine 230
Flux ioniques et myocarde 136
Foie
- abats et vitamine D 262
- cycle entéro-hépatique 38
- et élimination des médicaments 32
- etiactulose 168
- réactions de conjugaison 38
- sinus hépatiques 32
- structure des capillaires 24
Folia sennae 172
Folinique (acide) 294
Folique (acide) 138,294
Fonction de Bateman 47
Fonction exponentielle 44
Fongicide/fongistatique 280
Formaldéhyde 286
Formes
- galéniques 8, 9
- racémiques 62
5-Formyl-tétrahydrofolate 294
Foscamet 282
Fosinopril 124
Fructose 151

364 Index
FSH 240, 250-254
Fumeur (toux du) 112
Furosémide 160
- et hypercalcémie 262
Fuseau (poison du) 292
- etcolchicine310
- et griséofulvine 280
G
GABA 180, 188
- antiépileptiques 188
- benzodiazépine 224
Gabapentine 188 -
Galien Claude 2
Gallamine 182
Gallopamil 122
Gamma-aminobutyrique (acide),
GABA 180, 188, 224
Ganciclovir 284
Ganglions 80, 108
- blocage et d-tubocurarine 182
Ganglioplégiques 108,128
Gastrine 164
Gaz hilarant 216
Gélatine 16, 150
Gemfibrozil 154
Gentamicine 274, 276 ,
Gestodène 252
GH220
Glandes
- endocrines 24
- surrénales 108
Glaucome 104, 158, 160
- à angle fermé 104
Glibenclamide 260 y
Globulines et liaison du calcium 262
B-Globulines et liaison
des médicaments 30
Glomérule 40, 158
Glomus carotidien 110
Glucocorticoïdes 246
- et allergie 320
- asthme bronchique 322
- crise de goutte 310
- hypercalcémie 262
- poly arthrite rhumatoïde 314
Glucose, formule 169
Glucose-6-phosphate-déshydrogénase
70
Glucuronidase 38
Glucuronidation 38
Glucuronique (acide) 39
Glucuronyltransférase 32,38
Glutamate 64, 188
Glutamine et reactions de conjugaison
38
Glutaraldéhyde 286
Glutathion 121,196
Glycérol 20
Glycine 180
- et réactions de conjugaison 38
Glycogénolyse 82
Glycosides cardiaques 20,130
- et hypotension 308
Glycyrrhizique (acide) 166
GMPc 120
GnRH 240, 250
Goitre et carence en iode 242
Gonadotropines 250,252, 254
Goséréline 240
Goudrons 113
Goutte (traitement) 310
- et diurétiques 160
Gouttes
- nasales 90, 318
- oculaires 8
Gradient 44
Grand mal (crise de) 188
Granisétron 116,324
Granulocytes 70
Granulocytopénie 70
GRH 240
GRIH 240
Grippe 196, 318
Griséofulvine 280
Grossesse
- et prise de médicaments 72
- et vomissements 324
Growth Hormone voir GH
GTP 121
Guanéthidine 96
Guanylate cyclase 120
Gynécomastie
- et cimétidine 166
- et spironolactone 162
Gyrase (inhibiteurs de) 265, 272
Gyrus post-centralis 192
H
H^ et sensation douloureuse 192
HVK^ATPase^
Hahnemann, Samuel 76
Hallucinogènes 238
Halofantrine 290

Index 365
Halogène (désinfectant) 286
Halopéridol 237, 325
- et vomissements 324
Halothane216
- et hépatite 216
- métabolisme 36
Haptène 70
Haschich 4, 238
HCG250
HDL 152
Helicobacter pylori 166
Helleborus niger 131
Helminthes 288
Hème 138
Hémodilution 148,150
Hémoglobine (synthèse) 138
Hémosidérose 140
Henle (anse) 160
. Héparine 142, 144
Hépatocytes 32
Héroïne 210
Herpès simplex 282
Herpès zoster 282
Hexachlorocyclohexane 288
Hexaméthonium 108
Hexobarbital 220
- comme somnifère 220
Hibernation artificielle 236
His (faisceau) 135
Histamine 114, 320
- et allergie aux médicaments 70
- et antihistaminiques 114 '•"•
- et douleur 192
- libération et d-tubocurarine 182
- métabolisme 36
- sous-types de récepteurs 114
HIV 284
HMG CoA réductase 152
- inhibiteurs 154
Hohenheim Theophrastus von 2
Homéopathie 74
Homogénéisation 56
Honnone(s)
- antidiurétiques 162
- hypophysaires 240
- hypothalamiques 240
- lutéinisante 240
- sexuelles 250
- somatotropes 240
- thyréotrope 240,242
- thyroïdienne 242
5-HT/sérotonine 114
Hydrochloromiazide 160,161
Hydrocortisone 246
Hydrogel 16
Hydrolyse 34
Hydromorphone 208
Hydrophilie 16,42
- et élimination 42
Hydrophobie et liaison aux protéines
30
Hydroxyapatite 312
25-Hydroxycholécalciférol 263
Hydroxycobalamine 138
- et empoisonnement par le cyanure
300
Hydroxycoumarine 144
Hydroxyéthylamidon 150,151
Hydroxylases 32 .
Hydroxyméthyl glutaryl coenzyme
A réductase 152
Hydroxyprogestérone 252
Hydroxytryptamme/5 HT 114
Hypercalcémie 262
Hyperglycémie 238
Hyperkaliémie (après succinylcholine)
184
Hyperlipoprotéinémie 152
Hypersensibilité 68
Hypertension 306
Hyperthermie
- et empoisonnement atropinique 106
- maligne 180
Hyperthyréose 242
Hyperuricémie 310
Hypnotiques 220
Hypoglycémie 258
Hypokaliémie
- et diurétiques 160
- et laxatifs 62
- et syndrome de Cushing 246
Hypolipidémiants 152
Hypotension 308
Hypothyréose 242
Hypoxanthine310
1
Ibuprofène 198
Idoxuridine 282
Ifosfamide 294
Iloprostll8
Imidazole (dérivés) 280
Imidazopyridine 220 '
Imipramine 206, 228-229,230-231
Immunogène 70

366 Index
Immunosuppresseurs 292
- et polyarthrite rhumatoïde 314
Indométacine 198
Induction enzymatique 32, 50,60
- et antiépileptiques 188
- et rifampicine 278
Influenza virus 282
Inhalation 14, 214
- et anesthésiques 14, 200
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
118, 132
- dans l'hypertension 306
Inositol triphosphate 64
Inotrope 84
Insecticide 102, 266, 288
Insuffisance rénale 156
Insuline (origine, récepteurs) 256
Interactions
- dipôle-dipôle 58
- électrostatiques 58
- hydrophobes 58
- ion-dipôle 58
Interféron (IFN) a, (i, -y 282
Intemeurone 180
Inuline 28
Iode
- carence 242
- prophylaxie par les sels 242
- teinture 288 131 Iode 242
lodure de potassium 242
Ipratropium 104, 126,320, 322
- et allergie 320 *
Isoconazole 280
Isofurane 216
Isoniazide 278
Isonicotinique (acide) 278,279
Isopropanol 286
Isoprotérénol 86
- et inhalation 14
- structure 95
Isosorbide (dinitrate) 120
- et angine de poitrine 304
Isotrétinoïne et grossesse 74
Isoxazolyl-pénicilline 268
Isradipine 122
Itraconazole 280
K
Kd56
Kanamycine 274
Kaolin 176
Kératine 280
Kétamine218
Kétoconazole 280
Kétotifène 114
Kininase II 124
L
P-Lactamase 268
P-Lactame (cycle) 266
Lactique (acide) 287
Lactose 168
Lactulose 160
Lait
- formation et sécrétion 241
- passage des médicaments dans le 72
Lamotrigine 188
Langendorff (préparation de) 128
Langerhans (îlots de) 256
Lansoprazole 166
Laxatifs 168-175
LDL 152
Lécithines 20, 21
Lèpre (traitement) 278
Leu-enképhaline 208
Leuconostoc mesenteroides 151
Leucotriènes 194, 246, 314
Leucovirine 294
Leuproréline 240
Lévétimide (énantiosélectivité) 62,63
Lévomépromazine et vomissements 324
Lévométhadone212
Leydig (cellules de) 250
LH 240,250,252
Liaison(s)
- amides 34
- covalente 58
- différents types 58
Libération
- pulsatile 241
- des substances 9
Lidocaïne 134,206
- métabolisme 36
Ligand 56
Lin 168
Lincomycine 274
Lindane 288, 289
Lipocortine 246
Lipolyse 84
Lipooxygénase 194
Lipophilie 16,42
- et élimination 42
- et passage à travers les membranes 26

Index 367
Lipoprotéines 152
P-Lipotropine 209
Lisinopril 124
Lisuride 186
Lithium
- et manie 232
- et thyréotoxicose 244
Lomustine 294
Lopéramide 176,210
Loratidine 114
Lorazépam 227
Lorcaïnide 136
Lormétazépam 227
- comme somnifère 220
Lovastatine 154
Low Density Lipoproteins 152
LSD 126
Lugol (solution) 244
Lymphocytes 70
Lymphokines 70
Lynestrénol 252
Lypressine 162
Lysergique (acide) 126
Lysosomes 26
M
Macrolide 274
Macromolécules
- distribution dans l'organisme 28
- et passage endothélial 24
- propriétés colloïdales 150
Macrophages 140
Magnésium
- empoisonnement par 164
- hydroxyde 164
- stéarate 16
- sulfate 168
- et transmission neuro-musculaire
180
Mal de mer 106,324
Maladie de Basedow 244
Maladie de Parkinson 186
Maladie sérique 72
Malaria 290
Manie (traitement) 232
Mannitol
- action diurétique 158,
- action laxative 168, 169
MAO 86, 88
- B 186
- inhibiteurs 88, 186,230
Maprotiline 230
Marijuana 4, 238
Masse (loi d'action) 56
Mastocytes 72, 114, 320
Maux de tête 197,316
Mazindol 88
Mébendazole 288,289
Méclozine 114
- et vomissements 324
Médicaments
- allergie aux 70
- biotransformation (réactions de
phases I et II) 32, 34, 38
- cinétique plasmatique 48
- courbes de liaison 56
- découverte 4
- développement 6
- et dilatation bronchique 126
- dose et durée d'action 66
- dose d'entretien 50
- effets secondaires 68
- effets sur des organes isolés 54
- élimination 32
- étude clinique (phases 1 à 4) 6
- étude prospective 76
- formes galéniques 8
- interactions 32
- liaison maximale/B,,,,, 56
- liaison aux protéines plasmatiques 30
- et malformations 74
- mise sur le marché 6
- relation dose-effet 52
Médroxyprogestérone (acétate) 252
Méfloquine 290
Melphalan 294
Membrane
- étude de liaison 56
- passage à travers 26
- potentiel de 137
- protéines intégrales 20
- stabilisation 136
Membrane basale 24
- et glomérules 40
Ménadione (vitamine K,) 144
Menstruations et effet
des prostaglandines 194
Mépéridine210
Mépivacaïne 207
6-Mercaptopurine 294
Mérozoïtes 290
Mésalazine 270
Mescaline 116, 238
MESNA 294
Mestérolone 250

368 Index
Mestranol 252, 254
Met-enképhaline 208
Métabolisme 32
- et liaison aux protéines
plasmatiques 30
Métabolite 34
Métamizol 196, 200
Metamphétamine 86, 88
Métaux
- alcalins 232
- lourds 113, 298
Metendone 250
Météorisme 178
Metformine 260
Méthadone 212
- et accumulation 50
Méthimazol 245
Méthohexital218
Méthotrexate 138, 294, 296, 314
Méthoxyflurane 216
N-méthyl-D-aspartique (acide)
NMDA 188, 218
Méthylation 36
Méthylcellulose 16
Méthyldigoxine 132
Méthyl-DOPA 96, 114
- et hypertension 306
- structure 97
Méthyldopamine 96
Méthylergométrine 126
Méthyltestostérone 250, 251
Méthylxanthine 320
Méthysergide 114, 126
- et migraine 316
Métipranol 95
Métoclopramide 114
- et migraine 316
- et vomissements 324, 325
Métoprolol 94
- et migraine 316
Métronidazole 272
Mexilétine 135
Meziocilline 268
Miansérine 230
Miconazole 280
Microcirculation 148
Midazolam218,226
Migraine (traitement) 316
Milrinone 132
Minéralocorticoïdes 246
- et hypotension 308
Minipilule 254
Minocycline 276
Minoxidil 118
- et hypertension 306
Misoprostol 166
Moclobémide 88, 230
Molsidomine 120
- et angine de poitrine 304
Monoamine oxydase 82
Monooxygénase 36
Morphine 4, 208
- hypersensibilité 68
- test de hérissement de la queue 52
Mucolytique 288
Mucus bronchique et expectorants 318
Multiplication virale 282
Muqueuse (structure de l'épithélium) 22
Muréine 266
Muscarine 98
Muscimol 238
Mutagénicité 6
Mycobactéries (traitements) 278
Mycophénolate-mofétil 296
Mycose 280
- locale 280
- systémique 280
Mydriase 104
Myorelaxants 182
- et anesthésie 216
- dépolarisants 184
- non dépolarisants 182
Myotonolyse 224
Myotonolytiques 180
N
NA voir Noradrenaline
Na-, K-, Cl, cotransport 160
Na-citrate et hypercalcémie 262
Na (canal) 20, 136, 184,202
- inactivation 174
- Moqueurs 130, 134,202
Na/Ca (échange) 130, 132
Na-EDTA et hypercalcémie 262
Na (influx) 137
Na/glucose (cotransport) 20
Na-K-ATPase 20, 130
Naftifme 280
Nalbuphine210
Nalidixique (acide) 272
Naloxone208,212
Naltrexone212
Nandrolone 250
Naphazoline 84, 90
- et allergie 320

Index 369
Naproxène 198
Narcéine 4
Narcose 214
Narcotiques 214
Naunyn, Bemhard 3
Nédocromil 114,320
Nématodes 288
Néomycine 276
- pommade 16
Néostigmine 102
- et plaque motrice 182
Néphrite et allergie aux médicaments
72
Néphron 158
Nerf
- facial 105
- glossopharyngé 105
- oculomoteur 105
- vague 105
Nétilmicine 276
Neurohypophyse 240
Neuroleptiques 114, 234
- analgésie 214
- régulation thermique 200
- vomissements 324
Neurones (pré- post-ganglionnaires) 82
Neutropénie et cytostatiques 292
Névrite et allergie aux médicaments 72
Nicardipine 122
Nicotiana tabacum 112
Nicotine 98, 108
- effet ganglionnaire 108
- et fumée du tabac 112
- et libération d'ADH 162
- modification des fonctions
physiologiques 110
- récepteurs 98, 108
- structure 111
Nicotinique (acide) 154
Nifédipine 122
- et angine de poitrine 304
- et hypertension 306
- structure 123
Nimodipine 122
Nisoldipine 122
Nitrates 20, 116,118,122
- et angine de poitrine 304
- organiques 120
- tolérance 120
Nitrazépam 227
- métabolisme 36
- et somnifères 220, 224
- structure 226
Nitrendipine 122
Nitroglycérine/trinitrine 120, 304
Nitro-imidazole 265, 272
Nitroprussiate de sodium 118, 120
- et hypertension 306
Nitrosamine 113
Nitrostigmine 102
Niveau plasmatique 46
N0100,120
N,0, gaz hilarant 216
Nocicepteurs 192
Noeud atrio-ventriculaire 135
Noradrenaline 82, 83
- et anesthésiques locaux 204
- et antidépresseurs 228
- métabolisme 36
- récepteurs et neuroleptiques 234
- structure 85
Nordiazépam 226, 227
Noréthistérone 252
Norfloxacine 272
Noscapine4,210,318
Nutrition parentérale 12
Nystatine 280
0
Obidoxime 300
Occlusion 16
Octréotide 240
Ocytocine 126,240
OEstrogènes 252, 254
- antagonistes 254
- conjugués 252
- et ostéoporose 312
- préparations contenant des 252
Ofloxacine 272, 273
Oméprazole 166
Opioïdes 192, 208
- et diarrhées 176
- endogènes 208
Opium 212
- alcaloïdes 4, 208
- teinture 4, 176
Or (sels d') 314
Orciprénaline 86, 87
Organophosphores 102
Ornipressine 162, 163
Osmodiurétiques 156,158
Ostéoblastes312
Ostéoclaste 262
Ostéomalacie 262
Ostéoporose 312

370 Index
Ovocyte (maturation) 241
Ovulation 252,254
Ovule vaginal 12
Oxacilline 268, 269
Oxalate 142
Oxatomide 114
Oxazépam 226, 227
Oxiconazol 280
Oxydants (rôle désinfectant) 286
Oxydase à fonction mixte 32
Oxydation (reaction) 32, 36
Oxymétazoline et allergie 320
Oxypurinol 310
P
P 450 32
Paclitaxel 292
Pamidronate312
p-Amino-benzoïque (acide) 146
Pancréas 256
- structure des capillaires 24
Pancréatozymine 172, 178
Pancuronium 182
Pantoprazole 166
Papavérine 4, 208
Paracelse 2, 68
Paracétamol 196,200
- empoisonnement 196
- métabolisme 36
- et migraine 316
- et refroidissement 318
Paraffine 16, 172
Paralysie respiratoire 182
Paraoxon 36, 102, 103
Parasympathique 98,128
- effets 105
- récepteurs 104
Parasympatholytiques 104,128, 132
- effets hallucinogènes 238
- et hypotension 308
- et maladie de Parkinson 186
- et régulation thermique 200
- et rhume 318
- et vomissements 324
Parasympathomimétiques 102,104,
128
- directs/indirects 102
Parathion 102
- métabolisme 36
Parathormone 262
Parkinson (maladie de) 186
Paromomycine 276
Paroi cellulaire (inhibiteurs
de synthèse) 266
Paroxétine 230
Pavot 4
Peau
- dermatologie 16
- structure de l'épithélium 22
Pectine 176
Penbutolol 94
Pénétration des virus 282
Pénicillamine 314, 315
Pénicilline (allergie à la) 72
Pénicilline G 72, 266, 267
Pénicilline V 268, 269
Pénicillinase 268
- inhibiteurs 268
Pentazocine 204, 208
- effet somnifère 211
Pentétate 292
Pentobarbital 221
Pentoxifylline 148
Peptidases 34
Peptidyltransférase 274
Perchlorate 244
Pergolide 186
Périndopril124
Périneurium 204
Période réfractaire 136
Péristaltisme
- et anti-diarrhéiques 176
- et laxatifs 168
Peroxydase (thyroïde) 244
Peroxydes 286
Péthidine 126, 208
Petit mal (crise) 188
Peyotl 238
PGË2 126
PGFzd 126
Phagolysosomes 26
Pharmacocinétique 6,44,48
- fonction de Bateman 48
Pharmacodynamie 4
Pharmacogénétique 68
Phase I, réactions de 32, 34
Phase II, reactions de 32, 34,38
Phénacétine (métabolisme) 36
Phencyclidine 238
Phéniramine 114
Phénobarbital 188
- et cellule hépatique 33
- métabolisme 36
Phénol 286
Phénolphtaléine 172

Index 371
Phénothiazine 234
Phénoxybenzamine 90
Phénoxyméthylpénicilline 268
Phenprocoumone 145
- accumulation 50
Phentolamine 90
- et hypertension 306
Phénylbutazone et crise de goutte 310
Phénylmercure borate 287
Phénylphénol 287
Phénytoïne
- propriétés anti-arythmiques 136
- propriétés anti-épileptiques 188
Phosphate (excrétion) 260
Phosphatidylcholine 20, 21
Phospatidylinositol 20
Phosphatidylsérine 20
Phosphodiestérases 66
- inhibiteurs 20, 66, 128,132, 320
Phosphokinase 84
Phospholipase A, 194, 246
Phospholipase C 66
Phospholipides 142, 152, 194
- et coagulation sanguine 142
- et double membrane 20, 21
- et lipoprotéines 152
- rôle de barrière 22
Phosphorique (acide) 20
Physostigmine 102, 103
Phytoménadione (vit. K,) 144
Pilocarpine 102, 104
Pilule
|/ - anticonceptionnelle 254
- séquentielle 254
- simultanée 254
Pindolol 94, 95
Pipécuronium 182
Pipéracilline 268
Pirenzépine 104, 164
Pirétanide 160
Piroxicam 198
- et polyarthrite rhumatoïde 314
Pizotifène et migraine 316
pK 40,206
Placebo (étude contrôlée contre) 76
Placenta 126
Plaque motrice 100, 186
Plaquettes sanguines (thrombocytes) 142
Plasma (substituts) 150
Plasmine 146
Plasminogène (activateur) 146
Plasmodium 290
Plathelminthes 288
Plicamycine et hypercalcémie 262
Poison 2, 70
Polarité 58
- et solubilité 42
Polonium (iodure) 244
Polyarthrite rhumatoïde 314
Polydocanol206
Polyènes (antibiotiques) 280
Polyéthylène glycol 16
Polyglutamine (et acide folique) 138
Polymyxine 264
Polypeptides (antibiotiques) 264
Polyvinyï pyn-olidone-iode 286
Pores protéiques 136
Post-charge 302
Potassium
- ions et douleur 192
- permanganate 286
Potentiel d'action 136
- et coeur 128, 134
- et muscle squelettique 180
Potentiation (homéopathie) 76
Poumon et métabolisme
des médicaments 42
Poux (traitement contre) 288
Pravastatine 154
Prazépam 227
Praziquantel 288
Prazosine 90
- et hypertension 306
Prednisolone 246, 247
- métabolisme 36
Pregnandiol 253
Pression artérielle 306
Pression intra-oculaire 104
Pression orthostatique et régulation 308
PRH 240
PRIH 240
Prilocaïne 206, 207
- métabolisme 34
Primaquine 288, 290
Primidone 189, 190
Probénécide310
- et élimination de la pénicilline 266
Procaïnamide 134
Procaïne 134, 135,206
- métabolisme 34
Procaïne-pénicilline G 266
Prodynorphine 208
Proenképhaline 208
Progestérone 241, 252,253
Proguanil 290
Prolactine 240

372 Index
Prométhazine 114
- spécificité d'action 70
Pro-opiomélanocortine 208
Propafénone 136
Propofol218
Propranolol 94
- énantiosélectivité 62
- métabolisme 36
- et migraine 316
Propylthio-uracile 245
Propyphénazone 196
Prostacycline 116, 148,194
Prostaglandines 20, 192-196,246, 314
- effets biologiques 194
- inhibiteurs de synthèse 314
- nomenclature 194
- et régulation thermique 198
- et ulcères 166
Prostate (carcinome) 240,250
Protamine 60
- et héparine 146
- et insuline 256
Protéases 142
Protéines
- inhibiteurs de synthèse 274
- synthèse 274
Protéines G 64
- récepteurs couplés aux 64
Protéine kinase
- A 66
- C66
Protéines plasmatiques
- et élimination des substances 30
- propriétés colloïdales 150
Prothrombine 143, 144
Protonation et élimination rénale 40
Protozoaires 288
Pseudo-allergie 196
Pseudo-cholinestérase 184
Psilocine 238
Psilocybine 238
Psychisme (médicaments du) 224
Psychomimétiques 238
Psychose 228
Puces (traitement contre) 288
Pupille (dilatation) 104
Purine 270
Purkinje (fibres de) 135
Pyrazinamide 278
Pyrazolidine et dérivés 196
Pyridine méthanol 154
Pyridostigmine 102
Pyridoxine 278
Pyridylcarbinol 154
Pyriméthamine 290
Pyrogène 12, 200
Pyrophosphate 312
Q
Quinalapril 124
Quinidine 136
- structure spatiale 62
Quinine 62, 290
Quinolone 272
R
Rachitisme 262
Ramipril 124
Ranitidine 165, 166
Ranvier (noeud de) 204
Rauwolfia 96
Réactions
- anaphylactiques 72
- cytotoxiques 70
- du métabolisme 34
Récepteurs 58, 60
- études de liaison 56
- mécanismes de transduction 64
..- spécificité 69
Récepteurs adrénergiques 82
- a pré- post-synaptiques 90,96
- sous-types 84
Récepteurs a
- post-synaptiques 96
- pré-synaptiques 82
- et transduction des signaux 66
Récepteurs p 84
Récepteurs cholinergiques 100
- M, 104
- M; 104
- muscariniques 98, 100,104
Récepteurs GABÂA 64, 180, 224
Récepteurs GABAe 180
5a-Réductase 250
Réduction 36
Refroidissement (traitement) 318
Règle d'équivalence 76
Réglisse 166
Rein
- circulation et action
des prostaglandines 194
- diurétiques 156
- élimination des médicaments 40
- structure du glomérule 40

Index 373
REM (sommeil) 220
Rémanence 286
Rénine-angiotensine-aldostérone
(système) 118, 156
Repolarisation 136
Réserpine 96, 97, 114
- et hypertension 306
Résistance des bactéries 264
Retard (produit) 10
Réticulum endoplasmique 32
Réticulum sarcoplasmique
- et coeur 128
- et muscle squelettique 180
Reverse T, 245
Reviparine 146
Rhodanide synthétase 300
Rhubarbe 164, 166
Rhume 318
Ribonucléique (acide), ARN 272,274,
282,294
Ricin (huile) 172, 173
Ricinoléique (acide) 172
Ricinus communis 173
Rifabutine 272
Rifampicine 265, 272,278
Rocuronium 182
Roxithromycine 274
S
Salazosulfapyridine 270
Salbutamol 84, 86
- et allergie 320
Salicylique (acide) 199
- glucuronidation 38
- liaison aux protéines 30
- structure 35
Salmeterol 322
Saliurétiques voir Diurétiques
Saquinavir 284
Schistosomes 288
Schizontes 290
Schizophrénie (traitement) 234
Schlemm (canal de) 105
Schmiedeberg, Oswald 3
Scopolamine 106
- effet hallucinogène 238
- et vomissements 324
Sécrétion active 40
Seigle (alcaloïdes de l'ergot) 126
Sélégiline 186
Sels métalliques 176
Serine 20
Sérotonine 116
- et antidépresseurs 228
- et douleur 192
- et hallucinogènes 238
Sevrage 240
- et prise de médicaments 72
SIDA 282
Signaux (transduction des) 66
Silice 16
Similitude (principe de) 76
Simvastatine 154
Sirop 8
Site
- d'action cellulaire 20
- d'administration d'un médicament 18
- de liaison 56
P-Sitostérol 154
Slow reacting substance of
anaphylaxis, SRS-A 194
SNC (système nerveux central)
- et structure des capillaires 24
Sodium (Na)
- carbonate acide, antiacide 164
- hypochlorite 286
_- picosulfate 168, 171
- sulfate 168
- thiosulfate 120
••"- urate 310
Somatomédine 241
Somatostatine 240
Sommeil
- altérations 222
- paradoxal 220
- préparation au 222
- seuil 222
- stades 220
Somnifères 220
- dépendance 220
Sorbitol
- action diurétique 158
- action laxative 168
Sotalol 95
Spasme coronaire 302
Spasmolyse 126
Spécificité d'organe
et effets secondaires
des médicaments 58,70,71
Spectre large/étroit et antibiotiques 264
Spiramycine 274
Spironolactone 162
Sporozoïtes 290
Stanozolol 250
Staphylocoques 268

374 index
Status epilepticus 188
Stérilisation 286
Stéroïdes
- et diabète 246
- et transduction des signaux 66, voir
aussi Aldostérone, Androgènes,
Glucocorticoïdes, OEstrogènes,
Progestogènes
STH 240
Streptocoques 147
Streptokinase 146
Streptomyces 272, 274,281
Streptomyces griseus 139
Streptomycine 274, 278
g-Strophantine 132, 133
Strychnine 180
Substances psychédéliques 238
Substantia nigra 186
Succinylcholine 184
Sucralfate 166, 167
Sucre sanguin 258
Suggestion (force de) 76
Sulfacarbamide 271
Sulfadoxine 290
Sulfalène271
Sulfaméthoxazole 270
Sulfapyridine270,271
Sulfasalazine 270
Sulfate de calcium 8
Sulfate et conjugaison 38
Sulfisoxazole271
Sulfones 278
Sulfonamides 265, 270
- et antidiabétiques oraux 260
- liaison aux protéines 30
Sulfotransférase 38
Sulfoxide 36
Sulfurique (acide) 39
Sulprostone 126
Sumatriptan 116
Suppositoires 12
Surdosage 70
Suspension 8, 16
Suxaméthonium 184
Sympathectomie pharmacologique 96
a-Sympatholytiques 90
P-Sympatholytiques, P-bloquants 92
Sympathomimétiques 128, 222
- et allergie 320
- directs 84-88
- indirects 84-88
- relation structure activité 86
a-Sympathomimétiques 84
- et hypertension 306
- et rhume 318
P-Sympathomimétiques 84,118
p2-Sympathomimétiques 126
Synapse
- adrénergique 82
- cholinergique 100
Synergie 60
Syncythiotrophoblaste 74
Système nerveux
- autonome 80
- somatique 80
- végétatif 80
Système réticulo-endothélial 140
Système sympathique 80, 128
- conséquences d'une activation 80
- et régulation thermique 200
- structure 82
- transmetteur 82
- types de récepteur 84
TÏ
3 (triodothyronine) 242
Ï4 (thyroxine) 242
Tabac et épithélium bronchique 112
Tachycardie sinusale 135
Tachyphylaxie 88
Tacrine 102
Tacrolimus 296
Talinolol 95
Talc 16
Tawara (réseau) 135
Tazobactam 268
Teinture 4
Témazépam 227
- action somnifère 220
Téniposide 294
Tensio-actifs (désinfectants) 286
Tératogénicité 6,74,292
Térazosine 90
Terbutaline 84
- et allergie 320
Terfénadine 114
Tertatolol 95
Testostérone 250, 251
- undécanoate 34
Tête polaire 20
Tétracaïne 206
Tétracyclines 265, 274, 276
- et grossesse 74
Tétraéthylammonium 108
Tétrahydrocannabinol 238

Index 375.
Tétrahydrofolique (acide) 138,294
- inhibiteurs de synthèse 271
- structure 250, 270
Tétryzoline 84, 90
- et allergie 320
Thalamus 193
Thalidomide 74
Thallium 294, 300
Thé 176, 320
Théine 176, 320
Théophylline 118,126,222, 320
Thermorégulation 200
Thiamazol 245
Thiazides 160
- et hypertension 306
Thiocyanate 300
Thiopental218
Thiothepa 294
Thiourée 244
Thioxanthène 236
Thrombine 143, 146
Thrombocytes 142
- inhibiteurs de l'agrégation 148
Thrombocytopénie et médicaments 72
Thrombokinase tissulaire 142
Thrombopénie et cytostatiques 292
Thrombose 142
Thromboxane A; 148
Thymérétiques 228
Thymidine 282
Thymidine kinase 282,283
Thymine 282
Thymol 287
Thymoleptique 228
Thyréoglobuline 244
Thyréostatique 244
Thyrothricine 244
Thyroxine 242, 243
Thyroxine binding globulin, TBG 30
Tiagabine 188
Ticarcilline 268
Ticlopidine 148
Tight junction 22
Timolol 94
Tinidazole 272
Tinzaparine 146
Titane (oxyde) 16
Tobramycine 275,276
Tocaïnide 136
Tocolyse 84, 126
Tolbutamide 260, 261
Tolérance 210
Tolonium (chlorure de) 300
Toluidine 35
Topoisomérase n 272, 294
Tout ou rien (principe du) et effets des
médicaments 52
Toux 318
Toxicité 6
Toxicologie 6
Toxine
- botulinique 180
- tétanique 180
tPA (tissue plasndwgen activator) 146
Traduction 274
Traitement palliatif 292
Tramadol 208
Trandolapril 124
Tranexamique (acide) 146, 147
Transcobalamine 138
Transcortine 30
Transcriptase inverse 282,284
Transcription 272
Transferrine 30, 140
Transmetteurs (seconds messagers)
20,66
Transmission neuromusculaire 180
Transpeptidase 266, 268
Transport
- énantiosélectivité 62
- à travers les membranes 26
- mucociliaire 14
- - et fumée du tabac 112
- protéine de 20
- systèmes de et rein 40
- vésiculaire 26
Tranylcypromine 88,230
Trématodes 288
TRH 240, 242
Triamcinolone 246, 247
Triamtérène 162
Triazolam 227
- action somnifère 220, 222
- structure 221
Trichinella spiralis 288
Trichlorméthiazide 160
Trichomonas vaginalis 272
Triflupromazine 234
- structure 237
Trifluridine 283
Triglycérides 152
Triiodothyronine (t,) 242,243
Trimétaphan 98,108
Triméthoprime 265, 270
Triptoreline 240
Tropicamide 104

376 Index
Tropisétron 116,324
TSH 240, 242
Tuberculose et traitement 278
d-Tubocurarine 98, 182
Tubule
- distal 158
- trans verse 128
Tyrosine 82, 97, 242
Tyrosine kinase 64
Tyrothricine 244, 264
U
Ulcère gastrique (traitement) 164,166
Uracile281
Uricosurique 310
Urine primitive 158
Urique (acide) 160,310
Urokinase 146
Ursodésoxycholique (acide) 178
Urticaire 72
Utérus, action des prostaglandines 194
V
Valproïque (acide) 188,189
Vancomycine 265, 268
Van der Waals (liaisons) 58
Vanylmandélique (acide) 82
Varicosité 82
Vasculitis 72
Vaseline 16
Vasoconstricteur et anesthésie
locale 204
Vasodilatateurs 118
Vasopressine 162, 163
- et anesthésie locale 206
Vécuronium 182
Veine porte et hypophyse 240
Vérapamil 122
- et angine de poitrine 304
- anti-arythmique 134,136
- et hypertension 306
Vers
- plats 288
- ronds 288
Very low density lipoproteins, VLDL
152
Vésicule biliaire 32
Vidarabine 282, 283
Vigabatrine 188
Vinblastine 292
Vinca rosea 292
Vincristine 292
Viomycine 278
Virus (lutte contre) 282
Virustatiques282,318
Vitamine A (acide rétinoïque)
et grossesse 74
Vitamine
- B,,278
- B,2138,139
- - carence 138
- C140
- D 262, 263
- K 144
- - et céphalosporines 268
- K, 144, 145
- K; 144,145
- K:3 144, 145
Voie
- buccale 18
- intramusculaire 18
- intraveineuse 18
- perlinguale 18
- rectale 18
- sous-cutanée 18
Volume sanguin 28
Vomissement (centre du) 324
W
Warfarine 145
Wepfer, Johann Jakob 3
X
Xanthine 310
- nicotinate 154
Xanthine oxydase 310
Xylométazoline 84, 90
Z
Zidovudine/AZT 284
Zinc
- et insuline 256
- oxyde 16
Zollinger-Ellison (syndrome de) 166
Zolpidem 220
Zonula occludens 22, 24
Zopiclone 220


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#Posté le jeudi 18 décembre 2008 07:44

Les différents systèmes d'écriture amazighe



L'alphabet amazighe a subi des modifications et des variations inévitables depuis son origine jusqu'à nos jours. Du libyque jusqu'au néo-tifinagh en passant par le tifinagh saharien et les tifinagh touarègues, nous retraçons ci-dessous les aspects les plus importants de chacune de ces étapes.
Le Libyque

*
Il y a deux formes du libyque, l'oriental et l'occidental ;
*
La forme occidentale a été utilisée le long de la côte méditérrannéenne de la Kabylie jusqu'au Maroc et aux Îles Canaries. La forme orientale a été utilisée dans le Constantinois, en Aurès et en Tunisie ;
*
Seule la forme orientale a été déchiffrée grâce notamment à l'existence d'importantes inscriptions bilingues punico-libyques. Ce déchiffrement a permis de déterminer la valeur de 22 signes sur 24 ;
*
Selon Février (1964-65), la forme occidentale serait plus primitive, la forme orientale étant influencée par l'écriture punique ;
* L'alphabet libyque est strictement consonantique
* La gémination n'était pas notée ;
* La forme occidentale comporte 13 lettres supplémentaires ;
* Les inscriptions sont souvent des dédicaces ou epitaphes. La plupart sont brèves ;
* Le sens de l'écriture n'est pas fixé (mais c'est plus souvent verticalement de bas en haut). Chaque ligne constitue un mot phonétique ou un sens complet ;
* Une minorité de lettres permettaient de déterminer le début de la ligne. Ces lettres sont appelées lettres directrices ou signes directeurs ;
*
Une hypothèse a été avancée que certaines lettres seraient secondaires par rapport à d'autres.

Le tifinagh saharien

*
Il est aussi appelé libyco-berbère ou touarègue ancien ;
*
Il contient des signes supplémentaires ;
* Un trait vertical pour noter la voyelle finale /a/ ;
* Il est utilisé pour transcrire le tourègue ancien mais ces inscriptions sont incomprises ;
* L'âge des inscriptions les plus récentes est peut-être de quelques 200 ans ;
* Les modalités du passage entre le libyque et le tifinagh saharien sont inconnues. Le tifinagh saharien était-il contemporain des formes libyques ? Doit-on le comaper au libyque accidental ou oriental ? A quelle période correspond l'utilisation de cet alphabet, avant l'arrivée des Arabes, juste après ou longtemps après ? Ces questions demeurent sans réponse pour l'instant.
* La valeur des signes du tifinagh saharien nous est transmise par P. de Foucauld.

Pour en savoir plus sur le tifinagh saharien, voir Théodore Monod - 1932. L'Adrar Ahnet pp. 135-139. et Maurice

Reygasse - 1932. Contribution à l'étude des gravures rupestres et inscriptions tifinagh du Sahara central, Cinquantenaire Faculté Lettres Alger pp. 437-534 (cités dans Prasse 72)
tableau 1 : cliquer sur le tableau pour agrandir
Le tifinagh touarègue

*
Il existe au sein du tifinagh touarègue quelques divergences des valeurs des signes qui correspondent aux variations dialectales touarègues. Si d'une région à une autre, la forme et le nombre des signes peuvent changer, les textes restent en général mutuellement intelligibles car la plupart des différences graphiques suivent la logique des variations phonétiques dialectales.
*
L'innovation la plus frappante est la ligature à dernière consonnes /t/ ou à première consonne /n/ ;
* Comme pour le saharien, le tifinagh touarègue dispose d'un signe /./ pour noter les voyelles finales appelées Tighratin (masc. Tighrit). Pour le Hoggar, le Ghat et Adrar, ce signe ne s'emlpoie que pour la voyelle /a/. Les voyelles /i/ et /u/ sont notées par les signes corresponadant aux /y/ et /w/. Les autres dialectes l'emploient pour toutes les voyelles finales et, selon P. de Foucauld, pour toutes les voyelles initiales sans destinction
* Parmi les tribus maraboutiques de la région de Tombouctou, on a relevé l'emploi des diacritiques arabes pour noter les voyelles brèves ;
* Usage : A part quelques rares utilisations pour la notation de textes longs, les tifinagh touarègues ont souvent été utilisés pour des inscriptions sur des objets (bijoux, armes, tapis, etc.), pour des déclarations amoureuses et pour des épitaphes. Toute transcription commence par la formule awa näk (c'est moi) + nom + innân (qui a dit).
*
Il semblerait qu'un homme sur trois et une femme sur deux l'écrivent sans hésitation. Depuis peu, les tifinagh sont utilisés comme support pédagogique pour la compagne contre l'analphabétisme.
* Les lettres sont épelées de différentes façons suivant les régions :
*
Dans le Ghat : /b/ : yab ; /d/ : yad ; etc.
* Dans l'Ayer et chez les Iwelmaden : /b/ : ab ; /d/ : ad ; etc.
*
Dans le Sud : /b/ : abba ; /d/ : adda ; etc.
* Il n'y a pas d'ordre pour énoncer les lettres de l'alphabet. Mais une formule mnémotechnique, citée par Foucauld (1920), contient toutes les lettres ou presque : awa näk, Fadîmata ult ughnis, aghebbir nnit ur itweddis, taggalt nnit märaw iyesân d sedîs : " C'est moi, Fadimata, fille d'Oughnis : sa hanche ne se touche pas, sa dot est de seize chevaux "

Les Néo-tifinagh

Les néo-tifinagh désignent surtout le système d'écriture développé par l'Académie berbère (AB) sur la base des tifinagh touarègues à la fin des années 60 et largement diffusé au Maroc et en Algérie et surtout en Kabylie. Mais cette terminologie englobe aussi quelques autres systèmes d'écriture venus développer ou pour certains corriger les quelques imperfections du système de l'Académie Berbère. C'est le cas surtout de la proposition faite par S. Chaker (v. Tafsut. 1990 n° 14.) Les autres systèmes sont à quelques différences près identiques au système de l'AB (rapportez-vous au tableau 2. pour constater ces variations)

Dans ce qui suit nous proposons une étude détaillée de ces différents alphabets, l'objectif est de mettre à votre disposition une vue globale de ces systèmes (grâce notamment à un tableau les récapitulant) et de souligner les possibilités de dégager un système standard utilisable pour tous les parlers amazighs.

La renaissance de l'alphabet amazigh en Afrique du Nord est incontestablement due au travail énorme accompli par l'AB (Agraw Imazighen). Cette association formée par des jeunes militants amazighs (kabyles en grande partie) installés à Paris a largement diffusé l'alphabet tifinagh en Algérie et au Maroc. Depuis, l'engouement de la jeune génération pour cet héritage très valorisant n'a jamais cessé. Le point fort de l'initiative de l'AB est donc d'avoir fait renaître cet alphabet sur les terres qui l'ont vu naître il y a plus de 2500 ans [4] et de l'avoir largement diffusé ce qui a créé une sorte de standardisation ; le même système a été utilisé pour transcrire aussi bien le chleuh, le kabyle que le rifain. Mais ces avantages indélébiles ne doivent pas masquer les quelques imperfections que contient cette nouvelle version. En effet, comme l'a bien résumé S. Chaker (1994 - 33) : "..., il a manqué aux néo-tifinagh tout le travail de réflexion phonologique" En plus d'un manque d'une réelle base phonologique au travail de l'AB, un autre point mérite d'être souligné. L'AB, confronté aux variations au sein des tifinagh touarègues, au manque de deux voyelles et à la dominance des pointillés, a inventé certains signes qui n'ont aucune base historique (L'élaboration de ces signes est souvent faite en reliant les pointillés) L'AB a ainsi inventé les signes correspondant aux consonnes suivantes /dj/, /tc/, /k/, /R/, /q/, /x/, /w/, etc. Elle a abandonné les ligatures et a commencé à marquer la tension.

L'aspect principal qui doit être respecté quant à l'adoption d'un système d'écriture est de refléter d'une manière simple le système phonologique d'une langue donnée. Par système phonologique, nous entendons l'ensemble des consonnes et voyelles d'une langue qui ont un statut pertinent pour distinguer entre deux formes. Autrement dit, un système d'écriture pour le français par exemple doit différencier entre les deux consonnes /p/ et /b/ puisque la substitution d'une des ces consonnes par l'autre changerait totalement le sens d'un mot : par ≠ bar. Par contre, cette même langue n'a pas besoin de deux signes pour distinguer entre le /r/ de "Très" qui est une uvulaire sourde et le /r/ de "grave" qui est sonore. L'alphabet n'est pas tenu de refléter cette différence et de surcharger l'inventaire alphabétique de la langue puisque cette différence est conditionnée par le contexte. Il ne s'agit donc pas de deux phonèmes mais plutôt de deux allophones d'un même phonème /R/. Ces réflexions d'ordre phonologique, entre autres, n'ont malheureusement pas été prises en considération par l'AB ce qui a créé un système alphabétique surchargé. Ainsi a-t-il noté les spirantes /t/, /d/, /k/ et /g/ et les affriquées /tch/ et /dj/ qui, pour un système phonologique commun à tous les parlers amazighs, n'ont pas lieu d'être. La spirantisation et l'affrication de certaines consonnes sont des variations régionales (rifain et kabyle, par exemple) souvent conditionnées par le contexte et qui n'ont qu'une pertinence très faible même au sein de ces parlers. Le système alphabétique amazigh peut donc s'en passer sans risque d'incompréhension.

Comme nous l'avons précisé plus haut, la tradition alphabétique amazighe ne notait pas les voyelles. Elle notait secondairement la voyelle /a/ en fin d'énoncé. Les signes adoptés par les nouveaux systèmes notaient normalement les semi-voyelles /y/ et /w/. D'autres signes ont été inventés pour désigner ces mêmes semi-voyelles. Cette confusion reflète paradoxalement le caractère spécifique des vocoïdes berbères. En berbère, comme c'est le cas en chleuh, mis à part la voyelle /a/, les vocoïdes /I/ et /U/ sont réalisés comme des voyelles /i/ et /u/ s'ils sont syllabiques et comme des semi-voyelles /y/ et /w/ s'ils n'occupent pas le noyau de la syllabe. Ainsi, le vocoïde /I/ est réalisé dans la forme suivante :

/Ig°na/ > [ig°na] Il a cousu

comme une voyelle /i/. Mais il se réalise comme une semi-voyelle /y/ dans la même forme précédée d'une voyelle :

/ma Ig°na/ > [ma yg°na] Qu'est-ce qu'il a cousu ?

Mais doit-on pour autant ignorer ces deux différentes réalisations contextuelles dans le système graphique amazigh ? Allons-nous simplifier l'alphabet amazigh si nous optons pour les deux mêmes signes pour noter aussi bien les voyelles que les semi-voyelles correspondantes ? À l'évidence, la réponse est négative. D'autres considérations peuvent et doivent être prises en considération. Imaginons la forme suivante avec quatre vocoïdes adjacents " IIUId " (Il a ramené) où le premier et le troisième vocoïde se réalisent comme des semi-voyelles /y/ et /w/ respectivement et le deuxième et le quatrième comme la voyelle /i/. Il serait plus facile pour le lecteur de réaliser la bonne prononciation si nous notons les semi-voyelles avec des signes différents de ceux des voyelles et ainsi avoir la réalisation attestée : "yiwid". Cela rendrait le découpage moins laborieux. S. Chaker (1994 - 34) propose pour noter les voyelles et les semi-voyelles de jouer sur les variantes graphiques libyque/tifinagh. Cette solution nous semble parfaitement adéquate, elle a l'avantage de refléter une certaine ambiguïté inhérente aux vocoïdes berbères et de nous empêcher d'inventer des signes qui n'ont aucune assise historique.
tableau 2 : cliquer sur le tableau pour agrandir

Le schwa /e/ est une autre voyelle avec un statut très particulier. Est-ce que le schwa existe en berbère ? Pour répondre à cette question, il faudra au préalable définir ce que nous entendons par berbère. S'il s'agit de l'ensemble des parlers amazighs, la réponse dépendra alors du parler en question. Le schwa existe en kabyle et en rifain mais pas en chleuh [5]. Si par berbère, nous entendons l'inventaire phonologique commun à tous les parlers, la réponse est à l'évidence non. Aussi, si notre objectif est de dégager un système pan berbère, nous pouvons nous débarrasser de ce "lubrifiant phonétique" sans risque majeure. Le verbe "débarrasser" est employé à dessein. En effet, l'adoption du schwa poserait beaucoup plus de problèmes qu'elle apportera de solutions. D'abord, aucune tradition pré-néo-tifinagh n'a noté cette voyelle. Deuxièmement, le signe choisi part l'AB /÷/ désignait en libyque oriental et occidental les consonnes /R/ et /q/ (v. Tableau1.). S'ajoute à cela un autre handicap majeur. Le schwa, même au sein des parlers où il existe, n'a aucun statut phonologique et sa présence est très instable.

Il y a bien évidemment d'autres aspects concernant la notation à base de tifinagh : l'emphase, l'assimilation, la labiovélarisation, l'état d'annexion. Mais ces aspects ne concernent pas uniquement le tifinagh. Ils doivent être traités quelle que soit la nature des caractères adoptés : arabes, latins ou amazighs. Nous reviendrons sur quelques uns de ces processus plus bas.

Nos remarques sur la notation en néo-tifinagh font suite à d'autres propositions établies par des linguistes et des chercheurs et doivent servir comme base de réflexion pour dégager un alphabet standard qui devra être utilisé pour écrire dans tous les parlers amazighs. Nous avons déjà soumis une grande partie de ces réflexions au "Comité provisoire pour la standardisation de l'alphabet amazigh", dont nous faisions partie. Malheureusement cette organisation n'a pas pu continuer ses travaux. Les objectifs qu'elle avait affichés restent donc toujours à l'ordre du jour.
Le déchiffrement de l'alphabet Tifinagh

Toutes les inscriptions connues, au nombre de 1125, sont réunies dans un corpus dû à Chabot (1940). Beaucoup ont été découvertes à la suite des recherches de M. Rodary (v. Chaker 1984) Les plus importantes sont les inscriptions monumentales de Dougga en Tunisie qui contenaient beaucoup de noms propres et de titres.

L'alphabet tifinagh renferme des informations précieuses sur l'état de la langue berbère d'il y a plus de 2000 ans. Pourtant, malgré des dizaines d'années de recherches beaucoup de ces inscriptions demeurent pour l'essentiel indéchiffrées. Pourquoi ? D'après Salem Chaker (1984 ; 246-258), plusieurs raisons ont en effet empêché les chercheurs à aboutir à un déchiffrement complet des inscriptions libyco-berbères. Certaines de ces raisons sont liées à la nature même de l'alphabet, d'autres sont plutôt d'ordre géographique et linguistique. Nous en reproduisons quelques unes ci-dessous :

* La rareté des travaux sur cet alphabet (deux travaux essentiels Chabot 1940 et L. Galand 1966)
* L'alphabet libyco-berbère ne notait pas les voyelles.
* La distance énorme entre le libyco-berbère et la langue berbère d'aujourd'hui (deux millénaires)
* le lexique berbère est mal connu par les chercheurs.
* Les recherches sont en grande partie menées par des chercheurs non berbérisants. En effet, pour aboutir à des résultats satisfaisants, la collaboration d'équipes pluri-disciplinaires est essentielle : berbérisants, archéologues, sémitisants, spécialiste de l'épigraphie latine et punique, historien et protohistoriens...

Malgré ces difficultés, plusieurs recherches ont abouti à des déchiffrements qui nous renseignent sur l'état de la langue amazighe d'il y'a 2000 ans.
La parenté libyque-berbère

La question principale à laquelle les chercheurs ont essayé de répondre en déchiffrant l'alphabet amazigh est la suivante : Y a-t-il une parenté entre le libyque parlé il y a plus de deux milles ans et le berbère d'aujourd'hui ? La question de la parenté libyque-berbère a suscité beaucoup de débat. Etant devant un alphabet difficilement déchiffrable, certains en ont conclut que la langue dans laquelle sont écrites ces inscriptions a totalement disparu et contestent donc toute parenté entre le libyque et le berbère. Mais, citant Gabriel Camps (1980 - 276) :" Si le libyque n'est pas une forme ancienne du berbère, on ne voit pas quand et comment le berbère se serait constitué ". Au delà de cet "argument négatif ", on peut prendre à témoin pour établir la parenté du libyque et du berbère "toutes les données historiques : la toponymie, l'onomastique, le lexique ainsi que le témoignage des auteurs arabes" (ibid) Pour prouver la parenté libyque-berbère, Marcy (1936) part non plus du punique, ni même du latin, mais du berbère, en prenant comme référence de base les racines bilitères et trilitères du touarègue, le parler amazigh le mieux conservé et le mieux décrit. Il est ainsi parvenu à déchiffrer plusieurs textes libyques et à les traduire intégralement en français.
Les résultats des déchiffrements

Seule la forme orientale a été déchiffrée grâce notamment à l'existence d'importantes inscriptions bilingues punico-libyques. Ce déchiffrement a permis de déterminer la valeur de 22 signes sur 24. Les résultats dont les chercheurs disposent, aussi maigres soient-ils, suffisent à prouver la parenté libyque-berbère (v. J. G. Février (1956), K. Prasse (1972)). Ce sont les ressemblances dans les mots outils et les morphèmes qui amènent à une telle affirmation. Et parmi elles, les plus importantes pièces sont constituées par la double présence des prépositions n (de) et d (avec, et), un trait inconnu à n'importe quelle autre langue que le berbère et le tchado-chamitique (haoussa), associée de l'existence de w (fils) et wlt (fille).

Ci-dessous quelques affixes et mots déchiffrés ayant un pendant berbère (notons que les voyelles n'étaient pas transcrites en libyque). Ces exemples sont tirés de Prasse (1972)

Les différents systèmes d'écriture amazighe

L'alphabet amazighe a subi des modifications et des variations inévitables depuis son origine jusqu'à nos jours. Du libyque jusqu'au néo-tifinagh en passant par le tifinagh saharien et les tifinagh touarègues, nous retraçons ci-dessous les aspects les plus importants de chacune de ces étapes.
Le Libyque

*
Il y a deux formes du libyque, l'oriental et l'occidental ;
*
La forme occidentale a été utilisée le long de la côte méditérrannéenne de la Kabylie jusqu'au Maroc et aux Îles Canaries. La forme orientale a été utilisée dans le Constantinois, en Aurès et en Tunisie ;
*
Seule la forme orientale a été déchiffrée grâce notamment à l'existence d'importantes inscriptions bilingues punico-libyques. Ce déchiffrement a permis de déterminer la valeur de 22 signes sur 24 ;
*
Selon Février (1964-65), la forme occidentale serait plus primitive, la forme orientale étant influencée par l'écriture punique ;
* L'alphabet libyque est strictement consonantique
* La gémination n'était pas notée ;
* La forme occidentale comporte 13 lettres supplémentaires ;
* Les inscriptions sont souvent des dédicaces ou epitaphes. La plupart sont brèves ;
* Le sens de l'écriture n'est pas fixé (mais c'est plus souvent verticalement de bas en haut). Chaque ligne constitue un mot phonétique ou un sens complet ;
* Une minorité de lettres permettaient de déterminer le début de la ligne. Ces lettres sont appelées lettres directrices ou signes directeurs ;
*
Une hypothèse a été avancée que certaines lettres seraient secondaires par rapport à d'autres.

Le tifinagh saharien

*
Il est aussi appelé libyco-berbère ou touarègue ancien ;
*
Il contient des signes supplémentaires ;
* Un trait vertical pour noter la voyelle finale /a/ ;
* Il est utilisé pour transcrire le tourègue ancien mais ces inscriptions sont incomprises ;
* L'âge des inscriptions les plus récentes est peut-être de quelques 200 ans ;
* Les modalités du passage entre le libyque et le tifinagh saharien sont inconnues. Le tifinagh saharien était-il contemporain des formes libyques ? Doit-on le comaper au libyque accidental ou oriental ? A quelle période correspond l'utilisation de cet alphabet, avant l'arrivée des Arabes, juste après ou longtemps après ? Ces questions demeurent sans réponse pour l'instant.
* La valeur des signes du tifinagh saharien nous est transmise par P. de Foucauld.

Pour en savoir plus sur le tifinagh saharien, voir Théodore Monod - 1932. L'Adrar Ahnet pp. 135-139. et Maurice

Reygasse - 1932. Contribution à l'étude des gravures rupestres et inscriptions tifinagh du Sahara central, Cinquantenaire Faculté Lettres Alger pp. 437-534 (cités dans Prasse 72)
tableau 1 : cliquer sur le tableau pour agrandir
Le tifinagh touarègue

*
Il existe au sein du tifinagh touarègue quelques divergences des valeurs des signes qui correspondent aux variations dialectales touarègues. Si d'une région à une autre, la forme et le nombre des signes peuvent changer, les textes restent en général mutuellement intelligibles car la plupart des différences graphiques suivent la logique des variations phonétiques dialectales.
*
L'innovation la plus frappante est la ligature à dernière consonnes /t/ ou à première consonne /n/ ;
* Comme pour le saharien, le tifinagh touarègue dispose d'un signe /./ pour noter les voyelles finales appelées Tighratin (masc. Tighrit). Pour le Hoggar, le Ghat et Adrar, ce signe ne s'emlpoie que pour la voyelle /a/. Les voyelles /i/ et /u/ sont notées par les signes corresponadant aux /y/ et /w/. Les autres dialectes l'emploient pour toutes les voyelles finales et, selon P. de Foucauld, pour toutes les voyelles initiales sans destinction
* Parmi les tribus maraboutiques de la région de Tombouctou, on a relevé l'emploi des diacritiques arabes pour noter les voyelles brèves ;
* Usage : A part quelques rares utilisations pour la notation de textes longs, les tifinagh touarègues ont souvent été utilisés pour des inscriptions sur des objets (bijoux, armes, tapis, etc.), pour des déclarations amoureuses et pour des épitaphes. Toute transcription commence par la formule awa näk (c'est moi) + nom + innân (qui a dit).
*
Il semblerait qu'un homme sur trois et une femme sur deux l'écrivent sans hésitation. Depuis peu, les tifinagh sont utilisés comme support pédagogique pour la compagne contre l'analphabétisme.
* Les lettres sont épelées de différentes façons suivant les régions :
*
Dans le Ghat : /b/ : yab ; /d/ : yad ; etc.
* Dans l'Ayer et chez les Iwelmaden : /b/ : ab ; /d/ : ad ; etc.
*
Dans le Sud : /b/ : abba ; /d/ : adda ; etc.
* Il n'y a pas d'ordre pour énoncer les lettres de l'alphabet. Mais une formule mnémotechnique, citée par Foucauld (1920), contient toutes les lettres ou presque : awa näk, Fadîmata ult ughnis, aghebbir nnit ur itweddis, taggalt nnit märaw iyesân d sedîs : " C'est moi, Fadimata, fille d'Oughnis : sa hanche ne se touche pas, sa dot est de seize chevaux "

Les Néo-tifinagh

Les néo-tifinagh désignent surtout le système d'écriture développé par l'Académie berbère (AB) sur la base des tifinagh touarègues à la fin des années 60 et largement diffusé au Maroc et en Algérie et surtout en Kabylie. Mais cette terminologie englobe aussi quelques autres systèmes d'écriture venus développer ou pour certains corriger les quelques imperfections du système de l'Académie Berbère. C'est le cas surtout de la proposition faite par S. Chaker (v. Tafsut. 1990 n° 14.) Les autres systèmes sont à quelques différences près identiques au système de l'AB (rapportez-vous au tableau 2. pour constater ces variations)

Dans ce qui suit nous proposons une étude détaillée de ces différents alphabets, l'objectif est de mettre à votre disposition une vue globale de ces systèmes (grâce notamment à un tableau les récapitulant) et de souligner les possibilités de dégager un système standard utilisable pour tous les parlers amazighs.

La renaissance de l'alphabet amazigh en Afrique du Nord est incontestablement due au travail énorme accompli par l'AB (Agraw Imazighen). Cette association formée par des jeunes militants amazighs (kabyles en grande partie) installés à Paris a largement diffusé l'alphabet tifinagh en Algérie et au Maroc. Depuis, l'engouement de la jeune génération pour cet héritage très valorisant n'a jamais cessé. Le point fort de l'initiative de l'AB est donc d'avoir fait renaître cet alphabet sur les terres qui l'ont vu naître il y a plus de 2500 ans [4] et de l'avoir largement diffusé ce qui a créé une sorte de standardisation ; le même système a été utilisé pour transcrire aussi bien le chleuh, le kabyle que le rifain. Mais ces avantages indélébiles ne doivent pas masquer les quelques imperfections que contient cette nouvelle version. En effet, comme l'a bien résumé S. Chaker (1994 - 33) : "..., il a manqué aux néo-tifinagh tout le travail de réflexion phonologique" En plus d'un manque d'une réelle base phonologique au travail de l'AB, un autre point mérite d'être souligné. L'AB, confronté aux variations au sein des tifinagh touarègues, au manque de deux voyelles et à la dominance des pointillés, a inventé certains signes qui n'ont aucune base historique (L'élaboration de ces signes est souvent faite en reliant les pointillés) L'AB a ainsi inventé les signes correspondant aux consonnes suivantes /dj/, /tc/, /k/, /R/, /q/, /x/, /w/, etc. Elle a abandonné les ligatures et a commencé à marquer la tension.

L'aspect principal qui doit être respecté quant à l'adoption d'un système d'écriture est de refléter d'une manière simple le système phonologique d'une langue donnée. Par système phonologique, nous entendons l'ensemble des consonnes et voyelles d'une langue qui ont un statut pertinent pour distinguer entre deux formes. Autrement dit, un système d'écriture pour le français par exemple doit différencier entre les deux consonnes /p/ et /b/ puisque la substitution d'une des ces consonnes par l'autre changerait totalement le sens d'un mot : par ≠ bar. Par contre, cette même langue n'a pas besoin de deux signes pour distinguer entre le /r/ de "Très" qui est une uvulaire sourde et le /r/ de "grave" qui est sonore. L'alphabet n'est pas tenu de refléter cette différence et de surcharger l'inventaire alphabétique de la langue puisque cette différence est conditionnée par le contexte. Il ne s'agit donc pas de deux phonèmes mais plutôt de deux allophones d'un même phonème /R/. Ces réflexions d'ordre phonologique, entre autres, n'ont malheureusement pas été prises en considération par l'AB ce qui a créé un système alphabétique surchargé. Ainsi a-t-il noté les spirantes /t/, /d/, /k/ et /g/ et les affriquées /tch/ et /dj/ qui, pour un système phonologique commun à tous les parlers amazighs, n'ont pas lieu d'être. La spirantisation et l'affrication de certaines consonnes sont des variations régionales (rifain et kabyle, par exemple) souvent conditionnées par le contexte et qui n'ont qu'une pertinence très faible même au sein de ces parlers. Le système alphabétique amazigh peut donc s'en passer sans risque d'incompréhension.

Comme nous l'avons précisé plus haut, la tradition alphabétique amazighe ne notait pas les voyelles. Elle notait secondairement la voyelle /a/ en fin d'énoncé. Les signes adoptés par les nouveaux systèmes notaient normalement les semi-voyelles /y/ et /w/. D'autres signes ont été inventés pour désigner ces mêmes semi-voyelles. Cette confusion reflète paradoxalement le caractère spécifique des vocoïdes berbères. En berbère, comme c'est le cas en chleuh, mis à part la voyelle /a/, les vocoïdes /I/ et /U/ sont réalisés comme des voyelles /i/ et /u/ s'ils sont syllabiques et comme des semi-voyelles /y/ et /w/ s'ils n'occupent pas le noyau de la syllabe. Ainsi, le vocoïde /I/ est réalisé dans la forme suivante :

/Ig°na/ > [ig°na] Il a cousu

comme une voyelle /i/. Mais il se réalise comme une semi-voyelle /y/ dans la même forme précédée d'une voyelle :

/ma Ig°na/ > [ma yg°na] Qu'est-ce qu'il a cousu ?

Mais doit-on pour autant ignorer ces deux différentes réalisations contextuelles dans le système graphique amazigh ? Allons-nous simplifier l'alphabet amazigh si nous optons pour les deux mêmes signes pour noter aussi bien les voyelles que les semi-voyelles correspondantes ? À l'évidence, la réponse est négative. D'autres considérations peuvent et doivent être prises en considération. Imaginons la forme suivante avec quatre vocoïdes adjacents " IIUId " (Il a ramené) où le premier et le troisième vocoïde se réalisent comme des semi-voyelles /y/ et /w/ respectivement et le deuxième et le quatrième comme la voyelle /i/. Il serait plus facile pour le lecteur de réaliser la bonne prononciation si nous notons les semi-voyelles avec des signes différents de ceux des voyelles et ainsi avoir la réalisation attestée : "yiwid". Cela rendrait le découpage moins laborieux. S. Chaker (1994 - 34) propose pour noter les voyelles et les semi-voyelles de jouer sur les variantes graphiques libyque/tifinagh. Cette solution nous semble parfaitement adéquate, elle a l'avantage de refléter une certaine ambiguïté inhérente aux vocoïdes berbères et de nous empêcher d'inventer des signes qui n'ont aucune assise historique.
tableau 2 : cliquer sur le tableau pour agrandir

Le schwa /e/ est une autre voyelle avec un statut très particulier. Est-ce que le schwa existe en berbère ? Pour répondre à cette question, il faudra au préalable définir ce que nous entendons par berbère. S'il s'agit de l'ensemble des parlers amazighs, la réponse dépendra alors du parler en question. Le schwa existe en kabyle et en rifain mais pas en chleuh [5]. Si par berbère, nous entendons l'inventaire phonologique commun à tous les parlers, la réponse est à l'évidence non. Aussi, si notre objectif est de dégager un système pan berbère, nous pouvons nous débarrasser de ce "lubrifiant phonétique" sans risque majeure. Le verbe "débarrasser" est employé à dessein. En effet, l'adoption du schwa poserait beaucoup plus de problèmes qu'elle apportera de solutions. D'abord, aucune tradition pré-néo-tifinagh n'a noté cette voyelle. Deuxièmement, le signe choisi part l'AB /÷/ désignait en libyque oriental et occidental les consonnes /R/ et /q/ (v. Tableau1.). S'ajoute à cela un autre handicap majeur. Le schwa, même au sein des parlers où il existe, n'a aucun statut phonologique et sa présence est très instable.

Il y a bien évidemment d'autres aspects concernant la notation à base de tifinagh : l'emphase, l'assimilation, la labiovélarisation, l'état d'annexion. Mais ces aspects ne concernent pas uniquement le tifinagh. Ils doivent être traités quelle que soit la nature des caractères adoptés : arabes, latins ou amazighs. Nous reviendrons sur quelques uns de ces processus plus bas.

Nos remarques sur la notation en néo-tifinagh font suite à d'autres propositions établies par des linguistes et des chercheurs et doivent servir comme base de réflexion pour dégager un alphabet standard qui devra être utilisé pour écrire dans tous les parlers amazighs. Nous avons déjà soumis une grande partie de ces réflexions au "Comité provisoire pour la standardisation de l'alphabet amazigh", dont nous faisions partie. Malheureusement cette organisation n'a pas pu continuer ses travaux. Les objectifs qu'elle avait affichés restent donc toujours à l'ordre du jour.
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#Posté le mercredi 17 décembre 2008 13:36

Modifié le mercredi 17 décembre 2008 13:46

Le berbère sera transcrit en Tifinagh

Le berbère sera transcrit en Tifinagh

L'Institut royal marocain de la culture amazighe (berbère) vient d'adopter le "tifinagh", un alphabet berbère vieux de quelque 3.000 ans, pour l'écriture de cette langue, de préférence aux alphabets latin ou arabe, a-t-on appris lundi à Rabat auprès de cet organisme.

Les défenseurs de la culture berbère attendaient l'adoption d'une "transcription" unifiée pour l'écriture de cette langue, encore parlée par environ la moitié des Marocains, notamment en vue de son intégration dans le système scolaire du royaume.

L'institut royal - créé en 2001 par le roi Mohammed VI du Maroc -, a fait "le meilleur choix en adoptant cet alphabet identitaire", a déclaré à l'AFP Brahim Akhiat, membre de cet institut et président de l'Association marocaine de recherches et d'échanges culturels (Amrec).

L'alphabet tifinagh a été utilisé, sous forme décorative et artistique, au nord du Niger, au Mali, aux Iles Canaries et en Egypte, selon un document de l'Amrec, principale association culturelle amazighe du pays. Il est constitué de 33 consonnes, 4 voyelles et 2 semi-voyelles.

"L'utilisation du tifinagh est extrêmement simple", a assuré M. Akhiat en évoquant à titre d'exemple une version tifinagh du "Petit prince" d'Antoine de Saint-Exupéry, largement diffusée au Niger et au Mali.

L'Institut royal de la culture amazighe a été chargé par le souverain marocain de mettre en place des programmes d'enseignement du berbère dans les écoles primaires du royaume.

Le choix de l'alphabet à utiliser a fait l'objet d'une polémique qui a opposé les partisans de transcription du berbère en caractères arabes, latins ou tifinagh. Ce débat avait conduit les autorités à reporter le démarrage des cours de berbère à la prochaine rentrée scolaire, a indiqué M. Akhiat.

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#Posté le mercredi 17 décembre 2008 13:31

Fêtes Kabyles

Les mois berbères

Yennayer
Furar
Meghres
Yebrir
Mayyu
Yunyu
Yulyu
Ghuct
Ctember
Thuber
Wanber
Dudjember


Les saisons :

Hiver du 16 wamber au 4 fourar (29 nov.-27 fév.)
Printemps du 5 fourar au 16 maggou (28 fev.-26 mar)
Eté du 17 maggou au 16 ghocht (30 mai-29 août)
Automne 17 ghocht au 15 wamber (30 août-28 nov)

Fêtes et rites agricoles 2008

1er yennayer (12 janvier), jour de l'an berbère
21 yennayer (1er février), Anzar
31 yennayer (11 février), jour de l'emprunt ou jour de la chèvre ;
15 furar (26 février), 1er jour du printemps ;
27 furar (10 mars), Imgharene, période de froid piquant ;
23 meghres (3 avril) Ahaggan, pluies néfastes ;
27 yebrir (7 mai), Nissan, pluies bénéfiques ;
24 yunyu (4 juillet), Laïnsara, feux de joie et fumigation des arbres fruitiers ;
27 yunyu (7 juillet) : Bessegrou, fête des fiancailles 12 yulyu (23 juillet), 1er awoussou, rite préventif contre les maladies par l'aspersion, les ablations et les baignades
17 thuber (28 octobre), 1er jour des labours, harth sidna Adam, "labours d'Adam"


Pois-chiche semés en mars, récoltés fin juin (été)

Blé semé en décembre, récolté entre mi-juin et juillet

Lentilles sémées fin janvier/février

Pois cassés récoltés vers la mi-juin

Fèves semées décembre/ janvier, récoltées février/mars

Figues plantées en mars, récoltées fin août/septembre

Figues séchées récoltées fin août/septembre, elles sèchent sur l'arbre puis sont ensuite misent à sécher jusqu'à durcissement.

Raisins récoltés début septembre (tout l'automne)

Grenades récoltés à partir de fin septembre/octobre

Orge récolté en juin

Poivrons-piments semés à partir de mars en fonction du temps, récoltés de mai jusqu'à fin août

Nèfles ramassées début juin jusqu'en septembre

Figues (grosses) - bakour récoltées mai/juin jusqu'à fin juin

Miel ramassé en août et septembre.

Gland doux ramassé à partir de fin octobre - novembre.

Olives récoltées en octobre/novembre .

Champignons en automne .
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#Posté le lundi 15 décembre 2008 18:14

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